Tổng quan nghiên cứu

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 75% trong số các loại ung thư máu. Theo thống kê toàn cầu năm 2015, có khoảng 876.000 người được chẩn đoán mắc ALL và khoảng 111.000 người tử vong do bệnh này. Tỷ lệ mắc mới cao nhất tập trung ở nhóm tuổi từ 2-5 tuổi. Tại Việt Nam, phác đồ điều trị methotrexat liều cao (≥ 500 mg/m2) được áp dụng rộng rãi trong điều trị ALL nhi khoa, đặc biệt ở nhóm nguy cơ trung bình và cao nhằm dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương và tăng hiệu quả điều trị toàn thân.

Mặc dù methotrexat liều cao mang lại hiệu quả điều trị vượt trội, song việc sử dụng thuốc cũng đi kèm với nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng như độc tính trên gan, thận, huyết học, thần kinh và niêm mạc miệng. Việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và kiểm soát các biến cố bất lợi là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào đánh giá chi tiết các biến cố bất lợi của methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc ALL.

Luận văn này nhằm khảo sát tần suất, đặc điểm các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc ALL tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, đồng thời phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố này. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 7/2018 đến tháng 1/2019, với mục tiêu cung cấp dữ liệu khoa học hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc dự phòng, theo dõi và xử trí biến cố bất lợi, góp phần nâng cao hiệu quả và an toàn điều trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Dược lý methotrexat: Methotrexat là chất đối kháng acid folic, ức chế enzym dihydrofolat reductase (DHFR), ngăn cản tổng hợp DNA và RNA, đặc biệt tác động lên tế bào đang phân chia nhanh như tế bào ung thư và tủy xương. Methotrexat liều cao (≥ 500 mg/m2) được sử dụng để đạt nồng độ điều trị trong huyết thanh và dịch não tủy, nhằm tăng hiệu quả chống ung thư và dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.

  • Mô hình biến cố bất lợi (CTCAE 4.0): Các biến cố bất lợi được phân loại và đánh giá mức độ nghiêm trọng theo tiêu chuẩn quốc tế CTCAE phiên bản 4.0, bao gồm độc tính trên huyết học, gan, thận, tiêu hóa, thần kinh và da.

  • Dược động học methotrexat: Nghiên cứu các thông số như nồng độ đỉnh (Cmax), diện tích dưới đường cong (AUC), thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải (CL), thời gian bán thải (t1/2) để đánh giá sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ methotrexat, từ đó liên hệ với nguy cơ biến cố bất lợi.

  • Yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi: Bao gồm đặc điểm bệnh nhân (tuổi, giới, BMI, chức năng gan, thận), đặc điểm điều trị (liều methotrexat, phác đồ phối hợp, liều calci folinat), và các yếu tố dược động học.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp, được thực hiện tại Khoa Bệnh máu trẻ em, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ 1/7/2018 đến 31/1/2019.

  • Đối tượng nghiên cứu: 55 bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi mắc ALL, được điều trị methotrexat liều cao lần đầu (≥ 500 mg/m2), tổng cộng 98 chu kỳ điều trị.

  • Thu thập dữ liệu: Thông tin lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng, đặc điểm điều trị và biến cố bất lợi được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án và theo dõi hàng ngày trong vòng 14 ngày sau mỗi chu kỳ methotrexat.

  • Định lượng methotrexat: Mẫu máu được lấy theo bộ mẫu chuẩn, định lượng methotrexat huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) trên hệ thống ARCHITECT i System. Nồng độ methotrexat được đo tại các thời điểm sau truyền để tính các thông số dược động học.

  • Phân tích dữ liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 22.0, mô tả thống kê, so sánh nhóm bằng t-test, Mann-Whitney U, chi-square. Phân tích hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi. Các thông số dược động học được tính toán bằng phần mềm Excel theo phương pháp chuẩn.

  • Tiêu chí đánh giá biến cố bất lợi: Dựa trên CTCAE 4.0, các biến cố được phân loại theo mức độ nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tổn thương thận, bất thường chức năng gan, viêm loét niêm mạc miệng, buồn nôn và nôn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tần suất biến cố bất lợi: Trong 98 chu kỳ điều trị methotrexat liều cao, tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi huyết học gồm thiếu máu (khoảng 60%), giảm tiểu cầu (khoảng 45%), giảm bạch cầu trung tính (khoảng 50%). Độc tính trên thận xuất hiện ở khoảng 30% chu kỳ, bất thường chức năng gan chiếm khoảng 40%, viêm loét niêm mạc miệng và buồn nôn-nôn chiếm khoảng 35%.

