Luận văn thạc sĩ dược học phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại viện huyết học truyền máu trung ương

Luận văn thạc sĩ dược học phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.

• Tác giả: Phạm Minh Tuấn
• Người hướng dẫn: TS. Bạch Quốc Khánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
• Đề tài: Phân Tích Biến Cố Bất Lợi Của Methotrexat Liều Cao Ở Trẻ Mắc Bạch Cầu Cấp Dòng Lympho Tại Viện Huyết Học – Truyền Máu Trung Ương
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ ALL NHI KHOA VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
• 1.1. Tổng quan về ALL nhi khoa
• 1.2. Phác đồ điều trị ALL tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
• 1.3. Phác đồ điều trị BCC dòng lympho B – nhóm A
• 1.4. Phác đồ điều trị BCC dòng lympho B – nhóm B
• 2. DƯỢC LÝ CỦA METHOTREXAT VÀ PHÁC ĐỒ METHOTREXAT LIỀU CAO
• 2.1. Dược lý của methotrexat
• 2.1.1. Cấu trúc hóa học
• 2.1.2. Cơ chế tác dụng của methotrexat
• 2.1.3. Dược động học, chuyển hóa, và thải trừ
• 2.1.4. Methotrexat liều cao trong thực hành lâm sàng
• 2.1.4.1. Định nghĩa methotrexat liều cao
• 2.1.4.2. Ý nghĩa khi sử dụng methotrexat liều cao trong thực hành lâm sàng
• 2.2. Các biến cố bất lợi thường gặp khi sử dụng methotrexat liều cao
• 2.2.1. Độc tính trên gan
• 2.2.2. Buồn nôn, nôn và viêm loét niêm mạc miệng
• 2.2.3. Độc tính với thận
• 2.2.4. Độc tính huyết học
• 2.2.5. Độc tính trên phổi
• 2.2.6. Độc tính thần kinh
• 2.2.7. Độc tính trên da
• 2.2.8. Theo dõi, dự phòng, xử trí TDKMM khi sử dụng methotrexat liều cao
• 2.3. Đánh giá trước điều trị methotrexat liều cao
• 2.3.1. Đánh giá chức năng thận
• 2.3.2. Đánh giá chức năng gan cơ bản trước khi chỉnh liều
• 2.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của thuốc sử dụng đồng thời
• 2.3.4. Bù đủ nước và kiềm hóa nước tiểu
• 2.3.5. Sử dụng Leucovorin
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 3.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 3.4. Phương pháp nghiên cứu
• 3.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 3.4.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu
• 3.4.3. Phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu
• 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4.1. Khảo sát tần suất, đặc điểm của biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
• 4.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.3. Mô tả đặc điểm các biến cố bất lợi gặp phải trong mẫu nghiên cứu
• 4.4. Đặc điểm việc dự phòng biến cố bất lợi do methotrexat trên bệnh nhân nghiên cứu
• 4.5. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
• 4.6. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng methotrexat và hỗ trợ giải độc đến nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi ở bệnh nhân nghiên cứu
• 4.7. Phân tích mối liên quan của dược động học methotrexat lên nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi
• 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh bạch cầu cấp dòng lympho

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 75% tổng số các loại ung thư máu. Bệnh này xảy ra do sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào lympho chưa trưởng thành trong tủy xương. Các triệu chứng lâm sàng ban đầu thường không đặc hiệu, bao gồm mệt mỏi, sốt, và dễ chảy máu. Chẩn đoán thường dựa vào xét nghiệm máu và kiểm tra tủy xương. Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để cải thiện tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân. Theo thống kê, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đã tăng từ dưới 10% vào những năm 1960 lên 90% vào năm 2015 nhờ vào những tiến bộ trong điều trị và chẩn đoán.

II. Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho

Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương chủ yếu dựa trên hướng dẫn của Bộ Y tế. Phác đồ này bao gồm nhiều giai đoạn điều trị khác nhau, từ điều trị tấn công đến duy trì. Methotrexat (MTX) liều cao được sử dụng trong điều trị tăng cường sau điều trị cảm ứng. Tuy nhiên, việc sử dụng methotrexat liều cao cũng đi kèm với nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm độc tính trên thần kinh, thận và gan. Do đó, việc theo dõi và quản lý các biến cố bất lợi là rất cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

III. Biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao

Việc sử dụng methotrexat liều cao có thể gây ra nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm độc tính trên gan, thận, và hệ thần kinh. Đặc biệt, độc tính trên thận có thể dẫn đến suy thận cấp, trong khi độc tính trên thần kinh có thể gây ra các triệu chứng như buồn nôn, nôn và viêm loét niêm mạc miệng. Việc theo dõi chức năng thận và gan trước và trong quá trình điều trị là rất quan trọng để phát hiện sớm các biến cố bất lợi và có biện pháp xử trí kịp thời.

IV. Đánh giá và dự phòng biến cố bất lợi

Để giảm thiểu các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao, việc đánh giá chức năng thận và gan trước khi điều trị là rất quan trọng. Bên cạnh đó, việc sử dụng Leucovorin để bảo vệ tế bào là một biện pháp hiệu quả. Các bác sĩ cần theo dõi chặt chẽ tình trạng sức khỏe của bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị, từ đó có thể điều chỉnh liều lượng và phương pháp điều trị phù hợp. Việc này không chỉ giúp giảm thiểu tác dụng phụ mà còn nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu về biến cố bất lợi của methotrexat liều cao ở trẻ mắc bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã chỉ ra rằng việc theo dõi và quản lý các tác dụng phụ là rất cần thiết. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện của các biến cố bất lợi này. Đồng thời, việc phát triển các phác đồ điều trị an toàn và hiệu quả hơn là một yêu cầu cấp thiết trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 75% trong số các loại ung thư máu. Theo thống kê toàn cầu năm 2015, có khoảng 876.000 người được chẩn đoán mắc ALL và khoảng 111.000 người tử vong do bệnh này. Tỷ lệ mắc mới cao nhất tập trung ở nhóm tuổi từ 2-5 tuổi. Tại Việt Nam, phác đồ điều trị methotrexat liều cao (≥ 500 mg/m2) được áp dụng rộng rãi trong điều trị ALL nhi khoa, đặc biệt ở nhóm nguy cơ trung bình và cao nhằm dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương và tăng hiệu quả điều trị toàn thân.

Mặc dù methotrexat liều cao mang lại hiệu quả điều trị vượt trội, song việc sử dụng thuốc cũng đi kèm với nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng như độc tính trên gan, thận, huyết học, thần kinh và niêm mạc miệng. Việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và kiểm soát các biến cố bất lợi là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào đánh giá chi tiết các biến cố bất lợi của methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc ALL.

Luận văn này nhằm khảo sát tần suất, đặc điểm các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc ALL tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, đồng thời phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố này. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 7/2018 đến tháng 1/2019, với mục tiêu cung cấp dữ liệu khoa học hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc dự phòng, theo dõi và xử trí biến cố bất lợi, góp phần nâng cao hiệu quả và an toàn điều trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Dược lý methotrexat: Methotrexat là chất đối kháng acid folic, ức chế enzym dihydrofolat reductase (DHFR), ngăn cản tổng hợp DNA và RNA, đặc biệt tác động lên tế bào đang phân chia nhanh như tế bào ung thư và tủy xương. Methotrexat liều cao (≥ 500 mg/m2) được sử dụng để đạt nồng độ điều trị trong huyết thanh và dịch não tủy, nhằm tăng hiệu quả chống ung thư và dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương.

• Mô hình biến cố bất lợi (CTCAE 4.0): Các biến cố bất lợi được phân loại và đánh giá mức độ nghiêm trọng theo tiêu chuẩn quốc tế CTCAE phiên bản 4.0, bao gồm độc tính trên huyết học, gan, thận, tiêu hóa, thần kinh và da.

• Dược động học methotrexat: Nghiên cứu các thông số như nồng độ đỉnh (Cmax), diện tích dưới đường cong (AUC), thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải (CL), thời gian bán thải (t1/2) để đánh giá sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ methotrexat, từ đó liên hệ với nguy cơ biến cố bất lợi.

• Yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi: Bao gồm đặc điểm bệnh nhân (tuổi, giới, BMI, chức năng gan, thận), đặc điểm điều trị (liều methotrexat, phác đồ phối hợp, liều calci folinat), và các yếu tố dược động học.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp, được thực hiện tại Khoa Bệnh máu trẻ em, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ 1/7/2018 đến 31/1/2019.

• Đối tượng nghiên cứu: 55 bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi mắc ALL, được điều trị methotrexat liều cao lần đầu (≥ 500 mg/m2), tổng cộng 98 chu kỳ điều trị.

• Thu thập dữ liệu: Thông tin lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng, đặc điểm điều trị và biến cố bất lợi được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án và theo dõi hàng ngày trong vòng 14 ngày sau mỗi chu kỳ methotrexat.

• Định lượng methotrexat: Mẫu máu được lấy theo bộ mẫu chuẩn, định lượng methotrexat huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) trên hệ thống ARCHITECT i System. Nồng độ methotrexat được đo tại các thời điểm sau truyền để tính các thông số dược động học.

• Phân tích dữ liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 22.0, mô tả thống kê, so sánh nhóm bằng t-test, Mann-Whitney U, chi-square. Phân tích hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi. Các thông số dược động học được tính toán bằng phần mềm Excel theo phương pháp chuẩn.

• Tiêu chí đánh giá biến cố bất lợi: Dựa trên CTCAE 4.0, các biến cố được phân loại theo mức độ nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tổn thương thận, bất thường chức năng gan, viêm loét niêm mạc miệng, buồn nôn và nôn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tần suất biến cố bất lợi: Trong 98 chu kỳ điều trị methotrexat liều cao, tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi huyết học gồm thiếu máu (khoảng 60%), giảm tiểu cầu (khoảng 45%), giảm bạch cầu trung tính (khoảng 50%). Độc tính trên thận xuất hiện ở khoảng 30% chu kỳ, bất thường chức năng gan chiếm khoảng 40%, viêm loét niêm mạc miệng và buồn nôn-nôn chiếm khoảng 35%.

2. Thời gian xuất hiện biến cố: Biến cố huyết học thường xuất hiện trong vòng 7 ngày sau truyền methotrexat, độc tính thận và gan thường ghi nhận trong tuần đầu tiên, viêm loét miệng và buồn nôn-nôn xuất hiện sớm trong 3-5 ngày.

3. Yếu tố ảnh hưởng đến biến cố bất lợi: Phân tích đơn biến cho thấy các yếu tố như liều methotrexat theo cân nặng, liều calci folinat trung bình hàng ngày, chức năng thận (creatinin huyết thanh), và số lượng bạch cầu trung tính nền có liên quan đến nguy cơ xuất hiện biến cố. Hồi quy logistic đa biến xác định liều methotrexat cao hơn và chức năng thận giảm là các yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi.

4. Dược động học methotrexat và biến cố bất lợi: Nồng độ methotrexat đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) có xu hướng cao hơn ở nhóm bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng. Tỷ lệ bệnh nhân chậm thải trừ methotrexat (C3 > 0,1 µmol/L) chiếm khoảng 20%, liên quan mật thiết đến tăng nguy cơ độc tính thận và huyết học.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế về tần suất và đặc điểm biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trong điều trị ALL nhi khoa. Tỷ lệ biến cố huyết học và độc tính thận tương đương hoặc thấp hơn một số nghiên cứu trước đây, có thể do sự kiểm soát chặt chẽ trong bù dịch, kiềm hóa nước tiểu và sử dụng calci folinat đúng quy trình.

Việc phát hiện mối liên hệ giữa dược động học methotrexat và biến cố bất lợi nhấn mạnh tầm quan trọng của theo dõi nồng độ thuốc huyết thanh để điều chỉnh liều và xử trí kịp thời. Các yếu tố như chức năng thận giảm làm chậm thải trừ methotrexat, dẫn đến tích tụ thuốc và tăng độc tính, do đó cần đánh giá chức năng thận kỹ lưỡng trước và trong quá trình điều trị.

Biểu đồ Kaplan-Meier có thể được sử dụng để mô tả thời gian tích lũy xuất hiện độc tính thận theo từng chu kỳ điều trị, giúp minh họa rõ ràng xu hướng và mức độ nguy cơ theo thời gian. Bảng so sánh đặc điểm bệnh nhân giữa nhóm có và không có biến cố bất lợi cung cấp cái nhìn chi tiết về các yếu tố nguy cơ.

Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm biến cố bất lợi methotrexat liều cao tại Việt Nam, hỗ trợ xây dựng các hướng dẫn điều trị phù hợp, nâng cao an toàn và hiệu quả điều trị cho bệnh nhân nhi mắc ALL.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường đánh giá chức năng thận trước và trong điều trị: Thực hiện đo creatinin huyết thanh và tính độ thanh thải creatinin trước mỗi chu kỳ methotrexat liều cao để điều chỉnh liều phù hợp, giảm nguy cơ độc tính thận. Thời gian: ngay trước mỗi chu kỳ; Chủ thể: bác sĩ lâm sàng và kỹ thuật viên xét nghiệm.

2. Theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh định kỳ: Áp dụng kỹ thuật định lượng methotrexat huyết thanh để phát hiện sớm chậm thải trừ, từ đó điều chỉnh liều và thời gian giải cứu calci folinat kịp thời. Thời gian: trong và sau truyền methotrexat; Chủ thể: khoa hóa sinh và bác sĩ điều trị.

3. Tối ưu hóa bù dịch và kiềm hóa nước tiểu: Đảm bảo bệnh nhân được bù đủ nước (≥ 2,5 lít/m2/ngày) và duy trì pH nước tiểu ≥ 7,0 trong suốt quá trình điều trị để giảm nguy cơ kết tủa methotrexat và tổn thương thận. Thời gian: từ 4-12 giờ trước đến 72 giờ sau truyền; Chủ thể: điều dưỡng và bác sĩ.

4. Sử dụng calci folinat đúng liều và thời gian: Bắt đầu giải cứu calci folinat trong vòng 24-36 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat, duy trì đủ liều lượng để giảm độc tính trên tủy và niêm mạc mà không làm giảm hiệu quả điều trị. Thời gian: trong 2-3 ngày sau truyền; Chủ thể: bác sĩ và điều dưỡng.

5. Đào tạo và nâng cao nhận thức nhân viên y tế: Tổ chức các khóa đào tạo về quản lý biến cố bất lợi methotrexat liều cao, cập nhật hướng dẫn điều trị và xử trí biến cố để nâng cao chất lượng chăm sóc. Thời gian: định kỳ hàng năm; Chủ thể: bệnh viện và trung tâm đào tạo.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ lâm sàng chuyên ngành huyết học – ung bướu nhi khoa: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về biến cố bất lợi methotrexat liều cao, giúp bác sĩ tối ưu hóa phác đồ điều trị và quản lý độc tính hiệu quả.

2. Dược sĩ lâm sàng và nhân viên y tế tại khoa dược: Thông tin về dược động học, tương tác thuốc và biện pháp giải cứu calci folinat hỗ trợ công tác tư vấn, giám sát và phối hợp điều trị an toàn.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành dược, y học: Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp nghiên cứu, phân tích dược động học và đánh giá biến cố bất lợi trong điều trị ung thư nhi khoa.

4. Quản lý bệnh viện và cơ quan y tế: Cơ sở khoa học để xây dựng chính sách, hướng dẫn điều trị và kiểm soát chất lượng dịch vụ y tế liên quan đến điều trị methotrexat liều cao.

Câu hỏi thường gặp

1. Methotrexat liều cao là gì và tại sao được sử dụng trong ALL?
   Methotrexat liều cao là liều ≥ 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 4-36 giờ, nhằm đạt nồng độ điều trị cao trong huyết thanh và dịch não tủy để tiêu diệt tế bào ung thư và dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương. Ví dụ, phác đồ FRALL-2000 sử dụng methotrexat liều cao trong giai đoạn tăng cường.

2. Những biến cố bất lợi thường gặp khi dùng methotrexat liều cao?
   Bao gồm độc tính huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính), độc tính thận (suy thận cấp), độc tính gan (tăng transaminase), viêm loét niêm mạc miệng, buồn nôn-nôn và độc tính thần kinh. Tỷ lệ biến cố huyết học có thể lên đến 60%.

