Luận án tiến sĩ y học: Đánh giá độc tính, hiệu quả Trúng phong hoàn điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp trên thực nghiệm và lâm sàng

• Tác giả: Nguyễn Hùng Sơn
• Người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Minh Hà
• Trường học: Viện Y học Cổ truyền Quân đội
• Chuyên ngành: Y học Cổ truyền
• Đề tài: Nghiên cứu độc tính, tác dụng điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp trên thực nghiệm và lâm sàng của chế phẩm Trúng Phong Hoàn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về chế phẩm trúng phong hoàn trong điều trị nhồi máu não cấp

Chế phẩm trúng phong hoàn là một bài thuốc Y học Cổ truyền được nghiên cứu chuyên sâu trong luận án tiến sĩ y học. Nghiên cứu tập trung vào đánh giá độc tính và tác dụng điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp. Nhồi máu não, hay đột quỵ não, là tình trạng cấp tính nguy hiểm. Trong Y học Cổ truyền, nó thuộc chứng trúng phong với biểu hiện đột ngột như ngã quỵ, liệt nửa người. Luận án này nhằm làm sáng tỏ cơ sở khoa học của trúng phong hoàn. Nó kết hợp nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và lâm sàng trên bệnh nhân. Mục tiêu là xác định tính an toàn và hiệu quả. Công trình được thực hiện dưới sự hướng dẫn của các chuyên gia hàng đầu. Nghiên cứu đóng góp vào nền y học dựa trên bằng chứng.

1.1. Định nghĩa và phân loại trúng phong theo Y học Cổ truyền

Trúng phong là thuật ngữ chỉ đột quỵ não trong Y học Cổ truyền. Bệnh được mô tả trong các y văn cổ như Nội kinh và Kim quỹ yếu lược. Biểu hiện điển hình bao gồm đột nhiên ngã quỵ, bất tỉnh, bán thân bất toại. Phân loại trúng phong dựa vào mức độ và chứng trạng. Thể trúng phong kinh lạc nhẹ hơn, trúng phong tạng phủ nặng hơn. Việc phân loại giúp xác định pháp luận trị phù hợp. Thuật ngữ này được sử dụng liên tục cho đến ngày nay trong lâm sàng.

1.2. Vai trò của trúng phong hoàn trong y học hiện đại

Trúng phong hoàn được nghiên cứu để ứng dụng trong y học hiện đại. Chế phẩm này kết hợp nhiều thảo dược có tác dụng dược lý đã được chứng minh. Ví dụ, một số thành phần có tính kháng viêm, chống oxy hóa. Nghiên cứu nhằm xây dựng cơ sở khoa học cho bài thuốc cổ truyền. Nó giúp đánh giá hiệu quả điều trị trên mô hình thực nghiệm. Đồng thời, nghiên cứu lâm sàng kiểm chứng trên bệnh nhân thực tế. Mục tiêu cuối cùng là tích hợp y học cổ truyền vào chăm sóc sức khỏe hiện đại.

II. Phân tích độc tính và thách thức trong nghiên cứu trúng phong hoàn

Đánh giá độc tính là bước quan trọng trong phát triển bất kỳ chế phẩm y học nào. Nghiên cứu này tiến hành thử nghiệm độc tính trên động vật thực nghiệm. Mục tiêu xác định liều an toàn và các tác dụng phụ tiềm tàng. Phương pháp bao gồm thử nghiệm độc tính cấp và bán trường diễn. Các chỉ số sinh hóa và mô học được theo dõi chặt chẽ. Thách thức lớn nằm ở việc mô phỏng chính xác điều kiện lâm sàng. Ngoài ra, nghiên cứu phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy tắc đạo đức. Kết quả độc tính cung cấp nền tảng cho các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Việc này đảm bảo tính an toàn trước khi áp dụng trên người bệnh.

2.1. Phương pháp đánh giá độc tính trên thực nghiệm

Đánh giá độc tính được thực hiện trên các loài động vật thí nghiệm như chuột. Nghiên cứu sử dụng các liều lượng khác nhau để quan sát phản ứng. Các chỉ số như hoạt động enzyme gan, chức năng thận được đo lường. Mô bệnh học các cơ quan được kiểm tra dưới kính hiển vi. Phương pháp này giúp xác định liều gây độc và liều an toàn. Thử nghiệm độc tính cấp tập trung vào phản ứng ngắn hạn. Độc tính bán trường diễn đánh giá tác dụng khi dùng lâu dài. Kết quả là cơ sở quan trọng để thiết kế liều dùng lâm sàng.

