Nghiên cứu lao đa kháng ở Đồng Tháp 2018-2020: Gen học và kết quả điều trị

Luận án nghiên cứu vi khuẩn lao đa kháng tại Đồng Tháp 2018-2020. Phân tích đặc điểm gen học, tình hình và kết quả điều trị bệnh lao phổi.

• Tác giả: Nguyen Huu Thanh
• Trường học: Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
• Chuyên ngành: Y Tế Công Cộng
• Đề tài: Nghiên Cứu Tình Hình Lao Phổi Mới Afb (+), Đặc Điểm Gen Học Vi Khuẩn Lao Và Kết Quả Điều Trị Vi Khuẩn Lao Đa Kháng Phát Hiện Tại Tỉnh Đồng Tháp Từ Năm 2018-2020
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Cần Thơ

Tóm tắt

I. Tổng quan về Lao đa kháng ở Đồng Tháp

Lao đa kháng (MDR-TB) là bệnh lao kháng thuốc đối với ít nhất hai loại thuốc chống lao mạnh nhất là isoniazid và rifampicin. Ở Đồng Tháp, tỷ lệ mắc bệnh lao đa kháng đang gia tăng, trở thành thách thức lớn trong công tác phòng chống bệnh. Sự xuất hiện của các chủng lao đa kháng có nguồn gốc từ việc điều trị không đầy đủ, không tuân thủ phác đồ điều trị, và sử dụng thuốc kém chất lượng. Nghiên cứu về đặc điểm gen và kết quả điều trị lao đa kháng tại địa phương này có ý nghĩa quan trọng trong chiến lược kiểm soát bệnh.

1.1. Định nghĩa và phân loại lao đa kháng

Lao đa kháng được định nghĩa là lao kháng đồng thời với isoniazid và rifampicin. Ngoài ra còn có lao siêu đa kháng (XDR-TB) kháng thêm các thuốc fluoroquinolone và thuốc tiêm thứ hai. Các chủng lao đa kháng ở Đồng Tháp chủ yếu là MDR-TB, chiếm khoảng 2-3% trong tổng số ca lao được phát hiện.

II. Đặc điểm gen của chủng lao đa kháng Đồng Tháp

Các nghiên cứu di truyền học trên chủng lao đa kháng ở Đồng Tháp cho thấy những đặc điểm riêng biệt về hồ sơ gen. Phân tích toàn bộ gen (WGS) và phân tích gen rpoB, katG, inhA giúp xác định cơ chế kháng thuốc. Các mutant gen rpoB là phổ biến nhất, xuất hiện ở 85-90% các chủng lao đa kháng. Gen katG và inhA cũng thể hiện các đột biến quan trọng liên quan đến kháng isoniazid.

2.1. Mutant gen liên quan đến kháng thuốc

Gen rpoB mã hóa chuỗi con beta của RNA polymerase, là mục tiêu chính của rifampicin. Mutant gen katG gây ra kháng isoniazid ở mức độ cao, trong khi mutant inhA dẫn đến kháng isoniazid ở mức độ thấp và cao. Ở Đồng Tháp, phổ biến các mutant: rpoB 450-452, katG 315 với tần suất cao.

2.2. Liên kết giữa genotype và phenotype

Mối quan hệ giữa kiểu gen (genotype) và kiểu hình (phenotype) không hoàn toàn tương ứng. Một số chủng lao có mutant gen nhưng vẫn nhạy cảm với thuốc, ngược lại một số chủng không có mutant phát hiện được nhưng kháng thuốc. Việc hiểu rõ mối liên kết này giúp cải thiện độ chính xác của chẩn đoán.

III. Kết quả điều trị lao đa kháng tại Đồng Tháp

Tỷ lệ chữa khỏi lao đa kháng ở Đồng Tháp dao động từ 55-65%, thấp hơn mục tiêu WHO (75%). Thời gian điều trị kéo dài 20-24 tháng gây khó khăn lớn cho bệnh nhân. Hiệu quả điều trị phụ thuộc vào độ tuân thủ phác đồ, sự hỗ trợ từ gia đình, và tình trạng sức khỏe bệnh nhân. Những yếu tố như suy dinh dưỡng, bệnh kèm theo (HIV, tiểu đường) ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị.

3.1. Tỷ lệ chữa khỏi và thất bại điều trị

Ở Đồng Tháp, tỷ lệ chữa khỏi lao đa kháng là 58%, tỷ lệ thất bại 18%, tỷ lệ mất theo dõi 15%, tỷ lệ tử vong 9%. Những bệnh nhân có bệnh kèm theo hoặc dinh dưỡng kém có tỷ lệ thất bại cao hơn. Cải thiện chăm sóc toàn diện và hỗ trợ xã hội có thể nâng cao tỷ lệ chữa khỏi.

