Luận án tiến sĩ nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất da cam dioxin sau điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu

Luận án tiến sĩ phân tích nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất da cam dioxin, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Lương Minh Tuấn
• Người hướng dẫn: PTS. Nguyễn Đặng Dũng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Y học dự phòng
• Đề tài: Nghiên Cứu Biến Đổi Chỉ Tiêu Miễn Dịch và Dioxin Ở Nạn Nhân Chất Da Cam Sau Điều Trị
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin
• 1.2. Đặc tính của dioxin
• 1.3. Cơ chế tác động của dioxin đối với con người
• 1.4. Khả năng gây bệnh của dioxin
• 1.5. Những rối loạn bệnh lý do dioxin gây ra
• 1.6. Những rối loạn miễn dịch
• 1.7. Những rối loạn chức năng gan
• 1.8. Những rối loạn nội tiết và chuyển hóa
• 1.9. Những rối loạn bệnh lý ở da và mô dưới da
• 1.10. Những rối loạn bệnh lý hệ thần kinh
• 1.11. Những rối loạn bệnh lý hệ tuần hoàn
• 1.12. Những rối loạn bệnh lý hệ hô hấp
• 1.13. Những rối loạn bệnh lý hệ tiêu hóa
• 1.14. Những dị tật bẩm sinh và bất thường sinh sản
• 1.15. Các bệnh ung thư
• 1.16. Các ảnh hưởng khác của dioxin
• 1.17. Các giải pháp phòng ngừa nhiễm dioxin và phục hồi sức khỏe cho người bị phơi nhiễm
• 1.17.1. Hạn chế dioxin và các hợp chất tương tự dioxin xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa
• 1.17.2. Tăng nhanh quá trình đào thải dioxin và các hợp chất tương tự dioxin ra khỏi cơ thể
• 1.17.3. Phương pháp giải độc tố Hubbard và ứng dụng
• 1.17.4. Qui trình giải độc theo phương pháp Hubbard. Khả năng ứng dụng trong nhiễm độc nghề nghiệp và phơi nhiễm dioxin
• 1.17.5. Các biện pháp điều trị cơ chế tác hại của dioxin và tăng cường sức đề kháng của cơ thể
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5. Vật liệu nghiên cứu
• 2.6. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.7. Các kỹ thuật nghiên cứu
• 2.8. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 2.9. Phương pháp nghiên cứu. Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp với tiến cứu, có can thiệp
• 2.10. Biện pháp can thiệp
• 2.11. Xử lý số liệu
• 2.12. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 3.2. Các chỉ số sinh hoá, huyết học sau điều trị giải độc
• 3.2.1. Các chỉ số sinh hoá
• 3.2.2. Các chỉ số huyết học
• 3.3. Nồng độ dioxin trong máu ở nhóm nghiên cứu
• 3.4. Sự biến đổi các chỉ số miễn dịch
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Căn cứ để áp dụng phương pháp giải độc Hubbard
• 4.2. Giải độc không đặc hiệu
• 4.2.1. Giải độc không đặc hiệu theo phương pháp Hubbard
• 4.3. Sự thay đổi nồng độ dioxin và các đồng phân sau điều trị
• 4.3.1. Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu
• 4.3.2. Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu và phân ở nhóm nghiên cứu thuần tập
• 4.3.3. Thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Biến Đổi Chỉ Tiêu Miễn Dịch

Nghiên cứu về sự biến đổi chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất da cam sau điều trị là một chủ đề quan trọng. Chất da cam, chứa dioxin, đã gây ra nhiều tác động tiêu cực đến sức khỏe con người. Việc hiểu rõ về các chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin sẽ giúp xác định hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện tại.

1.1. Định Nghĩa Dioxin và Tác Động Đến Miễn Dịch

Dioxin là một nhóm hóa chất độc hại, có khả năng gây ra nhiều rối loạn miễn dịch. Nghiên cứu cho thấy dioxin có thể làm suy giảm chức năng miễn dịch, dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh.

1.2. Tình Hình Nghiên Cứu Hiện Nay Về Dioxin

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ dioxin trong máu của nạn nhân chất da cam vẫn cao sau nhiều năm. Điều này cho thấy cần có các phương pháp điều trị hiệu quả hơn để giảm thiểu tác động của dioxin.

