ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ vữa động mạch là sự phối hợp các hiện tƣợng thay đổi cấu trúc nội mạc của các động mạch lớn và vừa, bao gồm sự tích tụ cục bộ các chất lipid, các phức bộ glucid, máu và các sản phẩm của máu, mô xơ và cặn lắng acid làm cho lòng mạch hẹp lại và k m đàn hồi. Xơ vữa động mạch gây ra 2 biến chứng nguy hiểm là nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não. Trên toàn thế giới bệnh lý tim mạch đã vƣợt xa các bệnh nhiễm khuẩn nói chung và cũng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Tại Hoa Kỳ, khoảng 610.000 ngƣời chết vì bệnh tim mỗi năm.
Đó là cứ 4 trƣờng hợp tử vong thì có 1 ngƣời. Bệnh mạch vành là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở thế giới phƣơng Tây, giết chết hơn 370.000 ngƣời mỗi năm. Trung bình có khoảng 735.000 ngƣời Mỹ bị đau tim mỗi năm. Trong số này, 525.000 có cuộc tấn công ban đầu và 210.000 có cuộc tấn công lặp lại.
Ngƣời ta đã báo cáo rằng 75% trƣờng hợp nhồi máu cơ tim cấp tính xảy ra do vỡ mảng bám và tỷ lệ vỡ mảng cao nhất đƣợc quan sát thấy ở nam giới trên 45 tuổi; trong khi đó, ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh tăng lên sau 50 tuổi. Tỷ lệ xơ vữa động mạch ở nam giới cao hơn so với nữ giới là do chức năng bảo vệ của hormone sinh dục nữ nhƣng bị mất đi sau khi mãn kinh [1],[2],[3]. Ở Việt Nam, cùng với sự phát triển của kinh tế- xã hội, ngày càng nhiều ngƣời cao tuổi mắc các bệnh rối loạn chuyển hóa nhƣ tăng lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đƣờng… Tăng hàm lƣợng các chất lipid trong máu (cholesterol và triglycerid) rất thƣờng gặp và là một trong những yếu tố nguy cơ có thể thay đổi đƣợc quan trọng bậc nhất của bệnh tim mạch, đây là những yếu tố nguy cơ của vữa xơ động mạch. Tuy nhiên, do ăn uống thiếu kiểm soát mà hiện nay số ngƣời trẻ mắc bệnh ngày càng nhiều hơn [3],[4].
Điều trị có hiệu quả hội chứng rối loạn lipid máu sẽ làm hạn chế sự phát triển của bệnh xơ vữa động mạch và ngăn ngừa đƣợc các biến chứng về tim mạch. Y học hiện đại đã tìm ra nhiều loại thuốc có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu: nhóm fibrat (bezafibrat, fenofibrat, gemgibrozil.), nhóm statin (fluvastatin, lovastatin, pravastatin. Vì vậy, kiểm soát, điều trị xơ vữa động mạch là việc làm có ý nghĩa to lớn nhằm hạn chế những biến chứng nguy hiểm của xơ vữa động mạch, nâng cao chất lƣợng 2 cuộc sống của ngƣời dân. Đặc biệt, khi nhiều tình trạng bệnh lý đi kèm nhau thƣờng làm cho bệnh nhân phải uống nhiều loại thuốc khác nhau vừa gây nhiều phiền toái cho ngƣời bệnh, khó tuân thủ phác đồ điều trị vừa làm tăng nguy cơ tƣơng tác thuốc và tăng độc tính của thuốc [1],[5].
Nƣớc ta có nguồn dƣợc liệu phong phú, nhiều đời đƣợc cha ông ta sử dụng cho điều trị và chăm sóc sức khỏe. Trong đó các dƣợc liệu đƣợc sử dụng với tác dụng hạ lipid máu, glucose máu, dự phòng và điều trị xơ vữa động mạch là: Sơn tra, giảo cổ lam, đỏ ngọn, lá sen, trạch tả, bụp giấm, tỏi… Tuy nhiên việc sử dụng các dƣợc liệu này vẫn chủ yếu là theo phƣơng pháp truyền thống, làm tác dụng của các dƣợc liệu không cao, không thuận tiện cho ngƣời bệnh. Do vậy việc kết hợp y học cổ truyền và y học hiện đại, chuyển dạng từ các dƣợc liệu thành các dạng bào chế hiện đại, làm tăng tác dụng và thuận tiện cho sử dụng của ngƣời bệnh là việc làm cần thiết [6],[7]. Tỏi đen, Bụp giấm, Giảo cổ lam và Trạch tả có những thành phần hóa học có tác dụng hạ cholesterol máu, hạ glucose máu, dự phòng và điều trị xơ vữa động mạch theo các cơ chế, vị trí tác dụng khác nhau, khi phối hợp với nhau thƣờng tạo ra đƣợc tác dụng hiệp đồng.