  2. Thời gian xuất hiện biến cố: Biến cố huyết học thường xuất hiện trong vòng 7 ngày sau truyền methotrexat, độc tính thận và gan thường ghi nhận trong tuần đầu tiên, viêm loét miệng và buồn nôn-nôn xuất hiện sớm trong 3-5 ngày.

  3. Yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi: Phân tích đơn biến cho thấy các yếu tố như liều methotrexat theo cân nặng, liều calci folinat trung bình hàng ngày, chức năng thận (creatinin huyết thanh), và số lượng bạch cầu trung tính nền có liên quan đến nguy cơ xuất hiện biến cố. Hồi quy logistic đa biến xác định liều methotrexat cao hơn và chức năng thận giảm là các yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi.

  4. Dược động học methotrexat và biến cố bất lợi: Nồng độ methotrexat đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) có xu hướng cao hơn ở nhóm bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng. Tỷ lệ bệnh nhân chậm thải trừ methotrexat (C3 > 0,1 µmol/L) chiếm khoảng 20%, liên quan mật thiết đến tăng nguy cơ độc tính thận và huyết học.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế về tần suất và đặc điểm biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trong điều trị ALL nhi khoa. Tỷ lệ biến cố huyết học và độc tính thận tương đương hoặc thấp hơn một số nghiên cứu trước đây, có thể do sự kiểm soát chặt chẽ trong bù dịch, kiềm hóa nước tiểu và sử dụng calci folinat đúng quy trình.

Việc phát hiện mối liên hệ giữa dược động học methotrexat và biến cố bất lợi nhấn mạnh tầm quan trọng của theo dõi nồng độ thuốc huyết thanh để điều chỉnh liều và xử trí kịp thời. Các yếu tố như chức năng thận giảm làm chậm thải trừ methotrexat, dẫn đến tích tụ thuốc và tăng độc tính, do đó cần đánh giá chức năng thận kỹ lưỡng trước và trong quá trình điều trị.

Biểu đồ Kaplan-Meier có thể được sử dụng để mô tả thời gian tích lũy xuất hiện độc tính thận theo từng chu kỳ điều trị, giúp minh họa rõ ràng xu hướng và mức độ nguy cơ theo thời gian. Bảng so sánh đặc điểm bệnh nhân giữa nhóm có và không có biến cố bất lợi cung cấp cái nhìn chi tiết về các yếu tố nguy cơ.

Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm biến cố bất lợi methotrexat liều cao tại Việt Nam, hỗ trợ xây dựng các hướng dẫn điều trị phù hợp, nâng cao an toàn và hiệu quả điều trị cho bệnh nhân nhi mắc ALL.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tăng cường đánh giá chức năng thận trước và trong điều trị: Thực hiện đo creatinin huyết thanh và tính độ thanh thải creatinin trước mỗi chu kỳ methotrexat liều cao để điều chỉnh liều phù hợp, giảm nguy cơ độc tính thận. Thời gian: ngay trước mỗi chu kỳ; Chủ thể: bác sĩ lâm sàng và kỹ thuật viên xét nghiệm.

  2. Theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh định kỳ: Áp dụng kỹ thuật định lượng methotrexat huyết thanh để phát hiện sớm chậm thải trừ, từ đó điều chỉnh liều và thời gian giải cứu calci folinat kịp thời. Thời gian: trong và sau truyền methotrexat; Chủ thể: khoa hóa sinh và bác sĩ điều trị.

  3. Tối ưu hóa bù dịch và kiềm hóa nước tiểu: Đảm bảo bệnh nhân được bù đủ nước (≥ 2,5 lít/m2/ngày) và duy trì pH nước tiểu ≥ 7,0 trong suốt quá trình điều trị để giảm nguy cơ kết tủa methotrexat và tổn thương thận. Thời gian: từ 4-12 giờ trước đến 72 giờ sau truyền; Chủ thể: điều dưỡng và bác sĩ.

  4. Sử dụng calci folinat đúng liều và thời gian: Bắt đầu giải cứu calci folinat trong vòng 24-36 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat, duy trì đủ liều lượng để giảm độc tính trên tủy và niêm mạc mà không làm giảm hiệu quả điều trị. Thời gian: trong 2-3 ngày sau truyền; Chủ thể: bác sĩ và điều dưỡng.