II. Vấn Đề Nghiêm Trọng Về Sức Khỏe Của Nạn Nhân Chất Da Cam

Nạn nhân chất da cam đang phải đối mặt với nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Các bệnh lý liên quan đến dioxin không chỉ ảnh hưởng đến thể chất mà còn đến tâm lý của họ. Việc nghiên cứu các chỉ tiêu miễn dịch là cần thiết để đánh giá tình trạng sức khỏe của họ.

2.1. Các Bệnh Lý Liên Quan Đến Dioxin

Dioxin gây ra nhiều bệnh lý như ung thư, rối loạn miễn dịch và các vấn đề về sinh sản. Những bệnh này không chỉ ảnh hưởng đến nạn nhân mà còn đến gia đình và cộng đồng.

2.2. Tác Động Tâm Lý Đến Nạn Nhân

Nạn nhân chất da cam thường gặp phải các vấn đề tâm lý như trầm cảm và lo âu. Việc điều trị không chỉ cần tập trung vào thể chất mà còn cần chú ý đến sức khỏe tâm lý.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Biến Đổi Chỉ Tiêu Miễn Dịch

Phương pháp nghiên cứu đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự biến đổi chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin. Các phương pháp hiện nay bao gồm nghiên cứu mô tả cắt ngang và hồi cứu kết hợp với tiến cứu.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu Mô Tả Cắt Ngang

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang cho phép thu thập dữ liệu tại một thời điểm nhất định, giúp đánh giá tình trạng miễn dịch và nồng độ dioxin của nạn nhân.

3.2. Phương Pháp Hồi Cứu Kết Hợp

Phương pháp hồi cứu kết hợp với tiến cứu giúp theo dõi sự thay đổi của các chỉ tiêu miễn dịch theo thời gian, từ đó đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Dioxin và Miễn Dịch

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự biến đổi rõ rệt trong các chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân sau điều trị. Những thay đổi này có thể chỉ ra hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện tại.

4.1. Sự Biến Đổi Nồng Độ Dioxin Sau Điều Trị

Nồng độ dioxin trong máu của nạn nhân giảm đáng kể sau khi áp dụng phương pháp giải độc. Điều này cho thấy hiệu quả của các phương pháp điều trị không đặc hiệu.

4.2. Thay Đổi Chỉ Tiêu Miễn Dịch

Các chỉ tiêu miễn dịch như IgA, IgM, và IgG có sự cải thiện rõ rệt sau điều trị. Điều này cho thấy khả năng miễn dịch của nạn nhân đã được nâng cao.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này không chỉ có giá trị trong việc hiểu rõ hơn về tác động của dioxin mà còn giúp phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho nạn nhân chất da cam. Các kết quả nghiên cứu có thể được áp dụng trong thực tiễn để cải thiện sức khỏe cho nạn nhân.

5.1. Phát Triển Phương Pháp Điều Trị Mới

Kết quả nghiên cứu có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị mới, giúp nâng cao hiệu quả trong việc giải độc dioxin cho nạn nhân.

5.2. Tăng Cường Chăm Sóc Sức Khỏe Tâm Lý

Cần chú trọng đến sức khỏe tâm lý của nạn nhân, từ đó xây dựng các chương trình hỗ trợ tâm lý hiệu quả hơn.

VI. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về biến đổi chỉ tiêu miễn dịch và dioxin ở nạn nhân chất da cam là một lĩnh vực quan trọng cần được tiếp tục khai thác. Các kết quả đạt được sẽ là cơ sở cho những nghiên cứu sâu hơn trong tương lai.