3. Làm thế nào để dự phòng biến cố bất lợi khi dùng methotrexat liều cao?
   Dự phòng bằng cách đánh giá chức năng thận, bù đủ nước, kiềm hóa nước tiểu (pH ≥ 7), sử dụng calci folinat giải cứu đúng liều và thời gian, theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh để điều chỉnh liều kịp thời.

4. Tại sao cần theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh?
   Theo dõi giúp phát hiện chậm thải trừ methotrexat, nguy cơ tích tụ thuốc gây độc tính nghiêm trọng, từ đó điều chỉnh liều và thời gian giải cứu calci folinat, giảm biến cố bất lợi.

5. Yếu tố nào ảnh hưởng đến nguy cơ biến cố bất lợi khi dùng methotrexat liều cao?
   Bao gồm liều methotrexat theo cân nặng, chức năng thận giảm, nồng độ methotrexat huyết thanh cao, liều calci folinat không đủ, và đặc điểm bệnh nhân như tuổi, BMI. Ví dụ, bệnh nhân có creatinin huyết thanh tăng có nguy cơ suy thận cao hơn.

Kết luận

• Methotrexat liều cao là thành phần quan trọng trong điều trị ALL nhi khoa, giúp nâng cao tỷ lệ sống sót nhưng đi kèm với nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng.
• Tần suất biến cố bất lợi huyết học, thận, gan và niêm mạc miệng ở bệnh nhân nghiên cứu tương đương với các báo cáo quốc tế, với tỷ lệ biến cố huyết học lên đến 60%.
• Các yếu tố nguy cơ chính gồm liều methotrexat cao, chức năng thận giảm và chậm thải trừ methotrexat, nhấn mạnh vai trò của theo dõi dược động học và chức năng thận.
• Việc bù dịch, kiềm hóa nước tiểu và sử dụng calci folinat đúng quy trình là biện pháp hiệu quả để giảm thiểu biến cố bất lợi.
• Nghiên cứu đề xuất các giải pháp thực tiễn nhằm nâng cao an toàn điều trị methotrexat liều cao tại Việt Nam, đồng thời mở hướng nghiên cứu tiếp theo về tối ưu hóa phác đồ và cá thể hóa điều trị.

Áp dụng các khuyến nghị trong thực hành lâm sàng, triển khai theo dõi nồng độ methotrexat huyết thanh rộng rãi, và nghiên cứu sâu hơn về các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến dược động học và độc tính methotrexat. Các chuyên gia và nhà quản lý y tế được khuyến khích tham khảo và ứng dụng kết quả nghiên cứu để nâng cao chất lượng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu hay còn gọi là lơ xê mi, là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em trên thế giới. Đây là bệnh của hệ thống tạo máu do sự tăng sinh không kiểm soát đƣợc của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Trong đó, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic leukemia: ALL) chiếm khoảng 75% trong số tất cả các loại ung thƣ máu. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN Bệnh tiến triển nhanh và thƣờng gây tử vong trong vài tuần hoặc vài tháng nếu không đƣợc điều trị.

Theo thống kê, năm 2015 có khoảng 876.000 ngƣời trên thế giới đƣợc chẩn đoán ALL và khoảng 111.000 ngƣời tử vong [34]. Tỷ lệ mắc mới của ALL gặp nhiều nhất ở lứa tuổi từ 2-5 tuổi [46], [101]. Tại Hoa Kỳ, ALL là nguyên nhân phổ biến nhất gây ung thƣ và tử vong do ung thƣ ở trẻ em [45]. Trong những năm gần đây, chẩn đoán và điều trị ALL đạt đƣợc nhiều thành tựu mới, khiến ALL trở thành căn bệnh ung thƣ phổ biến đầu tiên đƣợc chữa khỏi [89].

Tỷ lệ sống sau 5 năm của trẻ tăng từ dƣới 10% vào những năm 1960 đã tăng lên 90% vào năm 2015 [45]. Có đƣợc kết quả này là nhờ vào những tiến bộ về phân loại bệnh, ứng dụng những tiến bộ về miễn dịch học, di truyền học, sinh học phân tử trong việc đánh giá, điều trị, hiểu và nắm rõ các yếu tố tiên lƣợng, theo dõi tiến triển bệnh và phát triển các phác đồ hóa trị. Phác đồ điều trị có methotrexat liều cao là một trong những phác đồ đƣợc sử dụng trong điều trị ALL nhi đặc biệt đối với những bệnh nhân nguy cơ trung bình, nguy cơ cao. Bên cạnh hiệu quả điều trị, việc sử dụng methotrexat liều cao thƣờng kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng bao gồm: độc tính trên thần kinh trung ƣơng, suy tủy, viêm niêm mạc miệng, tổn thƣơng thận cấp.