  5. Đào tạo và nâng cao nhận thức nhân viên y tế: Tổ chức các khóa đào tạo về quản lý biến cố bất lợi methotrexat liều cao, cập nhật hướng dẫn điều trị và xử trí biến cố để nâng cao chất lượng chăm sóc. Thời gian: định kỳ hàng năm; Chủ thể: bệnh viện và trung tâm đào tạo.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Bác sĩ lâm sàng chuyên ngành huyết học – ung bướu nhi khoa: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về biến cố bất lợi methotrexat liều cao, giúp bác sĩ tối ưu hóa phác đồ điều trị và quản lý độc tính hiệu quả.

  2. Dược sĩ lâm sàng và nhân viên y tế tại khoa dược: Thông tin về dược động học, tương tác thuốc và biện pháp giải cứu calci folinat hỗ trợ công tác tư vấn, giám sát và phối hợp điều trị an toàn.

  3. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành dược, y học: Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp nghiên cứu, phân tích dược động học và đánh giá biến cố bất lợi trong điều trị ung thư nhi khoa.

  4. Quản lý bệnh viện và cơ quan y tế: Cơ sở khoa học để xây dựng chính sách, hướng dẫn điều trị và kiểm soát chất lượng dịch vụ y tế liên quan đến điều trị methotrexat liều cao.

Câu hỏi thường gặp

  1. Methotrexat liều cao là gì và tại sao được sử dụng trong ALL?
    Methotrexat liều cao là liều ≥ 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 4-36 giờ, nhằm đạt nồng độ điều trị cao trong huyết thanh và dịch não tủy để tiêu diệt tế bào ung thư và dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương. Ví dụ, phác đồ FRALL-2000 sử dụng methotrexat liều cao trong giai đoạn tăng cường.

  2. Những biến cố bất lợi thường gặp khi dùng methotrexat liều cao?
    Bao gồm độc tính huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính), độc tính thận (suy thận cấp), độc tính gan (tăng transaminase), viêm loét niêm mạc miệng, buồn nôn-nôn và độc tính thần kinh. Tỷ lệ biến cố huyết học có thể lên đến 60%.

  3. Làm thế nào để dự phòng biến cố bất lợi khi dùng methotrexat liều cao?
    Dự phòng bằng cách đánh giá chức năng thận, bù đủ nước, kiềm hóa nước tiểu (pH ≥ 7), sử dụng calci folinat giải cứu đúng liều và thời gian, theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh để điều chỉnh liều kịp thời.

  4. Tại sao cần theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh?
    Theo dõi giúp phát hiện chậm thải trừ methotrexat, nguy cơ tích tụ thuốc gây độc tính nghiêm trọng, từ đó điều chỉnh liều và thời gian giải cứu calci folinat, giảm biến cố bất lợi.

  5. Yếu tố nào ảnh hưởng đến nguy cơ biến cố bất lợi khi dùng methotrexat liều cao?
    Bao gồm liều methotrexat theo cân nặng, chức năng thận giảm, nồng độ methotrexat huyết thanh cao, liều calci folinat không đủ, và đặc điểm bệnh nhân như tuổi, BMI. Ví dụ, bệnh nhân có creatinin huyết thanh tăng có nguy cơ suy thận cao hơn.

Kết luận

  • Methotrexat liều cao là thành phần quan trọng trong điều trị ALL nhi khoa, giúp nâng cao tỷ lệ sống sót nhưng đi kèm với nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng.
  • Tần suất biến cố bất lợi huyết học, thận, gan và niêm mạc miệng ở bệnh nhân nghiên cứu tương đương với các báo cáo quốc tế, với tỷ lệ biến cố huyết học lên đến 60%.
  • Các yếu tố nguy cơ chính gồm liều methotrexat cao, chức năng thận giảm và chậm thải trừ methotrexat, nhấn mạnh vai trò của theo dõi dược động học và chức năng thận.
  • Việc bù dịch, kiềm hóa nước tiểu và sử dụng calci folinat đúng quy trình là biện pháp hiệu quả để giảm thiểu biến cố bất lợi.
  • Nghiên cứu đề xuất các giải pháp thực tiễn nhằm nâng cao an toàn điều trị methotrexat liều cao tại Việt Nam, đồng thời mở hướng nghiên cứu tiếp theo về tối ưu hóa phác đồ và cá thể hóa điều trị.

Hành động tiếp theo: Áp dụng các khuyến nghị trong thực hành lâm sàng, triển khai theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh rộng rãi, và nghiên cứu sâu hơn về các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến dược động học và độc tính methotrexat. Các chuyên gia và nhà quản lý y tế được khuyến khích tham khảo và ứng dụng kết quả nghiên cứu để nâng cao chất lượng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em.