Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về bệnh ung thư phổi 1. Thực trạng ung thư phổi Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020 có đến 1,8 triệu người chết do UTP trong tổng số 10 triệu người chết do ung thư (Hình 1.
Đây là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu. UTP là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất ở 36 quốc gia, trong đó là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở 93 quốc gia. Tỷ lệ mắc cao nhất là ở cộng đồng người Micronesia/Polynesia (51,6/100000 người), Đông Âu (49/100000 người) và Đông Á (48,1/100000 người). Tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Trung Phi và Tây Phi (3,4 và 2,8/100000 người).
Ở phụ nữ, UTP có tỷ lệ mắc đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư đại trực tràng và tỷ lệ tử vong đứng thứ 2 sau ung thư vú. Tỷ lệ mắc UTP ở phụ nữ thấp hơn ở nam giới và có sự khác nhau ở các vùng địa lý khác nhau, chủ yếu phản ánh lịch sử tiếp xúc khác nhau với thuốc lá. Do đó, tỷ lệ mắc cao nhất là ở Bắc Mỹ (30,1/100000 người) và Bắc Âu (26,8/100000 người), tỷ lệ mắc tương đối cao ở khu vực Đông Á (22,1/100 000 người) và thấp nhất ở Tây Phi và Trung Phi (1,1/100000 người) [21]. Khoảng 2/3 số ca tử vong do UTP trên toàn thế giới là do hút thuốc lá.
Tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ từ 10% đến 20% ở hầu hết các quốc gia trong đó cao nhất ở Nhật bản (33%), Israel (28%) và Hàn Quốc (25%) [21]. Số ca mắc mới ung thư tại Việt Nam năm 2020 (Nguồn: GLOBOCAN, 2021 [21]) Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2020, ở Việt Nam có 26262 trường hợp mắc mới và có tới 23 797 người tử vong do UTP. Tỷ lệ mắc UTP ở nước ta là 26,4/100000 người (Hình 1. UTP có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ 2 ở cả 2 giới và có tỷ lệ tử vong cao thứ hai ở cả nam và nữ (sau ung thư gan).
Số ca mắc mới UTP ở nam giới năm 2000 chỉ là 6905 ca với tỷ lệ 29,3/100 000 dân, đến năm 2018 số ca mắc đã là 23667 trường hợp (14,4% tổng số ca ung thư) và tăng tỷ lệ lên 35,1/100000 dân [21]. Cũng theo WHO, Việt Nam nằm ở nhóm nước có tần suất mắc bệnh UTP cao thuộc hàng thứ hai trên thế giới, với tỷ lệ mắc ở nam giới là 30,1-43,7/100000 dân và ở nữ giới là 10,8-17,9/100000 dân [21]. Phân loại ung thư phổi UTP được phân loại dựa trên kết quả xét nghiệm mô bệnh học (MBH) [35]. Sự phát triển ngày càng hoàn thiện của các hệ thống phân loại MBH có ý nghĩa quan trọng cho việc theo dõi, điều trị và tiên lượng bệnh.
Ung thư biểu 5 mô phổi được phân loại theo kích thước và hình thái của các tế bào ác tính quan sát dưới kính hiển vi và các dấu ấn sinh học. Để phục vụ cho mục đích điều trị, UTP được chia ra hai loại lớn: UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và UTP tế bào nhỏ [35]. Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPKTBN được chia thành các nhóm nhỏ hơn, trong đó ba phân nhóm chính là ung thư biểu mô tuyến (UTBMT), ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn [35]. UTBMT chiếm khoảng 40% trường hợp mắc UTP và thường bắt nguồn từ mô phổi ngoại vi [35].
UTBMT xảy ra phổ biến ở nữ giới và những người không hút thuốc [49]. Ung thư biểu mô tế bào vảy chiếm khoảng 20% số trường hợp UTP. Tỷ lệ mắc có xu hướng giảm trong những thập kỉ gần đây, liên quan đến hành vi hút thuốc lá. Chúng thường bắt đầu xuất hiện ở trung tâm dọc theo các phế quản chính trên tế bào vảy, là những tế bào phẳng nằm bên trong đường hô hấp của phổi.
Ung thư biểu mô tế bào vảy đặc trưng bởi sự tạo các cấu trúc cầu sừng, cầu liên bào [35]. Ung thư biểu mô tế bào lớn chiếm tỷ lệ ít hơn 3% số trường hợp mắc UTP. Khối u này để đại diện cho các trường hợp ung thư biểu mô không tế bào vảy không rõ nguồn gốc và thiếu bằng chứng về hình thái học, hóa mô miễn dịch về UTBMT, ung thư biểu mô tế bào vảy hoặc dạng nội tiết thần kinh. Sở dĩ tên gọi như vậy vì tế bào ung thư có kích thước rất lớn, với sự dư thừa tế bào chất, nhân tế bào lớn và hạch nhân dễ thấy [35].
Ngoài ra UTPKTBN còn có thêm một số phân típ khác hiếm gặp như là dạng tế bào khổng lồ, dạng tế bào hình thoi hay dạng hỗn hợp [35]. Ung thư phổi tế bào nhỏ 6 UTP tế bào nhỏ chiếm khoảng 10% trong tổng số các UTP. UTP tế bào nhỏ thường xuất hiện tại trung tâm các đường dẫn khí lớn. Loại này có đặc điểm hình thái riêng biệt: các tế bào khối u thường có kích thước nhỏ hơn so với các loại UTP khác, tế bào chất ít, giới hạn không rõ và tỷ lệ phân bào cao.
