Luận án tiến sĩ y học: Độc tính và tác dụng của Hoàn Chỉ Thống trong điều trị viêm khớp dạng thấp - Viện Y học Cổ truyền Quân đội

Phân tích độc tính và tác dụng của Hoàn Chỉ Thống trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Nghiên cứu khoa học về hiệu quả, an toàn và tiềm năng chỉ định lâm sàng

• Tác giả: Trần Thị Mai
• Người hướng dẫn: PGS. Đoàn Văn Đệ
• Trường học: Viện Y học Cổ truyền Quân đội
• Chuyên ngành: Y học cổ truyền
• Đề tài: Nghiên cứu độc tính, tác dụng của “Hoàn chỉ thống” trong điều trị bệnh lý viêm khớp dạng thấp trên thực nghiệm và lâm sàng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về hoàn chỉ thống trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp là bệnh lý tự miễn mãn tính, gây tổn thương màng hoạt dịch khớp, dẫn đến phá hủy sụn và xương. Bệnh ảnh hưởng khoảng 1% dân số toàn cầu, trong đó phụ nữ chiếm tỷ lệ cao hơn nam giới từ 2 đến 3 lần. Y học hiện đại sử dụng các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm, corticosteroid và thuốc sinh học, nhưng nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng đi kèm. Hoàn chỉ thống là bài thuốc y học cổ truyền được bào chế dưới dạng hoàn cứng, kết hợp nhiều dược liệu có tác dụng khu phong, trừ thấp, hoạt huyết và chỉ thống. Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Thị Mai, được thực hiện tại Viện Y học Cổ truyền Quân đội năm 2019, là công trình đầu tiên nghiên cứu có hệ thống về độc tính cấp, độc tính bán trường diễn và hiệu quả lâm sàng của bài thuốc này. Nghiên cứu được thực hiện trên mô hình thực nghiệm động vật và bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, cung cấp bằng chứng khoa học quan trọng cho việc ứng dụng y học cổ truyền vào điều trị bệnh lý cơ xương khớp tại Việt Nam.

1.1. Đặc điểm bệnh lý viêm khớp dạng thấp theo y học hiện đại

Viêm khớp dạng thấp được chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010, bao gồm các yếu tố lâm sàng, huyết thanh học và sinh hóa. Bệnh biểu hiện bằng sưng, đau, cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 30 phút. Các dấu ấn sinh học đặc trưng gồm RF, anti-CCP, tốc độ máu lắng tăng và CRP tăng cao. Tổn thương khớp tiến triển dẫn đến biến dạng và mất chức năng vận động nếu không điều trị sớm và đúng phác đồ.

1.2. Quan niệm y học cổ truyền về chứng tý và viêm khớp dạng thấp

Y học cổ truyền không có bệnh danh viêm khớp dạng thấp riêng biệt, nhưng các triệu chứng được xếp vào phạm vi chứng tý, lịch tiết, hạc tất phong và phong thấp. Hoàng Đế Nội Kinh là tài liệu đầu tiên đề cập chứng tý. Tại Việt Nam, danh y Tuệ Tĩnh thế kỷ 14 và Hải Thượng Lãn Ông thế kỷ 18 đã mô tả chứng bệnh này. Nguyên nhân gây bệnh theo YHCT gồm chính khí hư nhược, ngoại tà phong-hàn-thấp-nhiệt xâm nhập, khí huyết ứ trệ làm tắc nghẽn kinh lạc.

II. Phân tích thành phần và cơ chế tác dụng của hoàn chỉ thống

Hoàn chỉ thống được bào chế từ nhiều vị thuốc y học cổ truyền có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm khớp. Bài thuốc kết hợp nguyên lý bổ chính khu tà, vừa tăng cường chính khí vừa loại trừ phong hàn thấp tà ra khỏi cơ thể. Các dược liệu chính bao gồm dây gắm có tác dụng khu phong trừ thấp, thư cân hoạt huyết và tiêu viêm. Ngưu tất bổ can thận, mạnh gân cốt, phá ứ huyết và chống viêm. Bạch chỉ có tác dụng khư phong, chỉ thống, kháng khuẩn và giảm đau. Mỗi thành phần góp phần tạo nên tác dụng toàn diện trên cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp. Trên thực nghiệm, các dược liệu trong bài thuốc đã được chứng minh có khả năng ức chế các cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6, giảm tình trạng viêm màng hoạt dịch và ngăn chặn quá trình hủy xương khớp. Sự kết hợp các vị thuốc theo lý luận YHCT tạo ra hiệu quả điều trị vượt trội so với từng vị đơn lẻ.

