CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa ĐTĐ:[87] ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa carbonhydrat mạn tính, do hậu quả của tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương đối. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu cùng với các rối loạn về chuyển hóa glucid, lipid, protid. Các rối loạn này có thể dẫn đến các biến chứng cấp và mạn tính, về lâu dài sẽ gây ra các biến chứng ở mạch máu lớn và mạch máu nhỏ.
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường: Theo tiêu chuẩn của ADA 2016 (Hiệp hội đái tháo đuờng Hoa Kỳ) bệnh nhân có 1 trong 3 tiêu chí sau [6]. * Glucose máu bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/L) có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng). * Glucose máu lúc đói Go≥ 126mg/dl (≥7,0mmol/L) ít nhất sau 8 giờ không ăn. * Glucose máu ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose.
Đái tháo đường và biến chứng mạn tính của ĐTĐ: [88] 1. Biến chứng mạn tính: Tất cả các biến chứng mạn tính ĐTĐ đều có thể gặp trong ĐTĐ typ1 cũng như typ2. Nguyên nhân chính gây tử vong trong ĐTĐ typ1 là bệnh vi mạch nặng do thận, còn nguyên chính gây ra ĐTĐ typ2 là bệnh mạch máu lớn. Bệnh lý mạch vành [24],[87],[88].
Cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim có khi được phát hiện tình cờ, có khi dẫn đến suy tim, có thể dẫn đến tử vong. Có tới 75% bệnh nhân ĐTĐ bị mắc bệnh mạch vành. Một số đặc điểm là nhồi máu cơ tim ở người ĐTĐ không điển hình như người bình thường. Bệnh nhân thường không có cơn đau thắt ngực, mà chỉ thấy mệt mỏi, tụt huyết áp.
Tử vong do bệnh mạch vành ở người ĐTĐ gấp 4 lần người không bị ĐTĐ mắc bệnh mạch vành.2 Tai biến mạch máu não: (TBMMN) TBMMN tiến triển dần dần hoặc đột ngột. TBMMN ở bệnh nhân ĐTĐ tăng gấp 2-3 lần so với người không bị ĐTĐ và khả năng sống sau tai biến cũng rất thấp. Tỷ lệ nhồi máu não thường gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở người ĐTĐ ở cùng độ tuổi [52].3 Bệnh mạch máu ngoại biên: (BMMNB) BMMNB thể hiện bằng viêm động mạch chi dưới dần dần hoại tử và cắt cụt đoạn chi là một biến chứng rất nặng của người bệnh ĐTĐ. Theo Farant , Lawrence Harkless và cộng sự có tới 5-15% bệnh nhân ĐTĐ bị cắt cụt chi.
Bệnh nhân ĐTĐ bị cắt cụt chi dưới nhiều gấp 15 lần so với người không bị ĐTĐ, chiếm tới 45-70% tổng số các trường hợp cắt cụt chi. Sau 4 năm có trên 50% các trường hợp phải cắt nốt chân còn lại. Bệnh thận do ĐTĐ: Người ĐTĐ týp 2 có thể thấy tổn thương thận ngay từ khi mới phát hiện bệnh [73]. Tăng các sản phẩm tận của quá trình glycosyl hóa glucose, làm tăng các rối loạn lipid và tăng xơ vữa mạch làm nặng thêm rối loạn chức năng nội mô và kích hoạt xơ vữa mạch.
Hơn thế nữa, sự tăng hình thành lipoprotein oxi 5 hóa và kết dính, làm giảm cơ chế chống oxy hóa cũng góp phần làm phát triển và tăng lên của xơ vữa mạch trong đái tháo đường [26],[92],[93, 94],[98]. Bệnh thận ĐTĐ là nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối hàng đầu trên thế giới và ở các nước phát triển. Sau 20 năm có khoảng 20% số bệnh nhân này tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối [87],[88]. Bệnh nhân đái tháo đường là nguyên nhân dẫn đến bệnh thận mạn có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao, ước tính cao hơn từ 5-20 lần so với dân số nói chung [99].