Trạch tả có tác dụng lợi niệu, thải muối, có lợi trong dự phòng và điều trị xơ vữa động mạch khi phối hợp với các dƣợc liệu có tác dụng hạ cholesterol máu, hạ glucose máu [8],[9]. Từ 4 dƣợc liệu Tỏi đen, Bụp giấm, Giảo cổ lam và Trạch tả, Học viện Quân y đã bào chế ra viên nang Anmaha, đạt tiêu chuẩn cơ sở, với định hƣớng tác dụng phòng và điều trị xơ vữa mạch. Việc đánh giá tính an toàn và tác dụng của chế phẩm trên động vật thực nghiệm là một bƣớc quan trọng trong phát triển sản phẩm. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính cấp và tác dụng điều trị xơ vữa động mạch của viên nang Anmaha trên động vật thực nghiệm”.
Đánh giá độc tính cấp của viên nang Anmaha trên chuột nhắt trắng 2. Đánh giá tác dụng điều trị xơ vữa động mạch của viên nang Anmaha trên chuột cống trắng. 3 CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.
Định nghĩa xơ vữa động mạch Xơ vữa động mạch (XVĐM) là một tổn thƣơng giải phẫu rất hay gặp ở thành động mạch. XVĐM là sự phối hợp các hiện tƣợng thay đổi cấu trúc nội mạc của các động mạch lớn và trung bình, bao gồm sự tích tụ cục bộ của các chất lipid, quá trình oxy hóa, xâm nhập của tế bào viêm và tăng sinh các yếu tố xơ hóa ở nội mô mạch máu dẫn đến hẹp lòng mạch, hình thành huyết khối và tắc mạch [1],[2]. Có nhiều yếu tố nguy cơ gây XVĐM. XVĐM là một hiện tƣợng bệnh lý nặng nề do nó gây ra nhiều biến chứng.
Điều trị cơ bản là nội khoa, điều trị ngoại khoa khi có các biến chứng [10],[11],[12]. Các quan niệm hiện nay về cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch - Vai trò của tế bào nội mô mạch máu: Thay đổi về lƣu lƣợng dòng chảy tạo nên các áp lực cắt (shear stress) lên thành động mạch, làm lỏng lẻo sự liên kết của tế bào nội mô mạch máu và gây ra sự dày lên của các glycocalyx, tạo điều kiện cho sự lắng đọng của các LDL và sự xâm nhập của các bạch cầu vào lớp dƣới nội mạc [13]. - Vai trò của LDL và sản phẩm oxy hóa trong xơ vữa động mạch: Sau quá trình thay đổi do tác động cơ học ở lớp tế bào nội mô mạch máu, các sản phẩm của quá trình oxy hóa LDL tác động đến thành mạch tại chỗ, gây độc các tế bào nội mô, dẫn đến phản ứng viêm, tăng lắng đọng các lipoprotein, tăng hoạt tính của methyltransferases, giảm nitric oxid thúc đẩy quá trình XVĐM tiến triển [13], [14]. - Vai trò của các đại thực bào chuyển dạng từ các bạch cầu đơn nhân: Các tế bào nội mạc, cảm nhận sự hiện diện của sản phẩm trung gian của quá trình oxy hóa LDL, tiết ra các monocyte chemoattractant protein 1 thu hút các bạch cầu đơn nhân vào nội trung mạc, kích thích tạo thành đại thực bào hấp thụ các sản phẩm trung gian của quá trình oxy hóa LDL [2],[15].