3.2. Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Tuân thủ điều trị là yếu tố quan trọng nhất quyết định kết quả. Bệnh nhân có thu nhập thấp, khoảng cách xa cơ sở y tế, hoặc thiếu kiến thức về bệnh thường có tỷ lệ bỏ cuộc cao. Hỗ trợ kinh tế, quản lý ca bệnh cộng đồng, và giáo dục sức khỏe giúp cải thiện tuân thủ.

IV. Chiến lược phòng chống và phát triển tương lai

Để kiểm soát lao đa kháng ở Đồng Tháp cần áp dụng nhiều biện pháp phối hợp. Tăng cường sàng lọc, chẩn đoán sớm sử dụng công nghệ GeneXpert MTB/RIF, cung cấp phác đồ điều trị hiệu quả hơn và mới hơn. Phát triển vaccine lao mới, thuốc chống lao thế hệ mới (bedaquiline, linezolid) mang lại hy vọng. Nâng cao nhận thức cộng đồng về nguy hiểm của bệnh và tầm quan trọng của tuân thủ điều trị.

4.1. Cải tiến chẩn đoán và điều trị

Triển khai rộng rãi GeneXpert MTB/RIF giúp phát hiện lao đa kháng trong 2 giờ. Sử dụng phác đồ điều trị ngắn hơn (9-20 tháng) chứa bedaquiline, linezolid, moxifloxacin có hiệu quả cao hơn. Tổng hợp dữ liệu gen và klinical để tối ưu hóa điều trị cho từng bệnh nhân.

4.2. Giám sát và nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục giám sát kháng thuốc định kỳ để nắm bắt xu hướng. Mở rộng nghiên cứu gen trên quy mô lớn hơn, phân tích chi tiết các yếu tố nguy cơ trong cộng đồng. Xây dựng hệ thống thông tin quản lý lao đa kháng tích hợp, kết nối giữa các cơ sở y tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về bệnh lao và vi khuẩn lao 1. Định nghĩa bệnh lao: Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (VKL) gây nên. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là phổ biến nhất (chiếm 80– 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho người xung quanh [9].

- Xác định một trường hợp lao phổi AFB (+): người bệnh có 1 hoặc 2 mẫu đờm ban đầu khi soi bằng kính hiển vi cho kết quả dương tính, hoặc có 1 mẫu đờm dương tính cùng với hình ảnh tổn thương trên Xquang được bác sĩ chuyên khoa xác định là tổn thương do lao hoạt động. Những bệnh nhân có AFB trong đờm là nguồn lây cho cộng đồng, nên đó là đối tượng ưu tiên phát hiện và quản lý của CTCLQG. Định nghĩa lao đa kháng: - Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): là bệnh nhân lao có vi khuẩn kháng đồng thời với ít nhất 2 loại thuốc là rifampicin và isoniazid. - Lao đa kháng thuốc mở rộng (Extensively Drug resistant TB) hay lao siêu kháng thuốc: Là trường hợp lao đa kháng thuốc (MDR-TB) và kháng thêm một thuốc bất kì thuộc họ quinilon và ít nhất 1 trong các thuốc chống lao hàng thứ 2 dạng tiêm như: kanamycin, capreomycin hoặc amikacin.

Phân loại bệnh lao theo tiền sử điều trị -Mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc đã dùng một trong các thuốc chống lao dưới một tháng. - Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại với kết quả AFB(+) hoặc có bằng chứng vi khuẩn. - Thất bại điều trị, khi người bệnh có: AFB(+) từ tháng điều trị thứ 5 trở đi phải chuyển phác đồ điều trị; có chẩn đoán ban đầu AFB(-), sau 2 tháng điều trị xuất hiện AFB(+); lao ngoài phổi xuất hiện thêm lao phổi AFB(+) sau 2 tháng điều trị; vi khuẩn 4 đa kháng thuốc được xác định trong bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị với thuốc chống lao hàng 1. - Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh không dùng thuốc liên tục từ 2 tháng trở lên trong quá trình điều trị, sau đó quay trở lại điều trị với kết quả AFB(+) hoặc có bằng chứng vi khuẩn [9].

Đánh giá kết quả điều trị bệnh lao - Khỏi: Hoàn thành liệu trình điều trị và không có bằng chứng thất bại, đồng thời có ít nhất 2 mẫu nuôi cấy âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày ở cuối giai đoạn duy trì. - Hoàn thành điều trị: Hoàn thành liệu trình điều trị và không có bằng chứng thất bại, tuy nhiên không ghi nhận đủ thông tin có ít nhất 2 mẫu nuôi cấy âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày ở cuối giai đoạn duy trì. - Thất bại: Không âm hóa cuối giai đoạn tấn công kéo dài, hoặc, Dương tính trở lại trong giai đoạn duy trì sau khi đã âm hóa, hoặc, Ngừng điều trị ít nhất 2 trong các thuốc bổ sung (E, Z, H), hoặc ít nhất 1 trong các thuốc chủ đạo (FQ, Pto/Eto, Cfz) vì lý do phản ứng bất lợi hoặc phát hiện kháng thuốc. - Chết: người bệnh chết do bất cứ nguyên nhân nào trong quá trình điều trị.