Năm 2016 nghiên cứu của Salvatore De Cosmo và cộng sự nghiên cứu trên 27029 người đái tháo đường theo dõi trong 4 năm thấy có 33,2% bị bệnh thận mạn, 18,4% có albumin niệu và 15% bệnh nhân tiến triển suy thận [30]. Cơ chế biến chứng thận trên ĐTĐ [31],[35] Sinh lý bệnh học của bệnh thận mạn trên người đái tháo đường týp 2 Bệnh đái tháo đường làm tăng mức lọc cầu thận và lưu lượng máu đến thận. Để thích ứng thận phải tăng cả về trọng lượng và kích thước. Trong nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tăng tỷ lệ lọc máu ở thận có liên quan đến nồng độ glucose máu là tỷ lệ này giảm xuống khi tỷ lệ glucose máu được kiểm soát tốt.
Chỉ số ure và creatinin có thể giảm nhẹ vì có tăng khối lượng thận. Do hiện tượng tăng lọc nên có protein niệu thoáng qua và sẽ mất đi khi kiểm soát tốt glucose máu [101],[103]. * Những yếu tố chính trong bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Trong nghiên cứu UKPDS – nghiên cứu đánh giá kiểm soát tích cực đường huyết về kiểm soát đường huyết so sánh với điều trị kinh điển gần 4000 người bệnh đái tháo đường typs 2 mới được chẩn đoán. Tuy vậy, trên thực tế sự phát triển của MAU niệu vẫn xuất hiện cả ở những người được điều trị tích cực.
Kết quả này làm cho người ta nghĩ đến nguyên nhân do di truyền hoặc sự thay đổi của các đỉnh đường huyết sau ăn. 6 Ngoài ra, tăng glucose máu làm ảnh hưởng chức năng nội mạc mao mạch cầu thận làm tăng trương lực, tính thấm qua mạch đối với các đại thực bào và các đại phân tử, nó cũng tham gia điều hoà thành phần của chất nền dưới nội mạc và sự tăng sinh tế bào cơ trơn, cũng như sự duy trì cân bằng giữa đông máu và ly giải fibrin. Chức năng này được thực hiện thông qua chất trung gian NO, prostanoid, endothelin, yếu tố hoạt hoá plasminogen và các cytokin khác dẫn đến dày màng đáy cầu thận, tăng nhẹ chất nền của gian mạch. Vì vậy định lượng microalbumin niệu vẫn là chỉ số đánh giá tiến triển lâm sàng quan trọng nhất về bệnh lý thận.
Khi tăng glucose máu mạn tính dẫn đến [104] -Tăng các yếu tố tăng trưởng (GF) - Hoạt hóa tế bào nội mô - Hoạt hóa các thụ thể cytokines dấn tới tăng IL-1, IL-6, TNF-α - Tăng stress oxy hóa - Tăng sinh tế bào gian mạch cầu thận - Dày màng đáy cầu thận - Tổn thương tế bào có chân màng đáy cầu thận Ngoài ra, trong bệnh lý ĐTĐ làm rối loạn chuyển hóa mạn tính gây ra: - Tăng áp lực mạch máu - Hoạt hóa hệ rennin- angiotensin và endothelin gây co mạch tăng HA Tất cả các nguyên nhân trên gây nên bệnh lý thận ĐTĐ. Ở giai đoạn sớm hình thái học của thận vẫn bình thường mặc dù thận có bị phì đại. Khi có tổn thương tăng sinh tế bào gian mạch và dày màng đáy có thể có ảnh hưởng tới tỷ lệ lọc cầu thận, dòng máu tới thận tăng nhưng vẫn không có protein niệu. Khi nồng độ albumin > 30 mg/24 giờ hoặc > 20µg/phút được xem như có protein vi thể (Microalbumin).