4 - Vai trò của cơ trơn thành mạch và tiến triển xơ vữa động mạch: Khi có tổn thƣơng mạch máu, các tế bào cơ trơn thành mạch có thể co lại và sản xuất chất trung gian gây viêm, dẫn đến sự gia tăng và xâm nhập tế bào cơ trơn. - Vai trò của các oxysterol trong xơ vữa động mạch: Các oxysterol hình thành trong quá trình oxy hóa LDL sau khi thâm nhập vào nội trung mạc. Oxysterol có thể gây độc tế bào thành mạch qua quá trình viêm, gây chết theo chƣơng trình và tích tụ phospholipid. Oxysterol còn ảnh hƣởng đến đàn hồi thành mạch, yếu tố quan trọng gây ra XVĐM [2],[13].
Các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh 1. Các yếu tố nguy cơ * Các yếu tố nguy cơ hằng định (không thay đổi đƣợc): + Tuổi: tổn thƣơng xơ vữa dƣờng nhƣ xuất hiện rất sớm và gia tăng theo tuổi; Tuổi phản ảnh thời gian một cá thể tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ khác. + Giới tính: nam có nguy cơ có xơ vữa cao hơn nữ (nam/nữ = 5/1). + Đặc điểm di truyền: tiền sử gia đình có bệnh tim mạch (bố - mẹ) cũng là một yếu tố nguy cơ cao.
* Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi đƣợc: - Các yếu tố nguy cơ do lối sống: + Thuốc lá: ngoài nguy cơ gây ung thƣ nói chung, nó còn gây nguy cơ xơ vữa động mạch. Nguy cơ gắn liền với số gói thuốc lá/năm. + Chế độ ăn: chế độ ăn nhiều acide b o bão hòa thì gây xơ vữa động mạch cao do làm gia tăng tỷ lệ LDL - Cholesterol. + Uống rƣợu: rƣợu làm gia tăng huyết áp và các triglycerid.
+ B o phì: đánh giá dựa vào chỉ số khối cơ thể (BMI). Bình thƣờng BMI từ 20 - 25 ở nam và 19 - 24 ở nữ. B o phì bệnh lý khi BMI > 40. B o phì kiểu nam (vòng bụng > 102 cm ở nam và > 88 cm ở nữ) là có nguy cơ xơ vữa cao nhất.
5 + Sự hoạt động: hoạt động của cơ thể đều đặn làm thay đổi các yếu tố nguy cơ (duy trì cân nặng bình thƣờng, giảm hút thuốc lá và làm thay đổi chế độ ăn). Hoạt động còn làm giảm LDL - C. - Các yếu tố tinh thần - xã hội. + Các yếu tố nguy cơ mới: + Tăng homocystein máu.
+ Tăng protein C Reactive (CRP). * Các bệnh lý nguy cơ: - Đái tháo đƣờng: đái tháo đƣờng type I và II đều phối hợp với sự gia tăng nguy cơ tim mạch. Đối với đái tháo đƣờng type I, nguy cơ xuất hiện sớm trƣớc 30 tuổi. Trong khi đái tháo đƣờng type II thƣờng kèm theo các yếu tố nguy cơ khác (tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, béo phì).
Rối loạn lipid máu. Sự gia tăng LDL- C và các TG rất nguy hiểm. Sự gia tăng HDL-C có tác dụng bảo vệ. - Tăng huyết áp: ảnh hƣởng của tăng huyết áp trên tim mạch quan trọng nhất là mạch máu não.
Bệnh sinh của mảng xơ vữa Cơ chế sinh lý bệnh vẫn còn nhiều điều chƣa rõ. Tuy nhiên có các yếu tố nguy cơ góp phần gây nên mảng xơ vữa: - Làm thay đổi các tế bào nội mô - Làm tăng sinh các tế bào cơ trơn, nội mạc. - Làm thay đổi chuyển hóa trong các tế bào cơ trơn (tích lũy lipid, tăng LDL - cholesterol. * Các yếu tố tế bào: - Tế bào đơn nhân: Đây là một tế bào sớm có ảnh hƣởng trong quá trình sinh bệnh học của xơ vữa động mạch.
6 Bƣớc đầu tiên là kết dính vào lớp nội mô, sau đó thâm nhập vào lớp nội mạc.