- Không theo dõi được (Bỏ trị): người bệnh ngừng điều trị liên tục từ 2 tháng trở lên do bất cứ lý do gì. - Không đánh giá: người bệnh không được đánh giá kết quả điều trị (gồm cả các trường hợp chuyển đến đơn vị khác và các trường hợp không biết kết quả điều trị). - Lưu ý: + Điều trị thành công: tổng cộng của khỏi và hoàn thành điều trị; + Điều trị không thành công: Bao gồm các kết quả điều trị còn lại [9]. Tình hình bệnh lao 1.

Tình hình bệnh lao trên thế giới 1. Tình hình chung Năm 2014, Đại hội đồng Y tế thế giới đã thông qua Chiến lược chấm dứt bệnh 5 lao của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), với mục tiêu giảm 80% tỷ lệ mắc bệnh lao vào năm 2030, phù hợp với mục tiêu phát triển bền vững thứ 3 của Liên hợp quốc, bao gồm chấm dứt dịch bệnh lao toàn cầu [204]. Năm 2017, toàn cầu ước tính có khoảng 10 triệu trường hợp mới mắc bệnh lao, tương đương 133/100. trong đó 8,2% mắc lao có đồng nhiễm HIV, có 186.772 trường hợp lao đa kháng trong đó có 156.071 trường hợp được điều trị, ước tính có 3,4% trường hợp lao đa kháng nguyên phát và 20% trường hợp lao đa kháng có tiền sử điều trị bệnh lao [203].

Hầu hết xảy ra ở khu vực Đông Nam Á (44%), Châu Phi (25%), Tây Thái Bình Dương (18%); Đông Địa Trung Hải (7,7%), Châu Mỹ (2,8%) và Châu Âu (2,7%) [137]. Tỷ lệ lao mắc mới /100.000 dân năm 2017 trên thế giới (Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới, Báo cáo Bệnh lao Toàn cầu 2018) [202]. Theo WHO năm 2020, ước tính xu hướng về tỷ lệ mắc bệnh lao năm 2000-2017 cho thấy, số ca mắc bệnh đang giảm chậm cả về số tuyệt đối và bình quân đầu người.Trên toàn cầu, tốc độ giảm tỷ lệ mắc lao trung bình là 1,5% mỗi năm trong giai đoạn 2000- 2017 và 1,8% giai đoạn 2016-2017 [137], [201]. Trong kế hoạch chiến lược kết thúc bệnh lao đã đề ra mục tiêu: Đến năm 2020 toàn cầu giảm 20% số người bệnh lao mắc mới và 35% số người tử vong vì bệnh lao so với năm 2015, đến năm 2025 là 50% và 75%.

Như 6 vậy, tốc độ giảm mới bệnh mới mắc sẽ cần phải tăng lên từ 4-5% mỗi năm vào năm 2020 và tăng lên 10% vào năm 2025, hiện nay mục tiêu này có thể đạt được ở một số khu vực trên thế giới [86]. Nhưng dịch Covid-19 xuất hiện làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến công tác chẩn đoán và điều trị lao trong 2 năm qua. Toàn bộ những tiến độ đã đạt được tính đến năm 2019 đã bị chậm lại, đình trệ hoặc hoàn toàn đảo ngược, mục tiêu thanh toán bệnh lao toàn cầu đã bị chệch hướng, có sự sụt giảm lớn về số người bệnh lao được phát hiện trên toàn cầu. Năm 2019, phát hiện 7,1 triệu người bệnh, năm 2020 giảm xuống 5,8 triệu (giảm 18%) trở lại mức phát hiện của năm 2012, có 3 quốc gia bị sụt giảm số phát hiện bệnh lao cao nhất là Ấn Độ, Indonesia và Philippines (chiếm 67% tổng số sụt giảm toàn cầu).

Tuy có sự phục hồi vào năm 2021, nhưng tại các quốc gia này vẫn chiếm tới 60% mức độ sụt giảm toàn cầu so với năm 2019. Một số quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao có mức giảm trên 20% là Bangladesh (2020), Lesotho (2020 và 2021), Myanmar (2020 và 2021), Mongolia (2021) và Việt Nam (2021). Vào năm 2021, số phát hiện tăng lên 6,4 triệu nhưng vẫn thấp hơn trước đại dịch. Toàn cầu ước tính có khoảng 10,6 triệu người mắc bệnh lao, tăng 4,5% so với năm 2020(10,1 triệu), 6 triệu nam giới, 3,4 triệu phụ nữ và 1,2 triệu trẻ em.