Microalbumin niệu là dấu hiệu sớm nhất của tổn thương thận. 7 Tăng MAU phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tăng glucose máu, nhiễm trùng, stress hoặc do ăn tăng protein, tăng luyện tập thể lực vì vậy để chẩn đoán xác định có MAU dương tính phải loại bỏ các yếu tố này và thường làm nhiều lần để xác định MAU. Ngày nay dùng tets MAU là test sàng lọc để tiến hành sớm các thăm dò chẩn đoán bệnh lý mạch máu nhỏ. Khi MAU niệu dương tính nguy cơ bệnh lý tim mạch tăng lên đáng kể.
Tổn thương thận do đái tháo đường cho đến nay còn chưa rõ. Tăng glucose máu mạn tính có thể là nguyên nhân gây tổn thương thận, cũng có giả thiết cho rằng đó là hậu quả của một số rối loạn chuyển hóa đã khởi phát quá trình tổn thương thận. Nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố gen cũng có vai trò trong phát triển bệnh lý của thận. Các rối loạn chuyển hóa khởi đầu cho các đáp ứng bệnh lý thận do đái tháo đường trên cơ sở tổn thương xơ hóa tiểu cầu thận do bệnh lý gen.
Cũng có các tác giả cho rằng các tổn thương này có liên quan đến bệnh THA vô căn có tính gia đình. Ảnh hưởng của một số yếu tố di truyền cũng ảnh hưởng liên quan đến vai trò của TGF-. TGF- làm tăng phì đại tế bào và tăng tổng hợp collagen đã được quan sát thấy trong bệnh đái tháo đường. Yếu tố gen và di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận mạn do ĐTĐ.
Những biến đổi của gen đa hình thái tác động lên biến chứng thận thông qua hệ renin- angiotensin-aldosterol. Tính di truyền nhạy cảm là một yếu tố quyết định quan trọng đến tỷ lệ mắc cũng như mức độ bệnh của bệnh thận đái tháo đường. Khả năng phát triển bệnh thận đái tháo đường gia tăng đáng kể ở những bệnh nhân có bố, mẹ hoặc anh chị em bị bệnh thận do đái tháo đường cả typ 1 và typ 2. Đánh giá trên nghiên cứu ở người Pima Ấn Độ cho thấy có 14% có protein niệu ở những người có anh chị em bị bệnh thận đái tháo đường và 23% có protein 8 niệu ở những người có bố hoặc mẹ bị bệnh thận đái tháo đường và 46% có protein niệu nếu cả hai bố mẹ bị bệnh thận do đái tháo đường.
Sự gia tăng trong những gia đình có nguy cơ cao không thể được giải thích bởi thời gian mắc bệnh đái tháo đường, cao huyết áp hay mức độ kiểm soát đường huyết. Quá trình tiến triển bệnh thận đái tháo đường qua các giái đoạn sau: + Giai đoạn tăng lọc của cầu thận. Nhiều bằng chứng cho thấy tăng tỷ lệ lọc cầu thận và tăng dòng máu đến thận ở giai đoạn sớm và làm tăng áp lực lọc cầu thận mặc dù chưa làm thay đổi chức năng thận. + Giai đoạn MAU dương tính.
Giai đoạn này thường kèm theo THA nhẹ và có thể có phì đại thất trái. Tổn thương này có thể được cải thiện bằng điều trị ức chế men chuyển. Trong các nghiên cứu người ta thấy rằng tỷ lệ có MAU dương tính có tỷ lệ từ 10-42% tỷ lệ này phụ thuộc vào sự lựa chọn quần thể nghiên cứu. Các nghiên cứu theo dõi dọc thấy rằng tốc độ tiến triển từ bài xuất albumin niệu bình thường đến MAU là 2-4% năm.
Các yếu tố liên quan hằng định với sự tiến triển của bệnh lý thận bao gồm tình trạng bài xuất albumin lúc mới được phát hiện, tình trạng kiểm soát glucose máu và HbA1c, kiểm soát HA, cholesterol huyết thanh. Tỷ lệ những người bệnh ĐTĐ phải nhập viện vì có microalbumin niệu ở các nghiên cứu của Anh và Mỹ vào khoảng 20%. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng microalbumin niệu là yếu tố nguy cơ quan trọng gây tử vong sớm đặc biệt là bệnh nhân ĐTĐ typ2.