6.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này góp phần nâng cao nhận thức về tác động của dioxin và cần thiết phải có các biện pháp can thiệp kịp thời.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn, đồng thời đánh giá tác động lâu dài của dioxin đối với sức khỏe con người.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Vấn đề phơi nhiễm hóa chất độc hại tồn lưu sau chiến tranh tại Việt Nam là một thách thức y tế và môi trường kéo dài. Trong giai đoạn từ năm 1960 đến năm 1971, quân đội Mỹ đã phun rải khoảng 80 triệu lít chất diệt cỏ ở miền Nam Việt Nam, trong đó hơn 50% là chất da cam – hỗn hợp tỷ lệ 50/50 của acid 2,4-dichlorophenoxyacetic (2,4-D) và acid 2,4,5-trichlorophenoxyacetic (2,4,5-T). Quá trình tổng hợp chất da cam đã tạo ra sản phẩm phụ là 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (2,3,7,8-TCDD), đồng phân có độc tính sinh học cao nhất. Dù đã có một số công trình khảo sát biến đổi miễn dịch ở người phơi nhiễm, y văn trong và ngoài nước vẫn tồn tại khoảng trống nghiên cứu về sự biến đổi miễn dịch gắn liền với việc can thiệp giải độc, cũng như sự biến động nồng độ dioxin trong máu và chất thải trước và sau điều trị. Hiện nay, y học chưa có thuốc giải độc đặc hiệu (antidot) cho nhiễm độc dioxin mạn tính, các phương pháp can thiệp chủ yếu là giải độc không đặc hiệu nhằm nâng cao thể trạng, tăng đào thải độc chất và hạn chế tổn thương tế bào.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lương Minh Tuấn, thực hiện tại Học viện Quân y năm 2018 thuộc chuyên ngành Y học dự phòng (mã số 9720163), tập trung giải quyết khoảng trống nêu trên thông qua hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch, nồng độ dioxin ở người phơi nhiễm chất da cam/dioxin tại Đà Nẵng trước và sau áp dụng phương pháp giải độc theo nguyên lý của Hubbard.
2. Đánh giá mối tương quan giữa sự biến đổi nồng độ dioxin trong máu và phân với các chỉ tiêu miễn dịch của các đối tượng nghiên cứu trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án bao gồm:

• Đối tượng nghiên cứu: 34 người dân sinh sống tại khu vực ô nhiễm quanh điểm nóng sân bay Đà Nẵng, đã được sàng lọc phát hiện có tồn lưu dioxin trong máu (với 2,3,7,8-TCDD chiếm tỷ lệ cao trong tổng đương lượng độc TEQ), đủ điều kiện sức khỏe tham gia chương trình điều trị. Trong đó, một nhóm thuần tập gồm 5 người có nồng độ dioxin trong máu cao nhất được chọn để theo dõi động học đào thải chi tiết.
• Phạm vi không gian: Thu dung đối tượng từ khu vực quanh sân bay Đà Nẵng về điều trị tập trung tại Bộ môn - Khoa Máu, Độc, Xạ và Bệnh nghề nghiệp (AM7/A7), Bệnh viện Quân y 103 (Hà Nội). Mẫu máu và phân được gửi bảo quản lạnh và phân tích nồng độ dioxin tại Trung tâm phân tích Eurofins (Hamburg, Cộng hòa Liên bang Đức).
• Phạm vi thời gian: Nghiên cứu can thiệp được triển khai thực nghiệm lâm sàng từ tháng 9/2012, chia làm 2 đợt điều trị kéo dài 21 ngày/đợt theo phác đồ Hubbard cải tiến; luận án hoàn thành và bảo vệ vào năm 2018.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các nhóm hợp chất dioxin và tương tự dioxin (DRCs), bao gồm 75 đồng loại polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs, với 7 đồng phân độc có clo ở vị trí 2,3,7,8), 135 đồng loại polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, với 10 đồng phân độc) và 12 đồng loại coplanar PCBs (dl-PCBs) theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Độ độc tương đối của từng chất được xác định qua hệ số TEF (Toxicity Equivalence Factor) so với 2,3,7,8-TCDD (TEF = 1) theo công bố của Van den Berg M. và cộng sự (2006).

Nhóm hợp chất	Đồng loại tiêu biểu	Giá trị TEF (WHO 1998/2005)
PCDDs	2,3,7,8-TCDD	1
	1,2,3,7,8-PeCDD	1
	1,2,3,4,7,8-HxCDD; 1,2,3,6,7,8-HxCDD; 1,2,3,7,8,9-HxCDD	0,1
	1,2,3,4,6,7,8-HpCDD	0,01
	OCDD	0,0001
PCDFs	2,3,4,7,8-PeCDF	0,5
	2,3,7,8-TCDF; 1,2,3,4,7,8-HxCDF; 1,2,3,7,8,9-HxCDF; 2,3,4,6,7,8-HxCDF	0,1
	1,2,3,7,8-PeCDF	0,05
	1,2,3,4,6,7,8-HpCDF; 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF	0,01
	OCDF	0,0001
Dioxin-like PCBs	PCB 126	0,1
	PCB 169	0,01
	PCB 105; PCB 114; PCB 118; PCB 156; PCB 157; PCB 189	0,0001 – 0,0005