BN thường xuất hiện di căn sớm, thường tái phát trong vòng 2 năm sau điều trị, tỷ lệ sống sót sau 2 năm dưới 10% [35]. Các giai đoạn ung thư phổi Ung thư được phân chia theo các giai đoạn phát triển dựa vào kích thước, vị trí của khối u nguyên phát, mức độ xâm lấn cũng như khả năng di căn. Hiện nay, hệ thống phân loại giai đoạn UTP đang được sử dụng phổ biến nhất là hệ thống TNM, dựa trên kích thước khối u (Tumor), số hạch lympho phát sinh (Node) và mức độ di căn (Metastasis). Theo hệ thống phân loại này, tiến triển của UTP có thể chia thành các giai đoạn từ 0 (STAGE 0) đến giai đoạn IV (STAGE IV) [11].
Giai đoạn 0 tương ứng với UTP không xâm lấn, không có hạch, không di căn xa. Giai đoạn này, các tế bào ung thư chỉ khu trú, không hề xuất hiện bất cứ một tế bào ung thư hay tế bào dị thường nào xuất hiện ngoài vùng phổi/phế quản, hay có biểu hiện tấn công các vùng mô lành xung quanh [11]. Giai đoạn I tương ứng với UTP xâm lấn, các tế bào ung thư bắt đầu lan tỏa và tấn công các phần mô lành, với kích thước khối u ≤5cm. Ở giai đoạn này, sự xâm lấn mới chỉ diễn ra rất ít, chủ yếu được bao xung quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không xâm lấn vào phế quản thùy, chưa có hiện tượng di căn hạch.
Giai đoạn I được chia làm IA, IB tùy thuộc vào kích thước khối u [11]. Giai đoạn II được chia ra làm IIA và IIB. Giai đoạn IIA mô tả ung thư xâm lấn dưới dạng khối u có kích thước <5cm, di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch cạnh rốn phổi, bao gồm cả xâm lấn trực tiếp vào hạch, chưa 7 có di căn xa. Giai đoạn IIB mô tả ung thư xâm lấn dưới dạng khối u có kích thước có thể lớn hơn 5cm và nhỏ hơn 7cm, có di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch cạnh rốn phổi; hoặc khối u có kích thước lớn hơn 7cm, hoặc có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, hoặc lá thành màng tim [11].
Giai đoạn III tương ứng với ung thư có di căn hạch lympho, các hạch này tập trung thành cụm hoặc gắn lên các cấu trúc khác. Giai đoạn III được chia ra làm IIIA và IIIB. Giai đoạn III mô tả ung thư xâm lấn chưa có di căn xa, khối u nguyên phát có kích thước có thể lên đến 7cm, hoặc xâm lấn vào lá tạng màng phổi, có liên quan đến phế quản, hoặc xâm lấn vào thành ngực, cơ hoành, lá thành màng tim; hoặc khối u có kích thước bất kỳ đã xâm nhiễm vào trung thất, lan vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thân đốt sống, hoặc đã có tràn dịch màng phổi ác tính. Giai đoạn IIIA và IIIB khác nhau ở tình trạng di căn hạch của khối u, trong đó IIIB có di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, di căn hạch cơ bậc thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.
Ngược lại, IIIA được mô tả hoặc không có di căn hạch, hoặc di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch cạnh rốn phổi, hoặc di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina [11]. Giai đoạn IV mô tả UTP xâm lấn dưới dạng di căn ra xa và hình thành các hạch lympho ở các cơ quan khác nhau trong cơ thể. Ở giai đoạn này, có các khối riêng biệt ở một thùy đối bên, hoặc khối u có các khối ở màng phổi, hoặc có các tổn thương ác tính ở màng phổi [11]. Ung thư biểu mô tuyến của phổi UTBMT chiếm khoảng 40% số trường hợp UTP.
Theo định nghĩa UTBMT ở phổi là một loại ung thư biểu mô ác tính với sự biệt hóa tuyến hoặc sản xuất chất nhầy. UTBMT xảy ra ở những người đã từng hoặc đang hút thuốc, nhưng phổ biến nhất ở những người không hút thuốc. Ngoài ra, UTBMT ở phổi 8 phổ biến ở nữ giới hơn nam giới và hay gặp ở những người trẻ tuổi hơn những loại UTP khác [49], [50]. UTBMT của phổi thường được tìm thấy ở phần bên ngoài của phổi.
Khối u này có xu hướng phát triển chậm hơn so với những dạng UTP khác. Thời gian nhân đôi u là khoảng 161 ngày và thời gian để khối u đạt kích thước 10cm là khoảng 17,6 năm [8], [35]. Quá trình hình thành ung thư biểu mô tuyến (Nguồn: E. Izumchenko, 2015 [28]) UTBMT ngoại vi ở phổi được cho là phát sinh từ các tổn thương tiền ung thư được gọi là tế bào ung thư tân sản (Neuoplasia) sau đó phát triển thành các tế bào ung thư phân chia quá mức không điển hình (AAH), AAH được coi là hình ảnh mô học đầu tiên trong quá trình hình thành khối u ác tính (Hình 1.
AAH mang những biến đổi di tuyền và di truyền ngoại gen tương tự với những biến đổi được tìm thấy trong ung thư tuyến của phổi kể cả đột biến KRAS, EGFR, TP53, mất đoạn dị hợp tử tại cánh dài nhiễm sắc thể số 9 và cánh ngắn nhiễm sắc thể số 16, và biến đổi đi truyền ngoại gen wingless genes [28]. 9 Từ các AAH sẽ tiếp tục hình thành UTBMT tại chỗ (AIS) hay còn được gọi là ung thư biểu mô tiểu phế nang, lần đầu tiên tiến tới giai đoạn tiền ung thư trước khi được gọi là ung thư biểu mô tiểu phế nang.