Luận án tiến sĩ y học: Đánh giá độc tính, hiệu quả Trúng phong hoàn điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp trên thực nghiệm và lâm sàng

Nghiên cứu toàn diện về độc tính và tác dụng điều trị nhồi máu não cấp của Trúng phong hoàn. Phân tích cơ chế dược lý, hiệu quả lâm sàng và ứng dụng trong điều

• Tác giả: Nguyễn Hùng Sơn
• Người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Minh Hà
• Trường học: Viện Y học Cổ truyền Quân đội
• Chuyên ngành: Y học Cổ truyền
• Đề tài: Nghiên cứu độc tính, tác dụng điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp trên thực nghiệm và lâm sàng của chế phẩm Trúng Phong Hoàn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về chế phẩm trúng phong hoàn trong điều trị nhồi máu não cấp

Chế phẩm trúng phong hoàn là một bài thuốc Y học Cổ truyền được nghiên cứu chuyên sâu trong luận án tiến sĩ y học. Nghiên cứu tập trung vào đánh giá độc tính và tác dụng điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp. Nhồi máu não, hay đột quỵ não, là tình trạng cấp tính nguy hiểm. Trong Y học Cổ truyền, nó thuộc chứng trúng phong với biểu hiện đột ngột như ngã quỵ, liệt nửa người. Luận án này nhằm làm sáng tỏ cơ sở khoa học của trúng phong hoàn. Nó kết hợp nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và lâm sàng trên bệnh nhân. Mục tiêu là xác định tính an toàn và hiệu quả. Công trình được thực hiện dưới sự hướng dẫn của các chuyên gia hàng đầu. Nghiên cứu đóng góp vào nền y học dựa trên bằng chứng.

1.1. Định nghĩa và phân loại trúng phong theo Y học Cổ truyền

Trúng phong là thuật ngữ chỉ đột quỵ não trong Y học Cổ truyền. Bệnh được mô tả trong các y văn cổ như Nội kinh và Kim quỹ yếu lược. Biểu hiện điển hình bao gồm đột nhiên ngã quỵ, bất tỉnh, bán thân bất toại. Phân loại trúng phong dựa vào mức độ và chứng trạng. Thể trúng phong kinh lạc nhẹ hơn, trúng phong tạng phủ nặng hơn. Việc phân loại giúp xác định pháp luận trị phù hợp. Thuật ngữ này được sử dụng liên tục cho đến ngày nay trong lâm sàng.

1.2. Vai trò của trúng phong hoàn trong y học hiện đại

Trúng phong hoàn được nghiên cứu để ứng dụng trong y học hiện đại. Chế phẩm này kết hợp nhiều thảo dược có tác dụng dược lý đã được chứng minh. Ví dụ, một số thành phần có tính kháng viêm, chống oxy hóa. Nghiên cứu nhằm xây dựng cơ sở khoa học cho bài thuốc cổ truyền. Nó giúp đánh giá hiệu quả điều trị trên mô hình thực nghiệm. Đồng thời, nghiên cứu lâm sàng kiểm chứng trên bệnh nhân thực tế. Mục tiêu cuối cùng là tích hợp y học cổ truyền vào chăm sóc sức khỏe hiện đại.

II. Phân tích độc tính và thách thức trong nghiên cứu trúng phong hoàn

Đánh giá độc tính là bước quan trọng trong phát triển bất kỳ chế phẩm y học nào. Nghiên cứu này tiến hành thử nghiệm độc tính trên động vật thực nghiệm. Mục tiêu xác định liều an toàn và các tác dụng phụ tiềm tàng. Phương pháp bao gồm thử nghiệm độc tính cấp và bán trường diễn. Các chỉ số sinh hóa và mô học được theo dõi chặt chẽ. Thách thức lớn nằm ở việc mô phỏng chính xác điều kiện lâm sàng. Ngoài ra, nghiên cứu phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy tắc đạo đức. Kết quả độc tính cung cấp nền tảng cho các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Việc này đảm bảo tính an toàn trước khi áp dụng trên người bệnh.

2.1. Phương pháp đánh giá độc tính trên thực nghiệm

Đánh giá độc tính được thực hiện trên các loài động vật thí nghiệm như chuột. Nghiên cứu sử dụng các liều lượng khác nhau để quan sát phản ứng. Các chỉ số như hoạt động enzyme gan, chức năng thận được đo lường. Mô bệnh học các cơ quan được kiểm tra dưới kính hiển vi. Phương pháp này giúp xác định liều gây độc và liều an toàn. Thử nghiệm độc tính cấp tập trung vào phản ứng ngắn hạn. Độc tính bán trường diễn đánh giá tác dụng khi dùng lâu dài. Kết quả là cơ sở quan trọng để thiết kế liều dùng lâm sàng.