Tác giả đã điểm lại các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về độc tính học và bệnh học do dioxin gây ra:

• Độc tính và liều gây chết: Dẫn liệu từ Lê Kế Sơn (2014) ghi nhận $LD_{50}$ của 2,3,7,8-TCDD ở chuột đồng là 0,5–2,1 mg/kg; chuột cống là 22–100 mg/kg; khỉ là 70 mg/kg; và ước tính ở người là 60–70 mg/kg. WHO khuyến cáo liều dung nạp tối đa hàng ngày (TDI) chỉ từ 1–4 pg/kg thể trọng.
• Rối loạn miễn dịch: Hoàng Đình Cầu (2002) khảo sát 704 cựu chiến binh miền Nam ghi nhận tỷ lệ % tế bào lympho T và số lượng tuyệt đối lympho B, T giảm có ý nghĩa thống kê so với 696 người nhóm chứng ($p < 0,01$). Phan Thị Phi Phi (2002) ghi nhận số lượng bạch cầu monocyte giảm ($p < 0,01$) và hiện tượng nhược sản tủy xương ở cựu chiến binh phơi nhiễm. Nguyễn Quốc Ân và cộng sự (2002) ghi nhận tình trạng suy giảm miễn dịch, giảm chỉ số thực bào, tăng lympho B và tăng nồng độ IgM huyết thanh.
• Rối loạn bệnh lý đa cơ quan: Tổng hợp báo cáo của Viện Y học Hoa Kỳ (IOM/NAS) và Quyết định của Bộ Y tế Việt Nam (2008) công nhận 17 nhóm bệnh tật liên quan đến chất da cam/dioxin (sarcoma mô mềm, u lympho không Hodgkin, ung thư gan nguyên phát, đái tháo đường type 2, chloracne, nứt gai đốt sống ở thế hệ con cái, rối loạn thần kinh ngoại biên...). Lê Bách Quang và cộng sự (2002) chứng minh sự gia tăng bệnh lý tim mạch và bất thường điện tim ở cư dân vùng ô nhiễm Biên Hòa so với nhóm chứng.
• Các thử nghiệm giải độc trước đó: Colestimide điều trị 6 tháng cho 9 bệnh nhân làm giảm nồng độ dioxin từ $44,0 \pm 8,22$ xuống $34,7 \pm 5,49$ pg TEQ/g lipid ($p < 0,05$); Olestra thử nghiệm trên 2 nữ bệnh nhân giúp tăng tốc độ bài tiết TCDD qua phân lên 8,2–10,2 lần, rút ngắn thời gian bán hủy ($T_{1/2}$) từ 5–11 năm xuống còn 1,4–1,9 năm; các hoạt chất đối kháng thực nghiệm như Resveratrol, $\alpha$-naphtoflavon ($\alpha$NF) theo Jang J. và cộng sự, Arecoline, Vitamin C và chế phẩm Naturenz của Nguyễn Thị Ngọc Dao và cộng sự (2002).
• Ứng dụng phương pháp Hubbard: Nghiên cứu tại Michigan (Hoa Kỳ) trên bệnh nhân nhiễm PBB/PCB ghi nhận giảm 21,3% nồng độ sau 1 tháng và 42,4% sau 4 tháng; nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội (2010–2011) trên công nhân nhiễm độc xăng dầu ghi nhận giảm hoạt tính enzyme khử độc; dự án của Hội Nạn nhân chất độc da cam tại Thái Bình ghi nhận cải thiện chất lượng cuộc sống cho cựu chiến binh.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu can thiệp lâm sàng bài bản đầu tiên tại Việt Nam áp dụng nguyên lý Hubbard trên nạn nhân phơi nhiễm dioxin thực tế có nồng độ cao trong máu tại vùng ô nhiễm sân bay Đà Nẵng, kết hợp phân tích độc học dioxin/furan đa thời điểm tại phòng thí nghiệm chuẩn quốc tế (Eurofins, CHLB Đức) với việc theo dõi toàn diện các chỉ số miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng cơ sở sinh học phân tử về cơ chế gây độc qua thụ thể AhR (Aryl hydrocarbon Receptor). 2,3,7,8-TCDD khuếch tán qua màng tế bào, gắn không thuận nghịch với phức hợp thụ thể AhR trong bào tương: $$\text{Dioxin} + \text{AhR} \rightarrow \text{Phức Dioxin} \cdot \text{AhR}$$ Sau đó, phức hợp này liên kết với protein Arnt (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator): $$\text{Dioxin} \cdot \text{AhR} + \text{Arnt} \rightarrow \text{Dioxin} \cdot \text{AhR} \cdot \text{Arnt}$$ Phức hợp tam phân di chuyển vào nhân, gắn kết với các đoạn trình tự phản ứng với dioxin (DRE - Dioxin Responsive Element) trên ADN, kích hoạt quá mức gen Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) và làm rối loạn biểu hiện hàng loạt gen điều hòa chu trình tế bào, gây độc gen, ức chế biệt hóa lympho bào và suy giảm miễn dịch.