2.1. Dược liệu chủ lực và tác dụng dược lý của hoàn chỉ thống

Dây gắm (Gnetum montanum Markgr.) chứa các alkaloid và flavonoid có tác dụng chống viêm, giảm đau rõ rệt. Ngưu tất (Achyranthes bidentata Blume) có saponin triterpenoid kích thích tân tạo mạch máu, chống viêm và hạ cholesterol. Bạch chỉ (Angelica dahurica) chứa coumarin với tác dụng giãn mạch, giảm đau và kháng khuẩn. Sự phối hợp các hoạt chất này tạo nên cơ chế tác dụng đa đích trên quá trình viêm khớp, phù hợp với bản chất phức tạp của bệnh viêm khớp dạng thấp.

2.2. Cơ chế tác dụng trên mô hình viêm khớp thực nghiệm

Trên mô hình viêm khớp thực nghiệm gây bằng Freund's adjuvant hoặc collagen type II, hoàn chỉ thống thể hiện khả năng giảm phù nề khớp, giảm điểm viêm mô học và cải thiện tình trạng phá hủy sụn khớp. Cơ chế tác dụng bao gồm ức chế cyclooxygenase, giảm sản xuất prostaglandin và leukotriene gây viêm. Bài thuốc còn điều chỉnh đáp ứng miễn dịch, giảm hoạt tính lympho T tự phản ứng và ức chế sản xuất các kháng thể kháng CCP gây tổn thương khớp.

III. Phương pháp nghiên cứu độc tính và hiệu quả lâm sàng hoàn chỉ thống

Nghiên cứu được thiết kế theo chuẩn nghiên cứu thuốc y học cổ truyền của Bộ Y tế Việt Nam, bao gồm hai giai đoạn chính: nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và nghiên cứu lâm sàng có đối chứng. Giai đoạn thực nghiệm đánh giá độc tính cấp theo phương pháp Litchfield-Wilcoxon để xác định LD50, độc tính bán trường diễn trong 90 ngày theo dõi các chỉ số huyết học, sinh hóa và mô bệnh học. Hiệu quả chống viêm được đánh giá trên mô hình phù chân chuột bằng carrageenan và mô hình viêm khớp Freund's adjuvant. Giai đoạn lâm sàng thực hiện thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng tiêu chuẩn ACR 1987. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị hoàn chỉ thống kết hợp methotrexat và nhóm chứng chỉ dùng methotrexat đơn thuần. Các chỉ tiêu theo dõi gồm DAS28, điểm VAS, số khớp sưng đau, chỉ số sinh hóa viêm và chức năng vận động khớp.

3.1. Thiết kế nghiên cứu độc tính trên động vật thực nghiệm

Thử nghiệm độc tính cấp sử dụng chuột nhắt trắng được cho uống liều đơn tăng dần để xác định LD50. Độc tính bán trường diễn theo dõi trong 90 ngày trên chuột cống trắng Wistar, đánh giá trọng lượng cơ thể, huyết đồ toàn bộ, men gan AST và ALT, chức năng thận, đại thể và vi thể gan thận. Tiêu chí an toàn được so sánh với nhóm chứng không dùng thuốc theo tiêu chuẩn OECD 407. Kết quả xác định liều an toàn để áp dụng trong nghiên cứu lâm sàng.

3.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân và đánh giá hiệu quả lâm sàng

Bệnh nhân được chọn theo tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987, có tuổi bệnh từ 1 đến 10 năm, DAS28 từ 3,2 trở lên tương đương mức độ hoạt động bệnh trung bình đến nặng. Tiêu chuẩn loại trừ gồm phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận và đang dùng thuốc sinh học. Hiệu quả điều trị đánh giá theo tiêu chuẩn ACR20/50/70 và cải thiện DAS28. Theo dõi an toàn bao gồm các tác dụng không mong muốn, thay đổi xét nghiệm huyết học và sinh hóa sau 12 tuần điều trị.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng hoàn chỉ thống trong lâm sàng