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố phức tạp. Tình trạng bệnh nền của bệnh nhân có thể làm sai lệch kết quả. Tuân thủ điều trị và thời gian theo dõi cũng rất quan trọng. Các biến số như tuổi tác, giới tính cần được kiểm soát. Thiết kế nghiên cứu phải đảm bảo tính ngẫu nhiên và mù đôi. Việc thu thập dữ liệu cần chính xác và nhất quán. Các tác dụng phụ phải được ghi nhận đầy đủ. Những yếu tố này quyết định độ tin cậy của kết quả cuối cùng.

III. Phương pháp nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị của trúng phong hoàn

Nghiên cứu áp dụng phương pháp tiếp cận kết hợp thực nghiệm và lâm sàng. Phần thực nghiệm sử dụng mô hình động vật gây nhồi máu não. Các chỉ số đánh giá bao gồm thể tích vùng nhồi máu và chức năng thần kinh. Phần lâm sàng là thử nghiệm trên bệnh nhân giai đoạn cấp. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng là ngẫu nhiên, có đối chứng. Bệnh nhân được chia nhóm dùng trúng phong hoàn hoặc thuốc chuẩn. Hiệu quả đánh giá qua thang điểm cải thiện lâm sàng. Tính an toàn theo dõi qua các xét nghiệm và biến cố bất lợi. Phương pháp này đảm bảo tính khoa học và khách quan.

3.1. Thiết kế nghiên cứu thực nghiệm trên động vật

Mô hình thực nghiệm được thiết kế để mô phỏng nhồi máu não cấp ở chuột. Phương pháp tắc động mạch não giữa được sử dụng để gây đột quỵ. Sau đó, chế phẩm trúng phong hoàn được cho uống theo các liều khác nhau. Nhóm đối chứng dùng nước cất hoặc thuốc chuẩn. Các phép đo bao gồm đánh giá thần kinh và xét nghiệm mô não. Kết quả so sánh giữa các nhóm để xác định hiệu quả. Thiết kế này giúp hiểu cơ chế tác dụng ở cấp độ tế bào.

3.2. Tiến trình nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân

Nghiên cứu lâm sàng tuyển chọn bệnh nhân nhập viện vì nhồi máu não cấp. Tiêu chuẩn loại trừ đảm bảo tính thuần nhất của mẫu nghiên cứu. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị hoặc đối chứng. Liều dùng và thời gian điều trị được quy định rõ ràng. Các bác sĩ đánh giá lâm sàng theo thang điểm chuẩn hóa. Xét nghiệm máu được thực hiện để theo dõi an toàn. Dữ liệu được thu thập ở nhiều thời điểm khác nhau. Quá trình tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu.

IV. Kết luận và ứng dụng của trúng phong hoàn trong điều trị nhồi máu não

Kết quả nghiên cứu cho thấy trúng phong hoàn có hiệu quả trong mô hình thực nghiệm. Chế phẩm giúp giảm thể tích vùng nhồi máu và cải thiện chức năng thần kinh. Độc tính của thuốc ở mức an toàn cho phép trong nghiên cứu tiền lâm sàng. Trên lâm sàng, thuốc cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân giai đoạn cấp. Tác dụng phụ ghi nhận không đáng kể và có thể kiểm soát được. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học cho bài thuốc cổ truyền. Ứng dụng của trúng phong hoàn có tiềm năng trong y học tích hợp. Cần thêm nghiên cứu đa trung tâm để xác nhận kết quả. Luận án này đặt nền móng cho việc phát triển thuốc từ thảo dược.

4.1. Kết quả chính từ nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng

Trên thực nghiệm, trúng phong hoàn cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh rõ rệt. Thuốc làm giảm mức độ tổn thương não sau đột quỵ. Các chỉ số sinh hóa cải thiện đáng kể so với nhóm đối chứng. Trên lâm sàng, bệnh nhân dùng thuốc có thời gian phục hồi nhanh hơn. Thang điểm đánh giá chức năng thần kinh cải thiện ở nhóm điều trị. Kết quả này tương đồng trên cả hai mô hình nghiên cứu. Tính nhất quán tăng độ tin cậy của phát hiện.

