Chương 1. Ảnh hưởng của rượu với cơ thể * Chuyển hóa rượu trong cơ thể Sơ đồ 1.Chuyển hoá ethanol MEOS (CYP2E1) Catalase ADH CH3CH2OH CH3CHO NAD+ NADH + H+ Sơ đồ 1. Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn Acetaldehyd Acetat Krebs CH3CHO CH3COO AcetylCoA CO2+ H2O NAD+ NADH+ H+ Sơ đồ 1. Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hoá ethanol *Vai trò gây bệnh của rượu Rượu vào cơ thể qua miệng đến dạ dày, vào hệ thống tuần hoàn, não, thận, phổi và gan [98]: - Miệng: Niêm mạc miệng có thể bị kích ứng nếu nồng độ cồn cao.
Nghiện rượu nặng có nguy cơ cao ung thư miệng và hầu họng. - Dạ dày, ruột: rượu làm tăng tiết dịch dạ dày và khi kết hợp với rượu nồng độ cồn cao gây kích ứng niêm mạc dạ dày dẫn đến loét. - Hệ tuần hoàn: Uống nhiều rượu có thể làm tăng huyết áp và tổn thương cơ tim. - Não: rượu góp phần gây trầm cảm và bạo lực, làm thay đổi tâm trạng, sự tập trung, và sự phối hợp.
BAC là số lượng rượu trong máu, tính bằng gam trên một đơn vị thể tích máu. Dubowski mức BAC cụ thể các tác động là: o BAC 0,20%: Giảm trí nhớ, các trung tâm não bộ chi phối trí thông minh, cảm xúc và khả năng vận động cảm giác bị ảnh hưởng; không thể suy nghĩ rõ ràng, dễ dàng vui mừng hay tức giận. o BAC 0,30%: Cơ thể lâm vào trạng thái hoàn toàn lú lẫn và có những dấu hiệu: nói lắp, nhìn đôi, khiếm thính, khó khăn hoặc không thể đánh giá khoảng cách, không còn có thể đi lại bình thường và thay đổi tâm trạng đột ngột. o BAC 0,40%: Bộ não hầu như không thể hoạt động và hệ thống thần kinh không hiệu quả; bất tỉnh hoặc gần như bất tỉnh; cơ thể bất động hoặc hầu như không thể di chuyển, nôn mửa hoặc đi tiểu không kiểm soát.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn o BAC 0,50%: Đi vào hôn mê; rối loạn nhịp thở, hoạt động tim và huyết áp đang giảm mạnh đến một điểm thấp nguy hiểm; não không thể kiểm soát nhiệt độ cơ thể; có thể tử vong. - Thận: Rượu làm tăng số lượng nước tiểu, gây mất nước và cảm giác khát. Mất nước làm xuất hiện triệu chứng mệt mỏi, đau lưng, đau vai gáy, và nhức đầu. - Phổi: Năm phần trăm cồn đưa vào cơ thể sẽ bị loại bỏ qua nước tiểu, hơi thở, mồ hôi; phần còn lại tới gan.
- Gan: Rượu gây tổn thương gan khi nó được tiêu thụ một cách thường xuyên. Gan nhiễm mỡ do rượu làm cản trở khả năng của gan phân hủy các chất béo trong gan. Khi dừng uống, tình trạng này thường đảo ngược. Bệnh xơ gan do sử dụng rượu nặng làm phá hủy mô gan bình thường và thay thế bằng mô sẹo.
Xơ gan giảm lưu lượng máu và chức năng gan. Sử dụng rượu bia là nguyên nhân chủ yếu gây ra 30 bệnh và là nguyên nhân kết hợp gây nên 200 bệnh theo ICD 10 (International Classification Diseases - Phân loại bệnh quốc tế) năm 1992. Rượu bia là yếu tố nguy cơ gây tử vong xếp thứ 8 trên toàn cầu (chiếm 4% số trường hợp tử vong toàn cầu) và là yếu tố nguy cơ gây tử vong hàng đầu đối với nam giới trong nhóm tuổi từ 15-59. Rượu bia là yếu tố nguy cơ xếp thứ 3 trong số 19 yếu tố nguy cơ hàng đầu đối với gánh nặng bệnh tật toàn cầu.