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố phức tạp. Tình trạng bệnh nền của bệnh nhân có thể làm sai lệch kết quả. Tuân thủ điều trị và thời gian theo dõi cũng rất quan trọng. Các biến số như tuổi tác, giới tính cần được kiểm soát. Thiết kế nghiên cứu phải đảm bảo tính ngẫu nhiên và mù đôi. Việc thu thập dữ liệu cần chính xác và nhất quán. Các tác dụng phụ phải được ghi nhận đầy đủ. Những yếu tố này quyết định độ tin cậy của kết quả cuối cùng.

III. Phương pháp nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị của trúng phong hoàn

Nghiên cứu áp dụng phương pháp tiếp cận kết hợp thực nghiệm và lâm sàng. Phần thực nghiệm sử dụng mô hình động vật gây nhồi máu não. Các chỉ số đánh giá bao gồm thể tích vùng nhồi máu và chức năng thần kinh. Phần lâm sàng là thử nghiệm trên bệnh nhân giai đoạn cấp. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng là ngẫu nhiên, có đối chứng. Bệnh nhân được chia nhóm dùng trúng phong hoàn hoặc thuốc chuẩn. Hiệu quả đánh giá qua thang điểm cải thiện lâm sàng. Tính an toàn theo dõi qua các xét nghiệm và biến cố bất lợi. Phương pháp này đảm bảo tính khoa học và khách quan.

3.1. Thiết kế nghiên cứu thực nghiệm trên động vật

Mô hình thực nghiệm được thiết kế để mô phỏng nhồi máu não cấp ở chuột. Phương pháp tắc động mạch não giữa được sử dụng để gây đột quỵ. Sau đó, chế phẩm trúng phong hoàn được cho uống theo các liều khác nhau. Nhóm đối chứng dùng nước cất hoặc thuốc chuẩn. Các phép đo bao gồm đánh giá thần kinh và xét nghiệm mô não. Kết quả so sánh giữa các nhóm để xác định hiệu quả. Thiết kế này giúp hiểu cơ chế tác dụng ở cấp độ tế bào.

3.2. Tiến trình nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân

Nghiên cứu lâm sàng tuyển chọn bệnh nhân nhập viện vì nhồi máu não cấp. Tiêu chuẩn loại trừ đảm bảo tính thuần nhất của mẫu nghiên cứu. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị hoặc đối chứng. Liều dùng và thời gian điều trị được quy định rõ ràng. Các bác sĩ đánh giá lâm sàng theo thang điểm chuẩn hóa. Xét nghiệm máu được thực hiện để theo dõi an toàn. Dữ liệu được thu thập ở nhiều thời điểm khác nhau. Quá trình tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu.

IV. Kết luận và ứng dụng của trúng phong hoàn trong điều trị nhồi máu não

Kết quả nghiên cứu cho thấy trúng phong hoàn có hiệu quả trong mô hình thực nghiệm. Chế phẩm giúp giảm thể tích vùng nhồi máu và cải thiện chức năng thần kinh. Độc tính của thuốc ở mức an toàn cho phép trong nghiên cứu tiền lâm sàng. Trên lâm sàng, thuốc cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân giai đoạn cấp. Tác dụng phụ ghi nhận không đáng kể và có thể kiểm soát được. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học cho bài thuốc cổ truyền. Ứng dụng của trúng phong hoàn có tiềm năng trong y học tích hợp. Cần thêm nghiên cứu đa trung tâm để xác nhận kết quả. Luận án này đặt nền móng cho việc phát triển thuốc từ thảo dược.

4.1. Kết quả chính từ nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng

Trên thực nghiệm, trúng phong hoàn cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh rõ rệt. Thuốc làm giảm mức độ tổn thương não sau đột quỵ. Các chỉ số sinh hóa cải thiện đáng kể so với nhóm đối chứng. Trên lâm sàng, bệnh nhân dùng thuốc có thời gian phục hồi nhanh hơn. Thang điểm đánh giá chức năng thần kinh cải thiện ở nhóm điều trị. Kết quả này tương đồng trên cả hai mô hình nghiên cứu. Tính nhất quán tăng độ tin cậy của phát hiện.