4.2. Ứng dụng tiềm năng và hướng phát triển

Trúng phong hoàn có thể được ứng dụng như một lựa chọn bổ sung trong điều trị đột quỵ cấp. Nó phù hợp với xu hướng y học tích hợp hiện đại. Hướng phát triển bao gồm tối ưu hóa công thức bào chế. Nghiên cứu thêm về cơ chế tác dụng ở cấp độ phân tử cần được tiến hành. Thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn để xác nhận hiệu quả. Ngoài ra, có thể nghiên cứu ứng dụng trong phòng ngừa đột quỵ. Công trình mở ra triển vọng cho nhiều bài thuốc cổ truyền khác.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐỘT QUỴ NÃO THEO QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Đặc điểm giải phẫu sinh lý tuần hoàn não * Hệ thống mạch máu não: Não được tưới máu bởi hai hệ động mạch: Hệ động mạch cảnh trong và hệ động mạch đốt sống - thân nền [10], [11]. Động mạch não [12] * Hệ động mạch cảnh trong: Tưới máu cho 2/3 trước của bán cầu đại não và chia làm 4 ngành tận: + Động mạch não trước: Tưới máu cho mặt trong của bán cầu, mặt dưới và mặt ngoài thuỳ trán.

4 + Động mạch não giữa: Tưới máu cho mặt ngoài bán cầu, vùng trán - thái dương, đỉnh - thái dương, nửa trước thuỳ chẩm. + Động mạch thông sau: Tạo sự nối thông của vòng mạch đa giác Willis. + Động mạch mạc mạch trước: Chạy vào các màng mạch để tạo thành đám rối màng mạch bên, giữa, trên. * Hệ động mạch đốt sống- thân nền: Cung cấp máu cho 1/3 sau của bán cầu đại não, tiểu não và thân não.

Hai động mạch não sau là hai nhánh tận cùng của động mạch đốt sống thân nền, tưới máu cho mặt dưới của thuỳ thái dương và mặt giữa thuỳ chẩm. Theo Lazorthes và Gemege, tuần hoàn não có 3 hệ thống nhánh thông. * Cơ chế điều hoà tuần hoàn não Lưu lượng máu não không phụ thuộc hoàn toàn vào lưu lượng máu do tim co bóp. Sự điều hoà lưu lượng máu não thông qua cơ chế Bayliss: khi tim bóp mạnh đẩy máu lên não nhiều, các mạch máu nhỏ ở não co lại hạn chế tưới máu, khi máu lên não ít thì mạch máu não giãn ra để chứa máu nhiều hơn [1], [4].

+ Sự điều hoà theo cơ chế thần kinh: Không mạnh và làm thay đổi tuần hoàn não không đáng kể. + Điều hoà qua chuyển hoá: Phân áp CO2 tăng gây giãn mạch, ngược lại, phân áp O2 tăng dẫn đến co mạch và làm giảm lưu lượng tuần hoàn não. * Sinh lý tế bào não khi tiêu thụ Oxy Khi có sự giảm lưu lượng tuần hoàn não và thiếu O2 não do huyết khối và tắc mạch ở trung tâm, lưu lượng máu thấp dưới 10ml/100g não/phút sẽ tử vong trong vài giờ và không hồi phục; Vùng xung quanh có lưu lượng máu thấp từ 20-30ml/100g não/phút, lúc này các tế bào não chưa chết, không hoạt động điện nhưng vẫn duy trì tế bào sống, vùng này được gọi là “vùng tranh tối tranh sáng”. Nếu tuần hoàn bàng hệ hoạt động tốt hoặc dưới tác dụng của một số thuốc giúp cho tế bào hô hấp, chuyển hoá được, các tế bào thần kinh sẽ hồi phục và tiếp tục hoạt động bình thường.

Thời gian phục hồi “vùng tranh tối tranh sáng” chỉ kéo dài trong vài giờ rồi có thể chuyển sang hoại tử, vì thế, điều trị NMN phải tiến hành càng sớm càng tốt [1], [4]. Khái niệm đột quỵ não Theo Tổ chức Y tế Thế giới (1989): Đột quỵ não là một bệnh khởi phát đột ngột hay cấp tính với các rối loạn chức năng não khu trú hay lan tỏa, kéo dài ≥ 24h hoặc dẫn đến tử vong, không tìm thấy căn nguyên nào khác ngoài căn nguyên mạch máu [1], [2]. Các trường hợp chảy máu dưới nhện mà bệnh nhân còn tỉnh táo, có đau đầu nhưng không có dấu hiệu tổn thương thần kinh khu trú, cứng gáy không rõ rệt, không thường xuyên và không kéo dài được vài giờ. không được xếp vào khái niệm đột quỵ não [1], [2], [8].