Kết quả nghiên cứu độc tính xác nhận hoàn chỉ thống có độ an toàn cao. Không xác định được LD50 ở liều thực tế sử dụng, chứng tỏ bài thuốc có biên độ an toàn rộng. Nghiên cứu bán trường diễn 90 ngày không ghi nhận bất thường đáng kể về huyết học, sinh hóa hay mô bệnh học gan thận so với nhóm chứng. Trên mô hình thực nghiệm, hoàn chỉ thống ức chế phù chân chuột do carrageenan đạt hiệu quả tương đương 60 đến 70% so với indomethacin đối chứng. Trên lâm sàng, nhóm điều trị hoàn chỉ thống kết hợp methotrexat đạt tỷ lệ đáp ứng ACR20 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Điểm DAS28 giảm trung bình từ 5,2 xuống 3,4 sau 12 tuần, tương ứng mức cải thiện đáng kể hoạt động bệnh. Các chỉ số CRP, tốc độ máu lắng và điểm VAS đau cũng cải thiện có ý nghĩa. Không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc trong suốt quá trình nghiên cứu. Kết quả khẳng định tiềm năng ứng dụng hoàn chỉ thống như liệu pháp hỗ trợ điều trị viêm khớp dạng thấp trong thực hành lâm sàng.

4.1. Ý nghĩa kết quả nghiên cứu với y học cổ truyền Việt Nam

Luận án cung cấp bằng chứng khoa học hệ thống đầu tiên về hiệu quả và an toàn của hoàn chỉ thống, đáp ứng yêu cầu chứng minh khoa học cho thuốc y học cổ truyền theo quy định của Bộ Y tế. Kết quả mở ra hướng phát triển thuốc từ dược liệu Việt Nam điều trị bệnh lý tự miễn. Nghiên cứu đóng góp quan trọng vào kho tàng y học cổ truyền hiện đại, kết hợp phương pháp đánh giá khoa học tiên tiến với tri thức y học dân tộc truyền thống lâu đời.

4.2. Định hướng nghiên cứu và phát triển tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo cần làm rõ cơ chế phân tử của hoàn chỉ thống trên con đường tín hiệu NF-κB và JAK-STAT liên quan đến viêm khớp dạng thấp. Cần thực hiện thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá tác dụng ngăn chặn tiến triển phá hủy khớp trên X-quang. Tiêu chuẩn hóa quy trình sản xuất, kiểm soát chất lượng và xây dựng chỉ tiêu chất lượng theo GMP là bước cần thiết để đưa bài thuốc vào sản xuất công nghiệp và sử dụng rộng rãi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Khái niệm Viêm khớp dạng thấp (VKDT- Rheumatoid Arthritis) là bệnh lý tự miễn dịch với đặc trưng là quá trình viêm mạn tính các khớp, nếu không điều trị kịp thời hoặc điều trị không đúng sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, phá hủy xương, dính khớp, biến dạng và mất chức năng vận động khớp [1], [2]. VKDT diễn biến phức tạp qua nhiều giai đoạn, ngoài biểu hiện tại khớp, còn có các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau.

Bệnh VKDT cũng có thể gây tổn thương các cơ quan khác ngoài khớp như tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, rối loạn nhịp tim…), hô hấp (tràn dịch màng phổi, xơ hoá phổi…), thần kinh (hội chứng ống cổ tay)… Nhiều bệnh nhân (BN) có tình trạng mệt mỏi, giảm chất lượng giấc ngủ, trầm cảm và giảm năng suất lao động [3], [4], [5]. Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, gần đây Y học hiện đại (YHHĐ) coi VKDT là bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố [1], [2]. - Một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh. - Yếu tố di truyền: bệnh VKDT có tính chất gia đình.

Nhiều nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên (KN) phù hợp tổ chức HLA DR4: khoảng 60- 70% BN VKDT mang yếu tố này, nhưng ở người bình thường chỉ có 15% [1], [2]. Cơ chế bệnh sinh VKDT là một bệnh tự miễn, đặc trưng bởi phản ứng viêm mạn tính gây tổn thương màng hoạt dịch (MHD), sụn và xương tại khớp viêm. Mặc dù căn nguyên gây bệnh còn chưa rõ ràng, song những kiến thức mới về miễn dịch học và sinh học phân tử đã góp phần làm sáng tỏ hơn cơ chế sinh bệnh VKDT. Khi KN xâm nhập vào cơ thể, sẽ được các tế bào trình diện KN (đại thực bào- ĐTB, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) bắt và xử lý KN rồi trình diện cho các tế bào lympho T và B.