Vì vậy, việc cân bằng giữa đảm bảo hiệu quả điều trị với dự phòng, theo dõi, xử trí các độc tính thƣờng gặp của thuốc trở thành yêu cầu cấp thiết nhƣng cũng là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Việc sử dụng chế độ liều phù hợp, kiểm soát các biến cố bất lợi gặp phải và dùng các 1 Luận văn Thạc sĩ Dược học biện pháp giải cứu phù hợp đã và đang đƣợc nghiên cứu ở nhiều cơ sở điều trị trên thế giới [76], [77], [78]. Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nay ở Việt Nam chƣa có nghiên cứu chuyên biệt nào về các biến cố bất lợi của methotrexat liều cao đƣợc thực hiện trên nhóm bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em. Với mong muốn góp phần cung cấp thông tin về các biến cố bất lợi gặp phải cũng nhƣ các yếu tố Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN ảnh hƣởng nhằm hỗ trợ trong công tác điều trị của các bác sĩ lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài « Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng », với các mục tiêu sau: 1.

Khảo sát tần suất, đặc điểm của biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. 2 Luận văn Thạc sĩ Dược học CHƢƠNG 1. Tổng quan về ALL nhi khoa và phác đồ điều trị 1.

Tổng quan về ALL nhi khoa Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng lympho chƣa trƣởng thành của hệ thống tạo máu [102]. Cơ chế chính liên quan đến nhiều đột biến di truyền dẫn đến sự phân chia tế bào nhanh chóng. Các tế Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN bào lympho chƣa trƣởng thành phát triển quá mức trong tủy xƣơng gây ảnh hƣởng tới việc sản sinh tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Bệnh thƣờng gặp ở nhóm từ 2-5 tuổi [2], [46], [101].

Hầu hết các trƣờng hợp bệnh bạch cầu cấp không có nguồn gốc từ một di truyền báo trƣớc mà từ thay đổi di truyền tế bào bất kỳ của cơ thể (loại đột biến sinh dƣỡng), trong hầu hết trƣờng hợp nguyên nhân không rõ [102]. Các triệu chứng lâm sàng ban đầu có thể không đặc hiệu, đặc biệt ở trẻ em bao gồm cảm giác mệt mỏi, màu da nhợt nhạt, sốt, dễ chảy máu hoặc bầm tím, hạch to, hoặc đau xƣơng [102]. Ngoài các hội chứng thiếu máu, xuất huyết, ngƣời bệnh cũng dễ gặp các hội chứng nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm một số cơ quan và biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính nhƣ mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh [2]. Chẩn đoán ALL thƣờng dựa trên xét nghiệm máu và kiểm tra tủy xƣơng.

Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi thƣờng gặp hồng cầu có kích thƣớc bình thƣờng, hồng cầu lƣới giảm gây thiếu máu bình sắc; số lƣợng bạch cầu thƣờng tăng, nhƣng cũng có thể bình thƣờng hoặc giảm, xuất hiện một tỷ lệ tế bào non (tế bào blast) – ác tính; số lƣợng tiểu cầu giảm. Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Xét nghiệm tủy đồ cho phép xác định tỷ lệ % blast trong tủy từ đó đánh giá và chẩn đoán phân loại bệnh. Sinh thiết tủy xƣơng đƣợc chỉ định trong trƣờng hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định đƣợc do tủy nghèo tế bào.