Đột quỵ não gồm:Chảy máu não (Hemorrhagic stroke) và nhồi máu não (Cerebral infarction), trong đó đột quỵ chảy máu chiếm khoảng 15% - 20% và đột quỵ nhồi máu não chiếm khoảng 80%- 85% [1], [4], [7]. * Đột quỵ chảy máu não (Hemorrhagic stroke) Là tình trạng máu từ hệ thống động mạch, tĩnh mạch não chảy vào nhu mô não, ít nhiều đều tạo thành ổ máu tụ trong não gây ra các triệu chứng thần kinh tương ứng [1]. Chảy máu não chiếm từ 15 đến 20% đột quỵ não chung. Trên lâm sàng bao gồm chảy máu trong nhu mô não, chảy máu nhu mô não - tràn não thất, chảy máu não thất nguyên phát, chảy máu dưới màng nhện, chảy máu sau nhồi máu não [7].

* Nhồi máu não (Cerebral infarction) + Nhồi máu não là hậu quả của giảm đột ngột lưu lượng tuần hoàn não do tắc một phần hoặc toàn bộ động mạch não hoặc động mạch cảnh hoặc ít gặp hơn là do tắc một tĩnh mạch não. Về mặt lâm sàng nhồi máu não biểu hiện đột ngột hay cấp tính các triệu chứng thần kinh khu trú, hay gặp nhất là liệt nửa người [3],[13],[14]. + Nhồi máu não trên lều bao hàm định khu tổn thương ở bán cầu đại não do tổn thương ở động mạch não trước, động mạch não giữa, động mạch mạch mạc trước, động mạch thông sau hoặc các nhánh của các động mạch này và một phần của động mạch não sau hay nhánh của động mạch não sau [15],[16]. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh nhồi máu não Nhồi máu não bao gồm các thể: huyết khối, tắc mạch, nhồi máu não ổ khuyết.

 Huyết khối động mạch não - Nguyên nhân: Tăng huyết áp, vữa xơ động mạch, dị sản xơ cơ, viêm động mạch và các nguyên nhân khác [1], [16],[17]. - Cơ chế bệnh sinh: Quá trình bệnh lý xảy ra từ từ, liên tục trong thời gian dài hai mươi đến ba mươi năm với hai giai đoạn: + Giai đoạn đầu gây rối loạn tại mạch máu và huyết động: khởi đầu bằng các thay đổi bệnh lý của thành mạch làm hẹp dần lòng mạch, hậu quả gây giảm dòng máu đến não. Tiếp sau là quá trình rối loạn đông máu dẫn đến huyết khối, tắc mạch làm gián đoạn cấp máu cho tế bào não [1], [8]. + Giai đoạn tiếp theo gây biến đổi hóa học tế bào não do thiếu máu làm hoại tử, chết các tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm và các mô khác của não [1], [18].

 Tắc mạch não - Nguyên nhân: Do cục tắc di chuyển từ tim hoặc từ vị trí mạch lớn khác lên não gây bít tắc toàn bộ hoặc một phần làm tổn thương vùng não nuôi dưỡng bởi động mạch bị tắc [18]. - Cơ chế bệnh sinh: Lớp áo trong của thành mạch bị tổn thương vữa xơ tạo điều kiện kết dính tiểu cầu: + Giai đoạn đầu: Cục máu đông cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu kết dính, không bền vững, có thể bị tan đi khi dùng thuốc chống đông [1],[19]. + Giai đoạn sau: Khi hồng cầu cùng sợi tơ huyết bám vào, cấu trúc cục tắc trở nên bền vững, khi bong ra khỏi lòng mạch bị đẩy lên não làm tắc các động mạch não có khẩu kính nhỏ hơn theo hai cơ chế là cục tắc từ tim trong hẹp van hai lá, rung nhĩ, loạn nhịp hoàn toàn theo động mạch gây tắc mạch não gây triệu chứng lâm sàng đột ngột và cục tắc từ mạch đến mạch [19].  Nhồi máu não ổ khuyết - Nguyên nhân: Do tắc động mạch nhánh xiên nhỏ của động mạch não lớn như tắc nhánh nuôi của các hạch nền, đồi thị, bao trong hay vị trí khác.