Đại cương bệnh gan do rượu 2. Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu Nếu uống trên 60 g rượu mỗi ngày sẽ mắc chứng nhiễm mỡ, nhưng chỉ một số ít tiến triển thành bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, 10 - 20% sẽ bị xơ gan [94]. Xơ hóa tiến triển và xơ gan chỉ phát triển ở một số ít những người nghiện rượu nặng, chứng tỏ BGDR còn phụ thuộc vào sự nhạy cảm với những ảnh hưởng độc hại của rượu. BGDR là một căn bệnh phức tạp, trong đó có nhiều Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn yếu tố tác động lẫn nhau.
Điều này giải thích sự khác biệt giữa các cá thể trong khả năng tiến triển thành BGDR, tuy nhiên sự hiểu biết về các yếu tố này đến nay vẫn còn hạn chế [62]. BGDR gặp ở người uống rượu nhiều, có sự đồng thuận về mối liên quan giữa liều lượng rượu và khả năng tiến triển của bệnh gan. Nguy cơ bệnh gan tăng lên đáng kể ở nam giới uống > 40g rượu/ngày trong > 10 năm. Sự tiến triển của xơ gan thường liên quan đến uống > 80g/ngày trong > 10 năm.
Những người uống > 230g rượu/ngày trong 20 năm, khoảng 50% số trường hợp nguy cơ sẽ tiến triển thành xơ gan [57], [58]. BN có lạm dụng rượu > 3 đơn vị uống chuẩn mỗi ngày đối với nam giới và > 2 đơn vị uống chuẩn mỗi ngày đối với phụ nữ, kéo dài > 5 năm sẽ nguy cơ mắc BGDR [17]. Người Mỹ định nghĩa một đơn vị uống chuẩn là 8-16 g còn theo Hội Gan mật Châu Âu là 10 g [59]. Theo nghiên cứu của Dionysos ở Ý, nguy cơ mắc xơ gan rượu cao nhất ở những người uống rượu > 120 g cồn nguyên chất/ngày.
Uống rượu trong bữa ăn nguy cơ mắc bệnh ít hơn so với uống rượu ngoài bữa ăn. Uống cà phê có thể bảo vệ tổn thương gan do rượu, ngược lại hút thuốc lá làm tăng nguy cơ nghiện rượu, tăng nguy cơ xơ gan lên gấp 3 lần [94]. - Nhiễm viêm gan virus B và C cũng thúc đẩy tiến triển của BGDR. Nhiều dữ liệu cho thấy sự tương tác giữa rượu và viêm gan virus C mạn tính [29].
Tỉ lệ lạm dụng rượu trong các đối tượng bị nhiễm viêm gan virus C cao hơn, và tỉ lệ hiện nhiễm viêm gan virus C cũng cao hơn trong số những người uống rượu. Trong một nghiên cứu gồm 800 BN nhiễm viêm gan virus C mạn tính, Monto và cs cho thấy những người uống rượu trên 50g/ngày nguy cơ xơ hóa tiến triển cao hơn đáng kể những người uống ít hoặc không uống. Theo dữ liệu đã công bố cho thấy rượu làm tăng sự tiến triển của bệnh gan do viêm gan virus C qua tăng stress oxy hóa, độc tế bào, rối loạn chức năng miễn dịch và giảm hiệu quả thuốc điều trị kháng virus [94]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn - Uống rượu liên tục và béo phì liên quan đến tăng nguy cơ rối loạn chức năng gan và xơ gan do rượu.
Điều này phản ánh tác dụng hiệp đồng giữa rượu và gan nhiễm mỡ từ chứng béo phì. - Một nghiên cứu được thực hiện trên 15.924 cặp song sinh nam, trong đó tỉ lệ xơ gan liên quan đến rượu ở cặp sinh đôi cùng trứng gấp 3 lần so với sinh đôi khác trứng. Điều này nhấn mạnh có liên quan đến yếu tố di truyền trong tiến triển của BGDR [78]. - Phụ nữ có nguy cơ tiến triển thành xơ gan do rượu cao hơn, có thể do nội tiết, stress oxy hóa và viêm.