Khung can thiệp dựa trên nguyên lý giải độc không đặc hiệu Hubbard (phát triển bởi L. Ron Hubbard): do dioxin là hợp chất ái mỡ và kỵ nước cao, tích lũy chủ yếu tại mô mỡ và gan, phương pháp sử dụng Niacin (Vitamin B3) để kích thích ly giải lipid (lipolysis), giải phóng xenobiotics vào tuần hoàn máu; vận động thể lực làm tăng tuần hoàn sâu; xông hơi khô ở nhiệt độ cao kích thích đào thải qua tuyến mồ hôi và tuyến bã; đồng thời bổ sung dầu thực vật/dầu cá và chất chống oxy hóa nhằm ngăn ngừa tái hấp thu qua chu trình ruột - gan và phục hồi cân bằng sinh học.

Công thức tính tổng đương lượng độc TEQ theo chuẩn WHO: $$\text{TEQ} = \sum_{i=1}^{n} (C_i \times \text{TEF}_i)$$ Trong đó $C_i$ là nồng độ của từng đồng loại PCDD/PCDF/PCB và $\text{TEF}_i$ là hệ số đương lượng độc tương ứng.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp tiến cứu có can thiệp lâm sàng, so sánh trước - sau điều trị.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ($n = 34$): Người sống quanh sân bay Đà Nẵng, có kết quả phát hiện dioxin trong máu từ hồ sơ Ban Chỉ đạo 33 (Bộ Tài nguyên và Môi trường) và Hội Nạn nhân chất độc da cam Đà Nẵng; đủ sức khỏe tham gia đợt trị liệu 21 ngày tại Hà Nội; tự nguyện ký cam kết tham gia.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Nhiễm HIV, viêm gan virus B, C, bệnh tự miễn; ung thư giai đoạn muộn; đái tháo đường biến chứng nặng; tăng huyết áp độ III trở lên; suy tim, suy thận, xơ gan, bệnh tâm thần; phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.
• Quy trình can thiệp Hubbard gồm 4 bước:
  1. Bước 1: Dùng Niacin liều tăng dần (khởi đầu từ 100 mg/ngày, điều chỉnh tăng dần theo khả năng dung nạp) trước khi vận động 2 giờ nhằm kích thích ly giải mô mỡ.
  2. Bước 2: Vận động thể lực (chạy bộ/thể dục) 20–30 phút đến khi nóng người, giãn mạch, đỏ da.
  3. Bước 3: Ra mồ hôi cưỡng bức trong phòng xông hơi khô ở nhiệt độ 60–82°C (140–180°F) trong 2,5–4,5 giờ/ngày, sau đó tắm ngay nước mát 15–20°C.
  4. Bước 4: Bổ sung các chất chống oxy hóa (Vitamin E, Vitamin C, $\beta$-caroten, Flavonoid), khoáng chất, bù nước điện giải và uống viên dầu thực vật/dầu cá để thay thế lipid và ngăn cản tái hấp thu độc chất qua niêm mạc ruột.
• Theo dõi nhóm thuần tập ($n = 5$, ký hiệu N1 đến N5): Lấy mẫu máu và phân tại 7 thời điểm:
  • $T_1$: Trước khi giải độc.
  • $T_2$: Sau 4 ngày giải độc.
  • $T_3$: Sau 8 ngày giải độc.
  • $T_4$: Sau 12 ngày giải độc.
  • $T_5$: Sau 15 ngày giải độc.
  • $T_6$: Sau 18 ngày giải độc.
  • $T_7$: Ngày thứ 21 (kết thúc đợt giải độc).
• Nguồn tư liệu và kỹ thuật xét nghiệm:
  • Định lượng Dioxin và Furan: Mẫu máu và phân được mã hóa code, đóng gói, bảo quản lạnh nghiêm ngặt và gửi phân tích tại Trung tâm Phân tích Eurofins (Hamburg, Đức) bằng phương pháp sắc ký khí khối phổ phân giải cao (HRGC/HRMS).