Các tế bào lympho T CD4 (T help) sẽ được kích hoạt sản xuất các lymphokin (Inteleukin: IL- 4, 10, 13) kích thích các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào sản xuất ra các imunoglobulin có bản chất là các tự kháng thể (KT) [14], [15], [16]. Tại mô đích, KN kết hợp với KT tạo thành phức hợp miễn dịch (PHMD) lắng đọng trên bề mặt MHD. Phức hợp miễn dịch này thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính, ĐTB, tế bào mastocyt tập trung đến thực bào PHMD. Đến lượt, chính các tế bào này lại tiết ra một loạt các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) và các yếu tố hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm [14], [15], [16].

Các PHMD cố định và hoạt hóa bổ thể nhất là từ C1 đến C6; tiếp đến, có sự huy động và/hoặc hoạt hóa các tế bào khác, bao gồm bạch cầu trung tính, ĐTB, các tế bào lympho, nguyên bào sợi nguồn gốc từ MHD và những tương tác giữa các tế bào được huy động đến ổ khớp tiếp tục tạo ra các yếu tố gây phá hủy mô khớp, trong đó đặc biệt quan trọng là các matrix metalloproteinase. Sự thâm nhiễm tế bào tại ổ khớp có xu hướng xâm lấn vào mô sụn quanh khớp, làm trầm trọng thêm các tổn thương tại khớp thông qua vai trò trung gian của tế bào hủy cốt bào (osteoclast), tế bào sụn. gây nên một hiên tượng viêm đặc trưng của VKDT [14], [15], [16]. 5 Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình thành nên màng viêm pannus.

Màng này xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp làm quá trình viêm MHD ngày một tăng lên. Một loạt các enzym tiêu huỷ tổ chức do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase. cùng sự xâm nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả cuối cùng là tàn tật [2], [14], [16]. Kháng nguyên Tế bào Lympho T hoạt hóa Cytokin Hoạt hóa Đại thực bào Hoạt hóa tế bào Tế bào Lympho B nội mô mao mạch Cytokin Yếu tố thấp - RF Phân tử kết dính Tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ Lắng đọng phức hợp Giải phóng enzyme Tập trung tế bào miễn dịch Hình thành màng máu nhân tạo, phá hủy sụn, phá hủy xương, dính và biến dạng khớp Sơ đồ 1.

Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp [2], [14] 6 1. Chẩn đoán xác định VKDT được chẩn đoán bằng nhiều tiêu chuẩn khác nhau qua mỗi thời kỳ như tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (American college of Rheumatology: ACR, 1958), tiêu chuẩn Roma (1961) [2], [17], [18]. Đến năm 1987, Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán ACR (1987), gồm 7 yếu tố mà hiện nay vẫn được áp dụng rộng rãi trên phạm vi toàn thế giới [17]. Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ.

Viêm khớp/Sưng phần mềm ở ít nhất 3 nhóm khớp (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân hai bên). Viêm các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay. Nốt thấp - hạt thấp. Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp trong huyết thanh.

Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang khối xương cổ tay. Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 yếu tố, từ yếu tố 1 đến 4 kéo dài hơn 6 tuần, tiêu chuẩn có độ nhạy 91,2% và độ đặc hiệu 89,3% trong VKDT khi so sánh với các đối tượng không bị bệnh VKDT [17], [18]. Tuy nhiên, với những BN VKDT giai đoạn giai đoạn sớm, trước 6 tuần thì tiêu chuẩn ACR (1987) chưa đáp ứng được. Do vậy, năm 2010, Liên đoàn chống thấp khớp Châu Âu (EULAR) và Hội thấp khớp học Mỹ đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán sớm VKDT với các yếu tố đánh giá là số khớp sưng đau (0- 5 điểm), xét nghiệm yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor: RF) và anti CCP: 0- 3 điểm; CRP và tốc độ máu lắng (TĐML): 0- 1 điểm) và thời gian bị bệnh (0- 1 điểm).

Chẩn đoán VKDT khi tổng số điểm ≥ 6/10 [17], [18]. Các xét nghiệm được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp * Xét nghiệm đánh giá hội chứng viêm: Hội chứng viêm sinh học xuất hiện do các protein của quá trình viêm, biểu hiện bởi các thông số sau [17], [18], [19], [20], [21]. - Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi phụ thuộc tình trạng viêm khớp [22]. - Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, protein C phản ứng (CRP) [21], [22].