NMN ổ khuyết cũng có thể do vữa xơ động mạch ngoài sọ hoặc do vữa xơ các mạch máu trong sọ hoặc do các huyết khối từ tim lên gây tắc [8],[20],[21],[22]. 7 - Cơ chế bệnh sinh: Tương tự như tắc mạch, nhồi máu ổ khuyết bởi cục tắc có đường kính nhỏ gây tắc các mạch có đường kính từ 200 đến 400µm và tổn thương vùng não có đường kính dưới 15mm [1],[23]. * Đặc điểm lâm sàng nhồi máu não  Huyết khối động mạch não - Đặc điểm lâm sàng chung + Dấu hiệu tiền triệu: Tùy theo vị trí mạch bị nguy cơ huyết khối mà có dấu hiệu tiền triệu khác nhau [1],[19]. + Thường xảy ra vào ban đêm hoặc sáng sớm.

+ Tiến triển nặng dần hoặc tăng nặng từng nấc. + Các triệu chứng chung như: đau đầu, nôn, co giật, ý thức thường tỉnh. + Các triệu chứng thần kinh khu trú tùy theo động mạch bị tổn thương mà biểu hiện lâm sàng tương ứng. - Đặc điểm lâm sàng theo vị trí động mạch tổn thương: + Hội chứng động mạch cảnh trong (hội chứng mắt - tháp): Mất thị lực cùng bên, liệt nửa người bên đối diện, giảm áp lực võng mạc trung tâm, [24],[25],[26].

+ Hội chứng động mạch não giữa: Liệt nửa người bên đối diện ưu thế tay, mất sử dụng động tác nửa người do tổn thương thể chai, rối loạn cơ tròn [1],[8],[24].  Tổn thương gốc động mạch: Liệt và mất cảm giác nửa người bên đối diện, bán manh cùng bên, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn ý thức, đầu và mắt quay về bên tổn thương.  Tổn thương nhánh nông: Liệt không đồng đều và rối loạn cảm giác nửa người bên đối diện, ưu thế mặt và tay.  Tổn thương nhánh sâu: Liệt đồng đều và không rối loạn cảm giác nửa người bên đối diện.

 Tổn thương bên bán cầu trội: Rối loạn ngôn ngữ, mất khả năng tính toán, viết và mất nhận thức cơ thể. 8 + Hội chứng động mạch màng mạch trước: Liệt đồng đều nửa người, mất cảm giác nửa người kiểu đồi thị, tăng trương lực cơ, rối loạn thần kinh thực vật nửa người bên đối diện [8],[25],[26]. + Hội chứng động mạch đốt sống - thân nền:  Động mạch não sau: Bán manh bên đối diện, mất ngôn ngữ giác quan, liệt nhẹ nửa người, hội chứng ngoại tháp bên đối diện.  Tắc hoàn toàn động mạch sống - nền: Biểu hiện rối loạn tri giác, hôn mê, rối loạn trương lực cơ, liệt nửa người hoặc tứ chi, liệt dây VII, IX, X, XI, rối loạn tim mạch, thân nhiệt, hô hấp thậm chí tử vong.

 Nhồi máu não ổ khuyết - Đặc điểm tổn thương: Kích thước ổ khuyết nhỏ, đường kính dưới 15mm, có nhiều ổ, hay gặp vùng hạch nền chất trắng…[27],[28]. - Biểu hiện lâm sàng: Tương tự như cơn thiếu máu não thoáng qua như hoa mắt, yếu chân tay, nói chậm, có khi khó nói. Triệu chứng thần kinh khu trú có khi xuất hiện đột ngột hoặc từ từ, rất ít khi thấy nhức đầu, buồn nôn và co giật [25],[28]. - Các thể lâm sàng nhồi máu não ổ khuyết: + Liệt vận động đơn thuần: Do tổn thương đường tháp ở vùng vành tia, cánh tay sau bao trong, cầu não.

+ Liệt điều phối nửa người, rối loạn ngôn ngữ, bàn tay vụng về: Biểu hiện liệt điều phối nửa người, liệt nửa người, rối loạn điều phối cùng bên. + Rối loạn cảm giác đơn thuần: Do tổn thương nhân bụng sau của đồi thị hay 1/3 sau cánh tay sau bao trong. Biểu hiện tê bì, dị cảm, kiến bò hoặc mất cảm giác nửa người hay ở mặt hoặc ở tay.