Sự khác biệt liên quan đến enzym chuyển hóa rượu, sự phân phối rượu trong cơ thể [76]. - Chế độ ăn uống, tình trạng kinh tế xã hội, và tiếp cận với chăm sóc y tế cũng liên quan đến tiến triển của bệnh [71]. - Di truyền kết hợp chặt chẽ với BGDR và các biến chứng của nó. Sự thay đổi về trình tự trong gen mã hoá patatin-like phospholipase en-coding 3 (PNPLA3, rs738409C > G, I148M) liên quan đến sự tiến triển của tình trạng nhiễm mỡ gan, viêm gan, xơ hóa gan và ung thư tế bào gan ở những người nghiện rượu.
Hai nghiên cứu gần đây đều khẳng định PNPLA3 rs738409 là yếu tố nguy cơ cho cả xơ gan do rượu và viêm gan do rượu [90]. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu Gan nhiễm mỡ do rượu Có bốn yếu tố gây bệnh chính: (1) Gia tăng NADH gây ra bởi quá trình oxy hóa rượu, tăng tổng hợp axit béo và triglycerid, và ức chế sự oxy hóa ty thể của các axit béo. (2) Tăng vận chuyển axit béo tự do từ mô mỡ và từ niêm mạc ruột. (3) Ức chế trung gian Ethanol của hoạt động kinase adenosine monophosphate (AMPK) dẫn đến tăng lipogenesis và giảm lipolysis bằng cách ức chế thụ thể peroxisome α (PPARa) và kích thích protein điều chỉnh sterol1c Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.
Viêm gan nhiễm mỡ do rượu Viêm gan nhiễm mỡ có thể phát triển viêm nhu mô và tổn thương tế bào gan, một điều kiện tiên quyết để tiến triển xơ hóa và xơ gan. Các yếu tố khác nhau có thể góp phần vào sự tiến triển của viêm gan do rượu: (1) Tác dụng độc hại do Acetaldehyd gây ra. Nó liên kết với protein và DNA dẫn đến sự thay đổi chức năng, kích hoạt hệ thống miễn dịch.Nó cũng gây tổn thương ty lạp thể và làm suy yếu chức năng glutathion, dẫn đến stress oxy hóa và apoptosis. (2) Các thế hệ oxy phản ứng (ROS) và sự oxy hóa lipid làm hình thành các enzym DNA.
Các nguồn chính của ROS bao gồm MEOS, CYP2E1, hệ thống vận chuyển electron ty thể của chuỗi hô hấp. Hơn nữa, uống rượu mãn tính rõ ràng điều chỉnh CYP2E1, mà chuyển hóa ethanol thành acetaldehyd và song song với việc tạo ra các gốc tự do (ROS) và hydroxyl-ethyl. (3) Các cytokin gây viêm. Các chất chuyển hóa rượu và ROS kích thích các đường truyền tín hiệu, dẫn đến sự tổng hợp cục bộ của các chất trung gian gây viêm như TNF-α và IL-8.
Lạm dụng rượu dẫn đến thay đổi hệ vi khuẩn đại tràng và tăng tính thấm ruột, gây ra các phản ứng viêm ở tế bào Kupffer. Hậu quả gây viêm trong viêm gan do rượu hình thành loài oxy phản ứng và tổn thương tế bào gan. Quá trình xơ hóa gan Từ viêm gan do rượu có thể tiến triển xơ hóa gan. Trong giai đoạn tiến triển, các dải collagen và xơ hóa bắc cầu phát triển.Tình trạng này dẫn tới phát triển của các nốt sần tái sinh và xơ gan.Các chất chuyển hóa của rượu như acetaldehyd có thể kích hoạt trực tiếp các tế bào gan (HSC), các tế bào sản xuất collagen chính khi gan bị tổn thương.HSC cũng có thể được kích hoạt bởi các tế bào gan bị hủy hoại, các tế bào Kupffer hoạt hóa.
Các tế bào này giải phóng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn các chất trung gian của xơ hóa như các yếu tố tăng trưởng (TGF-β), các cytokin (IL-8 và TNF-α) và các loài oxy phản ứng [58].