4.2. Ứng dụng tiềm năng và hướng phát triển

Trúng phong hoàn có thể được ứng dụng như một lựa chọn bổ sung trong điều trị đột quỵ cấp. Nó phù hợp với xu hướng y học tích hợp hiện đại. Hướng phát triển bao gồm tối ưu hóa công thức bào chế. Nghiên cứu thêm về cơ chế tác dụng ở cấp độ phân tử cần được tiến hành. Thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn để xác nhận hiệu quả. Ngoài ra, có thể nghiên cứu ứng dụng trong phòng ngừa đột quỵ. Công trình mở ra triển vọng cho nhiều bài thuốc cổ truyền khác.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN HÙNG SƠN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN HÙNG SƠN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN Chuyên ngành : Y học Cổ truyền Mã số : 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. NGUYỄN MINH HÀ 2. NGUYỄN MINH HIỆN HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành đề tài này, tôi xin chân thành cảm ơn tới: - Đảng ủy Ban Giám đốc, Trung tâm Huấn luyện & Đào tạo, cùng toàn thể các phòng khoa ban - Viện Y học Cổ truyền Quân Đội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận án. - Đảng ủy Ban Giám đốc, Khoa Đột quỵ - Bệnh viện Quân y 103, Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y, đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm luận án. - Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Minh Hà - Nguyên Giám đốc Viện Y học Cổ truyền Quân đội, người thầy đã tận tình chỉ bảo, trang bị kiến thức chuyên ngành, hướng dẫn và chỉnh sửa những thiếu sót cũng như động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. - Phó Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Minh Hiện - Nguyên Chủ nhiệm Khoa Đột quỵ - Bệnh viện Quân y 103, thầy đã tận tình chỉ bảo hướng dẫn và chỉnh sửa trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. - Các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để hoàn thành tốt luận án. - Tôi xin chân thành cảm ơn tới tất cả các bệnh nhân đã tình nguyện tham gia vào nghiên cứu này. - Con xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ - những người đã sinh thành và nuôi dưỡng con, và những người thân trong gia đình đã sẻ chia, bạn bè đã động viên, khích lệ tôi để hoàn thành luận án. - Luận án này không thể tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp của các Thầy Cô và đồng nghiệp để bản luận án được hoàn thiện hơn. Xin trân trọng cảm ơn ! Tác giả Nguyễn Hùng Sơn LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là: Nguyễn Hùng Sơn, nghiên cứu sinh khóa 3 tại Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học Cổ truyền xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Nguyễn Minh Hà và PGS.TS Nguyễn Minh Hiện. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công bố tại Việt Nam. Các số liệu thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Hùng Sơn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanin amino transferase AST Aspartat amino transferase CLVT Cắt lớp vi tính ĐC Đối chứng DĐVN IV Dược điển Việt Nam 4 ĐQN Đột quỵ não HAtb Huyết áp trung bình Hatt Huyết áp tâm thu HAttr Huyết áp tâm trương HSCC Hồi sức cấp cứu NC Nghiên cứu N0 Ngày bắt đầu tiến hành nghiên cứu N15 Sau 15 ngày điều trị N Số lượng bệnh nhân NMN Nhồi máu não TTC Triphenyl Tetrazolium Chloride TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TPH Trúng phong hoàn BN Bệnh nhân WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới YHCT Y học Cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại X Giá trị trung bình SD Độ lệch chuẩn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ . 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . ĐỘT QUỴ NÃO THEO QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI . Đặc điểm giải phẫu sinh lý tuần hoàn não . ĐỘT QUỴ NÃO THEO QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN 16 1. Đại cương về Trúng phong . Điều trị trúng phong . NHỮNG CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU Y HỌC CỔ TRUYỀN ĐIỀU TRỊ TRÚNG PHONG. Nghiên cứu trên thế giới về Y học Cổ truyền điều trị nhồi máu não . Nghiên cứu ở Việt Nam về Y học Cổ truyền điều trị nhồi máu não . TỔNG QUAN VỀ GÂY MÔ HÌNH TRÊN CHUỘT . CHẾ PHẨM “TRÚNG PHONG HOÀN” . Nguồn gốc xuất xứ chế phẩm “Trúng phong hoàn” . Cơ sở lý luận chọn chế phẩm TPH điều trị chứng trúng phong . Các vị thuốc trong nghiên cứu . 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Thuốc nghiên cứu . Thuốc dùng cho phác đồ nền. Phương tiện nghiên cứu . Dụng cụ hóa chất để cắt và nhuộm não chuột . ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm . Bệnh nhân nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân nghiên cứu . PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng của chế phẩm Trúng phong hoàn trên động vật thực nghiệm. Đánh giá tác dụng của chế phẩm “Trúng phong hoàn” trên bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não giai đoạn cấp . XỬ LÝ SỐ LIỆU . VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU . ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN VÀ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU . 57 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp . Độc tính bán trường diễn . Kết quả đánh giá tác dụng chế phẩm Trúng phong hoàn trên mô hình thực nghiệm . KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM TPH TRÊN LÂM SÀNG . Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả sau 15 ngày điều trị của bệnh nhân NMN giai đoạn cấp. 87 Chương 4: 102BÀN LUẬN . BÀN VỀ ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN TRÊN THỰC NGHIỆM. Độc tính cấp của Trúng phong hoàn . Độc tính bán trường diễn của chế phẩm Trúng phong hoàn . Về tác dụng của chế phẩm Trúng phong hoàn trên thực nghiệm . TÁC DỤNG TRÊN LÂM SÀNG. Bàn về đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu . Bàn về tác dụng lâm sàng của chế phẩm Trúng phong hoàn . Tác dụng điều trị NMN của chế phẩm Trúng phong hoàn theo quan niệm của YHCT . 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Thang điểm đánh giá mức độ suy giảm vận động . Đánh giá kết quả theo thang điểm. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến thể trọng chuột . Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc tố, Hematocrit, thể tích trung bình hồng cầu, hemoglobin trung bình trong máu chuột . Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến số lượng bạch cầu, tiểu cầu trong máu chuột . Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến công thức bạch cầu trong máu chuột . Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến hoạt độ AST , ALT, Ure, Creatinin trong máu chuột .7: Tỉ lệ thành công của phương pháp gây đột quỵ bằng phương pháp quang hóa . Bảng điểm đánh giá suy giảm vận động (Trung bình  SEM) . Quãng đường và vận tốc của các nhóm chuột. Thể tích ổ nhồi máu của các nhóm chuột; Trung bình  SEM . Tuổi của các đối tượng nghiên cứu. Phân bố bệnh nhân theo giới . Đặc điểm về thời điểm bị bệnh ở hai nhóm . Thời gian từ khi khởi phát đến khi dùng thuốc nghiên cứu . Các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân nghiên cứu . Đặc điểm tổn thương thần kinh khu trú của các bệnh nhân trước điều trị.17: Đặc điểm ổ nhồi máu trước điều trị trên phim CT sọ não . Đặc điểm mức độ rối loạn ý thức theo điểm Glasgow trước điều trị. Sức cơ theo thang điểm MRC của các bệnh nhân trước điều trị. Mức độ liệt theo thang điểm NIHSS của bệnh nhân trước điều trị . Đặc điểm chất lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu . Đặc điểm rêu lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu . Đặc điểm mạch theo YHCT ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu . Sự thay đổi huyết áp, mạch, nhiệt độ của các bệnh nhân NMN sau 15 ngày điều trị . Mức độ phục hồi ý thức theo điểm Glasgow. Đánh giá mức độ chuyển dịch Glasgow sau 15 ngày điều trị . Kết quả sức cơ theo MRC sau 15 ngày điều trị.28: Đánh giá mức độ chuyển dịch thang điểm MRC sau 15 ngày điều trị. Kết quả điều trị theo thang điểm NIHSS trước và sau 15 ngày điều trị. Đánh giá sự chuyển dịch thang điểm NIHSS sau 15 ngày điều trị . Kết quả điều trị chung . Đặc điểm chất lưỡi ở BN trước và sau khi dùng thuốc nghiên cứu. Đặc điểm rêu lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu . Đặc điểm mạch theo YHCT ở BN trước và sau khi dùng thuốc nghiên cứu . Tác dụng không mong muốn của Trúng phong hoàn . Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin trước và sau điều trị. Hàm lượng cholesterol, triglycerid, glucoza, HDL-C, LDL-C trước và sau nghiên cứu . Hàm lượng AST, ALT, ure, creatinin trước và sau nghiên cứu . 101 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Thể tích ổ nhồi máu được đo tại hai khoảng thời gian 4 phút và 6 phút chiếu tia Krypton laser.2: Thể tích ổ nhồi máu đo tại các thời điểm 3, 7 và 14 ngày sau đột quỵ.3: Điểm đánh giá mức độ suy giảm vận động ở thời điểm ngày 1 (a), 3 (b), 7 (c), 14 (d) sau đột quỵ của các nhóm chuột .4: Điểm đánh giá suy giảm vận động theo thời gian sau đột quỵ của từng nhóm .5: Quãng đường di chuyển được ở thời điểm ngày 1 (a), 3 (b), 7 (c), 14 (d) sau đột quỵ của các nhóm chuột: .6: Vận tốc trung bình ở thời điểm ngày 1 (a), 3 (b), 7 (c), 14 (d) sau đột quỵ của các nhóm chuột .7: Quãng đường (a) và vận tốc (b) theo thời gian sau đột quỵ của từng nhóm .8: Hình ảnh và thể tích ổ nhồi máu tại thời điểm 3 ngày sau khi tiến hành gây đột quỵ .9: Hình ảnh và thể tích ổ nhồi máu tại thời điểm 7 ngày sau khi tiến hành gây đột quỵ.10: Hình ảnh và thể tích ổ nhồi máu tại thời điểm 14 ngày sau khi tiến hành gây đột quỵ.