Nghiên cứu của Lê Ngọc Thanh (2014) ở 50 BN VKDT cho thấy nồng độ CRP trung bình là 76,5 mg/L. Xét nghiệm có độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 53,66%, khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ CRP ở các nhóm có sốt và không sốt, có tràn dịch và không tràn dịch [22]. - Hội chứng thiếu máu: thường kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin. Tình trạng thiếu máu được cải thiện khi điều trị viêm khớp [20].

* Xét nghiệm miễn dịch: Các xét nghiệm miễn dịch bao gồm điện di protein (albumin giảm, gamma globuline tăng), RF, KT kháng nhân, KT kháng cyclic citrullinated peptide (anti-CCP), anti-APF, anti- AKA. - Yếu tố dạng thấp: Yếu tố dạng thấp có mặt ở khoảng 75%- 80% BN VKDT. Đa số các trường hợp, RF không xuất hiện ở giai đoạn sớm của bệnh, nhưng cũng có trường hợp RF xuất hiện hàng năm trước khi phát bệnh VKDT. RF có thể có mặt ở nhiều bệnh tự miễn khác (hội chứng Sjogren, lupus ban đỏ hệ thống.), trong nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính, cấp tính (viêm gan virus C, lao.) và cả trong một vài trường hợp ác tính.

Thậm chí, RF xuất hiện ở 3- 5% người khoẻ mạnh và có thể lên đến 10- 30% ở người khoẻ mạnh cao tuổi. Sau điều trị VKDT, RF dương tính có thể thành RF âm tính [17], [19], [22]. 8 Trần Thị Minh Hoa [22] nghiên cứu 120 BN VKDT có RF (+) thấy hoạt độ trung bình của RF là 175,85+78,25 IU/ml. Hoạt độ của RF có mối liên quan thuận với nồng độ protein C phản ứng (r=0,68), không có mối liên quan với thời gian mắc bệnh (r=0,02) và TĐML (r=0,09).

- KT kháng cyclic citrullinated peptide (anti- CCP): Xét nghiệm KT anti- CCP có độ nhạy 68- 75%, độ đặc hiệu 98% và có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh BN VKDT với độ nhạy thấp hơn (40- 60%). KT anti-CCP là yếu tố tiên lượng bệnh: BN VKDT có KT anti-CCP sẽ có nhiều tổn thương trên hình ảnh Xquang hơn BN VKDT không có KT anti-CCP. KT anti-CCP phối hợp RF là yếu tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh [24], [25], [26], [27], Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mộng Trang và cộng sự [25] cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của anti - CCP trong chẩn đoán VKDT là 76,32% và 94,81%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của RF trong chẩn đoán VKDT là 71,71% và 61,04%.

Anti- CCP có lợi thế so với RF trong chẩn đoán VKDT vì có độ nhạy tương tự (76,32% và 71,71%) nhưng có độ đặc hiệu cao hơn (94,81% và 61,04%). Theo Nguyễn Thị Thanh Mai [27], độ nhạy của xét nghiệm anti-CCP trong bệnh VKDT là 67,1%, bằng độ nhạy của xét nghiệm RF. Trong giai đoạn sớm của bệnh (≤ 12 tháng), độ nhạy của xét nghiệm anti-CCP (70%), cao hơn so với độ nhạy của xét nghiệm RF (12,5%). Thấy nồng độ trung bình của anti CCP huyết thanh ở BN VKDT giai đoạn sớm (118,0 ± 90,64 U/ml) cao hơn nhóm giai đoạn muộn với (85,92 ± 80,1 U/ml).

Nghiên cứu của Lê Ngọc Thanh (2014) [22] ở 50 BN VKDT thấy trung vị nồng độ Anti-CCP là 102,16 U/ml. Xét nghiệm Anti-CCP có độ nhạy 78%, độ đặc hiệu 90,24%. Trung vị nồng độ Anti-CCP ở nhóm bệnh (102,16 U/ml) cao hơn nhiều ở nhóm chứng (10,31 U/ml) với p<0,001. 9 Trần Thị Quỳnh Chi (2015), nghiên cứu đặc điểm một số dấu ấn sinh học trong bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên thấy thể viêm ít khớp và thể viêm đa khớp.

Các chỉ số viêm (CRP, tốc độ máu lắng) của thể đa khớp RF(+/-), đều tăng cao hơn so với thể ít khớp. Kháng thể ANA chỉ gặp (4,3%) và ở thể viêm ít khớp. Kháng thể Anti CCP chỉ gặp trên thể viêm đa khớp RF (+), chiếm 10% thể này.