Các xét nghiệm dấu ấn miễn dịch tủy, di truyền sinh học phân tử giúp tìm ra các đột biến di truyền cũng nhƣ các bất thƣờng về số lƣợng nhiễm sắc thể có giá trị trong phân loại và tiên lƣợng bệnh [26]. Một số đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử: Có thể gặp ở 85% các trƣờng hợp và có giá trị tiên lƣợng độc lập [2], [17]. - Bất thƣờng về số lƣợng NST: 3 Luận văn Thạc sĩ Dược học Giảm bội (hypodiploid) < 46NST; 46 NST với cấu trúc bất thƣờng (pseudodiploid); Đa bội 47-50 NST (hyperdiploid); > 50 NST (hyper-hyperdiploid). - Các đột biến di truyền: Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN Tel-AML1 gen lai t(12;21) (p13q22).

t(9;22), 3% ALL trẻ em; Tái sắp xếp gen MLL tại vị trí 11q23 ảnh hƣởng 80% của trẻ nhũ nhi, 3% của ALL trẻ lớn; ALL tế bào B chuyển đoạn liên quan gen MYC trên NST 8q24. 80% B-ALL có t(8;14) (q24q32); > 50% trƣờng hợp ALL tế bào T có đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1. Phác đồ điều trị ALL tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, phác đồ điều trị ALL đƣợc sử dụng chủ yếu theo hƣớng dẫn điều trị của Bộ Y tế: Quyết định 1494/QĐ-BYT năm 2015 ban hành Tài liệu chuyên môn Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học [2]. Phác đồ của Bộ Y tế chủ yếu dựa trên tài liệu FRALL 2000 B/T phiên bản năm 2003 [6].

Ngoài ra, tại Viện còn có sử dụng các phác đồ CCG 1961, ALL-BFM 85, O2P2 [33], [64], [67], [70], [84]. Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đƣợc phân chia điều trị thành 5 giai đoạn khác nhau, có tính liên tục, bắt buộc phải tuân thủ chính xác và chặt chẽ; mỗi giai đoạn chuyển đổi đều đƣợc đánh giá và có tiêu chuẩn để bắt đầu sử dụng thuốc, các giai đoạn điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố, điều trị tăng cƣờng 1, điều trị trung gian; điều trị tăng cƣờng 2 và điều trị duy trì. Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, các phác đồ điều trị ALL trƣớc đây chủ yếu dựa vào các phác đồ (CCG 1881, CCG 1882), thƣờng sử dụng methotrexat liều thấp và trung bình (<500mg/m2) thăm dò sau đó tăng dần liều, nhằm hạn chế độc tính do chƣa có phƣơng pháp hỗ trợ điều trị thích hợp để giảm thiểu độc tính. Các phác đồ điều trị ALL đƣợc sử dụng những năm gần đây theo 4 Luận văn Thạc sĩ Dược học FRALLE (Pháp), ALL-BFM 85 (Đức), đều sử dụng methotrexat liều cao (>500mg/m2) trong điều trị tăng cƣờng sau điều trị cảm ứng.

Chúng tôi xin đƣợc trình bày chi tiết hơn phác đồ điều trị theo FRALL-2000 [2], [6]: Phác đồ điều trị BCC dòng lympho B: gồm 2 phác đồ điều trị nhóm A và nhóm B a.Nhóm A: Nguy cơ chuẩn (Standard risk) Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN - Bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B tuổi từ 1-10 tuổi có số lƣợng bạch cầu ≤ 50G/L và có đủ các yếu tố sau: + Không có thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng; + Không có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ nhiễm sắc thể < 44; + BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính; + Không hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trƣờng hợp CD10 (+) yếu; + CD10 (+); - Nhóm A sẽ đƣợc chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào sự đánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày 21 (bất kể có nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 hay không). Ngƣời bệnh có MRD (+) (≥ 10-2) vào ngày 35-42 sẽ đƣợc chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào. Nhóm B: Nguy cơ cao (high risk) - Bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B de novo và có một trong những tiêu chuẩn sau: + Tuổi > 10; + Có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ƣơng; + Bạch cầu > 50G/L; + Có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ NST < 44; + BCR-ABL hay MLL-AF4 dƣơng tính; + Hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phác hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trƣờng hợp CD10 (+) yếu; - Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sự nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21. 5 Luận văn Thạc sĩ Dược học Phác đồ điều trị BBC dòng lympho B – nhóm A [2], [6].

Prednisone + IT MTX (1) Tấn công (Ngày 1-7) VCR, DEX, L-Aspa Tủy đồ ngày 21 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.