B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ■ ■ ■ ■ ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYỀN NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN QUI TRÌNH TỎNG HỢP NGUYÊN LIỆU MESNA VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ THUỐC TIÊM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC ♦ ♦ ♦ HÀ NỘI, NĂM 2018 B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Bộ Y TỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ♦ ♦ • ♦ ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYÈN NGHIÊN CỨU CẢI TIÉN QUI TRÌNH TỎNG HỢP NGUYÊN LIỆU MESNA VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHÉ THUÓC TIÊM LUẬN ÁN TIẾN Sĩ DƯỢC HỌC ♦ ♦ ♦ CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM & BÀO CHẾ THƯỒC MÃ SỔ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Đình Luyện PGS. Nguyễn Văn Hân HÀ NỘI, NĂM 2018 Lời cam đoan Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Đào Nguyệt Sương Huyền LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS. Nguyễn Đình Luyện và PGS. Nguyễn Văn Hân, là những người Thầy đã nhiệt tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ, dìu dắt, chỉ bảo, động viên, khích lệ để tôi có động lực hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới TS.
Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang, ThS. Trần Thúy Hạnh đã dành sự quan tâm đặc biệt, hỗ trợ tối đa cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn PGS.
Từ Minh Koóng, PGS. Nguyễn Văn Long, PGS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS. Nguyễn Đăng Hòa đã dành cho tôi những gợi ý quí báu trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn toàn thể các Thầy, Cô giáo, đồng nghiệp của tôi tại Bộ môn Công nghiệp Dược, Phòng Khảo thí và Kiểm định chất lượng - Trường Đại học Dược Hà Nội đã ủng hộ và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến sự giúp đỡ, cộng tác của các Thầy cô, anh chị của các Quý cơ quan: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa hóa học - Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công nghệ dược phấm quốc gia. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học, Phòng Tổ chức Cán bộ, các Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn GS.
Nguyễn Thanh Bình, PGS. Nguyễn Thị Song Hà đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các học viên cao học, các thế hệ sinh viên dược K65, K66, K67, K68 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án. Cuối cùng, xin cảm ơn chồng, hai con tôi, bố mẹ, người thân và bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.
Đào Nguyệt Sương Huyền MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN. ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮ T .vii DANH MỤC CÁC BẢNG. ix DANH MỤC CÁC HÌNH.xiii DANH MỤC CÁC s ơ Đ Ò. xiv ĐẶT VẤN Đ È.
Tổng quan về m esna. Nguồn gốc và tính chất lý h ó a. Các phương pháp định lượng mesna. Đặc điểm dược lý.
Các phương pháp tổng họp mesna. Tổng hợp nguyên liệu natri 2-halogenoethansulfonat. Tổng hợp mesna qua trung gian muối thiouroni 3. Tổng hợp mesna qua trung gian thioester.
Tổng hợp mesna qua trung gian muối xanthat. Một số phương pháp khác. Một số quá trình tạo nhóm thiol. Tổng hợp nhóm thiol từ trithiocarbonat.
Tổng hợp nhóm thiol từ muối B unte. Tổng hợp nhóm thiol từ muối thiouroni. Tổng hợp nhóm thiol từ thioester. Một số phương pháp khác.
Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng họp mesna. Tổng quan về bào chế mesna. Một số biện pháp chống oxy hóa trong thuốc tiêm của dược chất có chứa nhóm thiol. Một số nghiên cứu về dạng bào chế và độ ổnđịnh của mesna.
NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀPHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U. Nguyên vật liệu, hóa chất và thuốc thử. Dụng cụ, thiết bị thí nghiệm. Nội dung nghiên cứu.
Tổng hợp hóa học. Bào chế dung dịch tiêm m esna. Phưong pháp nghiên cứ u. Phương pháp tổng hợp và xác định cấu trúc mesna.
Phương pháp đánh giá chất lượng nguyên liệu m esna. Phương pháp thử độc tính cấp của nguyên liệu mesna. Phương pháp bào chế. Phương pháp đánh giá chất lượng dung dịch tiêm mesna 100 mg/ml.
Phương pháp đánh giá độ ổn định. Phương pháp xử lý số liệu, kết quả nghiên cứu. KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u. Tổng họp và tính ché mesna ử qui mô phòng thí nghiệm.
Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat. Tống hợp mesna qua trung gian muối thiouroni. Tổng hợp mesna qua trung gian thioester. Tống hợp mesna qua trung gian muối Bunte.
Tống hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat. So sánh các phương pháp tống hợp mesna. Tinh chế mesna đạt tiêu chuấn về hàm lượng theo BP 2015. Xây dựng qui trình tổng hợp và tính chế mesna qui mô 100g/mẻ.
Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat. Qui trình tống hợp mesna qua trung gian muối thiouroni qui mô 100 g/mẻ. Qui trình tổng hợp và tinh chế mesna qua trunggian monoalkyl trithiocarbonat qui mô lOOg/mẻ. Triển khai qui trình tổng họp mesna qua trung gianmonoalkyl trithiocarbonat qui mô 200 g/mẻ đạt tiêu chuẩn BP 2015.
Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu mesna. Khảo sát điều kiện bảo quản nguyên liệu mesna. Đánh giá độ ổn định và xác định tuổi thọ của nguyên liệum esna. Đánh giá độc tính cấp của m esna.