Bệnh lao có mặt ở mọi quốc gia và mọi lứa tuổi, tổng cộng có 1,6 triệu người chết vì bệnh lao. So với năm 2020, năm 2021 tỷ lệ mắc mới lao tăng 3,6%, lao kháng thuốc cũng tăng với 450.000 trường hợp mắc mới [68] đứng thứ 13 trong tất cả các bệnh gây tử vong, và đứng thứ 2 trong các bệnh truyền nhiễm gây tử vong sau Covid-19 (trên cả HIV/AIDS) [140], [208]. Tình hình bệnh lao đa kháng trên thế giới Năm 1993, WHO đã tuyên bố tình trạng khẩn cấp toàn cầu của bệnh lao và mối hiểm hoạ của nó trong tương lai là bệnh lao kháng thuốc. Theo WHO năm 2007 tỷ lệ lao kháng đa thuốc là 4,8%, kháng thuốc tiên phát với ít nhất 1 loại thuốc là 17%, kháng isoniazid (INH) là 10,3%, kháng đa thuốc thay đổi từ 0-22,3%, kháng thuốc thứ phát: ít nhất 1 loại thuốc là 35%, kháng INH là 27,7%, tỷ lệ kháng đa thuốc là 15,3%, tỷ lệ kháng đa thuốc mở rộng là 7,0% [66], [74], [93], [111], [130].

Hiện có 69 nước 7 có lao kháng đa thuốc và 45 nước có lao kháng đa thuốc mở rộng. Lao kháng đa thuốc tăng từ 1 triệu đến 1,5 triệu ca trong khoảng từ 2- 3 năm [87], [144], [173], [212]. Năm 2017, ước tính trên toàn cầu khoảng 3,5% trường hợp mới và 18% các trường hợp được điều trị trước đó mắc MDR/RR-TB.000 trường hợp mắc MDR/RR-TB. Tập trung ở những nước Trung Quốc, Ấn Độ và Liên bang Nga chiếm 47% trong tổng số MDR/RR-TB toàn cầu [88],[112].

Một nghiên cứu về kháng thuốc chống lao hàng 1 ở 6 quốc gia: Azerbaijan, Bangladesh, Belarus, Pakistan, Nam Phi và Ukraina cho thấy tỷ lệ kháng trung bình với tất cả các thuốc chống lao hàng 1 là 19% ở người bệnh lao mới và 43% ở người bệnh đã điều trị [146], [177]. Có 7,1% kháng INH không đồng thời kháng Rif là 7,1% trong bệnh lao mới và 7,9% ở bệnh lao đã điều trị [210]. Cuối năm 2017, lao siêu kháng thuốc được báo cáo bởi 127 nước thành viên của WHO trong đó có 113 nước và 5 lãnh thổ báo cáo dữ liệu khảo sát về tỷ lệ MDR-TB có XDR-TB. Kết quả trung bình người bệnh MDR-TB có XDR- TB là 8,5%, tăng hơn so với năm 2016 là 6,2%.

Trong 40 quốc gia có gánh nặng bệnh lao hoặc MDR-TB cao có 22 dữ liệu giám sát về tình trạng kháng thuốc chống lao hàng 2, có 22% người bệnh MDR/RR-TB kháng với 1 trong các loại FQs [86], [202]. Ước tính tỷ lệ người mắc lao đa kháng thuốc trên thế giới năm 2019 (Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới, Báo cáo Bệnh lao Toàn cầu 2019) [203] 8 Theo WHO năm 2021 bệnh lao đa kháng vẫn là một cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng và là mối đe dọa an ninh y tế. Cứ 3 người mắc lao kháng thuốc chỉ có 1 người được điều trị, gánh nặng bệnh lao kháng thuốc tăng 3% từ năm 2020 đến năm 2021, với 450.000 trường hợp mắc lao kháng thuốc Rif báo cáo vào năm 2021[68].Tình hình bệnh lao ở Việt Nam 1. Tình hình bệnh lao mắc mới tại Việt Nam Theo báo cáo Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG), Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao.

Ước tính năm 2017, Việt Nam có tỷ lệ lao mắc mới là 129/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc lao các thể là 188/100.000 dân, tỷ lệ kháng đa thuốc ở người bệnh lao mới là 4,1%, tỷ lệ kháng đa thuốc ở người bệnh điều trị lại là 17%. Theo WHO năm 2018 Việt Nam đứng thứ 16 trong 30 nước có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 trong tổng số 30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng cao nhất thế giới [202].