Xây dựng phưong pháp định lương mesna bằng HPLC. Nghiên cứu bào chế dung dịch tiêm mesna lOOmg/ml. Khảo sát ảnh hưởng một số yếu tố công thức đến độ ổn định hóa lý của dung dịch tiêm m esna. Công thức và qui trình bào chế dung dịch tiêm mesna 100 mg/ml.
Đe xuất tiêu chuẩn chất lượng của dung dịch tiêmm esna. Đánh giá độ ổn định của dung dịch tiêm mesna. Phưotig pháp tong hợp mesna. Phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat.
Phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối thiouroni. Phản ứng tống hợp mesna qua trung gian thioester. Phản ứng tống hợp mesna qua trung gian muối Bunte. Phản ứng tống hợp mesna qua trung gian alkyl trithioearbonat.
Tinh ché nguyên liệu mesna đạt tiêu chuẩn Dược điển A nh. Cấu trúc của các chất tổng họp được. Cấu trúc của natri 2-cloroethansulfonat. Cấu trúc của các chất trung gian theo con đường muối thiouroni.
Cấu trúc của các chất trung gian theo con đường thioester. Cấu trúc của chất trung gian theo con đường muối B unte. Cấu trúc của chất trung gian theo con đường trithiocarbonat. Cấu trúc của mesna.
Nâng cấp qui mô tổng họp m esna. v ề lựa chọn nguyên liệu 1,2-đicloroethan. v ề nâng cấp qui mô tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat từ 1,2- dicloroethan. v ề lựa chọn con đường tổng hợp mesna để nâng cấp qui m ô.
Độ ổn định và độc tính của nguyên liệu mesna. Độ ổn định của nguyên liệu mesna. Độc tính cấp của nguyên liệu mesna. Dung dịch tiêm mesna 100 mg/ml.
v ề phương pháp định lượng mesna. v ề xây dựng công thức và phương pháp bào chế dung dịch tiêm m esna. v ề đề xuất TCCS và theo dõi độ ổn định của dung dịch tiêm. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của luận án.153 V KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT.156 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ.157 TÀI LIỆU THAM KHẢO.158 PHỤ LỤC VI DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT Ký hiệu, TT Chú thích chữ viết tắt Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic 1 13C-NMR Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic 2 ^-N M R Resonance Spectroscopy) 3 AR Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) 4 BP Dược điển Anh (The British Pharmacopoeia) 5 CYP Cyclophosphamid 6 5 Độ dịch chuyển hóa học (ppm) 7 dd Dung dịch 8 DĐVN Dược điển Việt Nam 9 DMSO Dimethyl sulfoxid 10 đvC Đơn vị carbon Dược điên Châu Au 11 EP {The European Pharmacopoeia) Phổ khối lượng phun mù điện tử 12 ESI-MS {Electrospray Ionization Mass spectrometry) 13 g Gam Sac ký lỏng hiệu năng cao 14 HPLC {High performance liquid chromatography) Hội nghị hòa hợp quốc tế 15 ICH (.International Conference on Harmonisation) Phổ hong ngoại 16 IR (Infrared Spectroscopy) 17 IFM Ifosfamid 18 1 Lit 19 M Khối lượng phân tử 20 ml Mililít 21 ppm Phân triệu 22 ppb Phân tỉ 23 Rf Hệ số lưu giữ (.Retention factor) 24 RSD Độ lệch chuấn tương đối (Relative Standard deviation) 25 SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) 26 SKLM Sắc ký lớp mỏng 27 spic Diện tích pic Ký hiệu, TT Chú thích chữ viết tắt 28 t° Lnc Nhiệt độ nóng chảy 29 t°pư Nhiệt độ phản ứng 30 tR Thời gian lưu 31 TB Trung bình 32 TLTK Tài liệu tham khảo 33 Vmax Số sóng cực đại (em'1) 34 USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.
ưu, nhược điểm của một số phương pháp định lượng mesna. Thông tin về độc tính cấp của mesna. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp natri 2-halogenoethansulfonat. Một số chất được sử dụng điều chỉnh pH trong chế phẩm của một số thuốc có chứa nhóm thiol.
Nồng độ thường dùng của một số chất chống oxy hóa trong thuốc tiêm nước [79]. Một số chất chống oxy hóa được sử dụng trong chế phẩm của dược chất có chứa nhóm thiol. Một số dạng bào chế của mesna trên thị trường. Danh mục nguyên vật liệu, hoá chất và thuốc th ử.
Danh mục dụng cụ, thiết bị. Ánh hưởng của tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng đến hiệu suất tổng hợp chất 2. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất tổng hợp chất 2. Ánh hưởng của tỉ lệ thể tích dung môi nước : ethanol 96% đến hiệu suất tổng hợp chất 2.
Ánh hưởng của tổng thể tích dung môi đến hiệu suất tổng hợp chất 2. Ảnh hưởng của một số xúc tác đến hiệu suất tổng hợp chất 3. Ảnh hưởng của tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng đến hiệu suất tổng hợp chất 3. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất tống hợp chất 3.
Ảnh hưởng của thể tích nước đến hiệu suất tổng hợp chất 3. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp chất 4. Ảnh hưởng của tỉ lệ mol NH 3 : chất 3 đến hiệu suất tổng hợp chất 4. Ảnh hưởng của pH đến hiệu suất tổng hợp mesna từ chất 4.
Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp 5. Ánh hưởng của tỉ lệ mol các chất tham gia đến hiệu suất tạo chất 5 .