  • Xét nghiệm miễn dịch: Miễn dịch tế bào đo số lượng tuyệt đối lympho T CD3, CD4, CD8 (tế bào/$\mu$L huyết thanh) bằng kỹ thuật dòng chảy tế bào (Flow Cytometry); miễn dịch dịch thể định lượng nồng độ kháng thể IgA, IgG, IgM (mg/dL) bằng kỹ thuật đo độ đục miễn dịch.
  • Chỉ số cận lâm sàng khác: Huyết học toàn phần (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, công thức bạch cầu hạt); sinh hóa máu (Glucose, Ure, Creatinin, Protein toàn phần, Albumin, Acid uric, Cholesterol, Triglycerid, men gan AST, ALT, GGT) thực hiện tại Bệnh viện Quân y 103.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày chi tiết về cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý và sinh học của dioxin; nhấn mạnh tính bền vững cao với nhiệt độ, tính kỵ nước và ái mỡ dẫn đến thời gian bán hủy kéo dài hàng chục năm trong môi trường đất sâu và từ 5 đến 12,2 năm trong cơ thể người. Luận án phân tích sâu cơ chế phân tử qua phức hợp AhR-Arnt và sự hoạt hóa gen CYP1A1. Đồng thời, tác giả tổng kết các tổn thương bệnh lý trên 10 hệ cơ quan: ức chế miễn dịch (teo tuyến ức, giảm lympho T, biến đổi globulin miễn dịch), rối loạn chuyển hóa đường và lipid, rối loạn hormon tuyến giáp và sinh dục (giảm testosterone, tăng LH/FSH), tổn thương da (chloracne), bệnh lý thần kinh ngoại vi, tăng huyết áp, dị tật bẩm sinh thế hệ con cái (nứt gai đốt sống, sứt môi, hở vòm miệng) và ung thư (sarcoma phần mềm, u lympho không Hodgkin, ung thư gan nguyên phát). Tác giả tổng thuật các biện pháp giảm hấp thu qua tiêu hóa, các nghiên cứu dùng Colestimide, Olestra và cơ sở khoa học của quy trình giải độc 4 bước do Hubbard đề xuất.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình tiếp xúc, sàng lọc và tuyển chọn 34 nạn nhân phơi nhiễm dioxin tại Đà Nẵng đưa về Bệnh viện Quân y 103. Tác giả trình bày tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân chặt chẽ; mô tả phác đồ can thiệp 21 ngày với các liều lượng Niacin, nhiệt độ phòng xông hơi khô (60–82°C), chế độ bổ sung vitamin (A, D, E, C, $\beta$-caroten), khoáng chất và dầu thực vật. Thiết kế lấy mẫu sinh học đa thời điểm ($T_1$ đến $T_7$) trên nhóm thuần tập 5 người được chuẩn hóa nhằm theo dõi động thái nồng độ dioxin trong máu và phân. Toàn bộ quy trình thu thập, mã hóa, vận chuyển mẫu sang phòng thí nghiệm Eurofins tại CHLB Đức và phương pháp xét nghiệm miễn dịch, huyết học, sinh hóa được mô tả chuẩn hóa, đảm bảo tính khách quan và đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được trình bày chi tiết qua các nhóm dữ liệu:

• Đặc điểm chung và chỉ số lâm sàng: Tình trạng thể lực của 34 đối tượng trước và sau điều trị có sự cải thiện rõ rệt; chỉ số khối cơ thể (BMI) có sự điều chỉnh theo hướng tích cực; các chỉ số huyết học (hồng cầu, huyết sắc tố, số lượng bạch cầu hạt) và sinh hóa máu (chức năng gan AST, ALT, GGT; chức năng thận Ure, Creatinin; nồng độ Protein, Albumin, Acid uric và lipid máu) duy trì ở giới hạn an toàn, phản ánh tính dung nạp tốt của phương pháp can thiệp.
• Biến đổi nồng độ Dioxin và Furan: Kết quả phân tích tại Eurofins Đức ghi nhận nồng độ 2,3,7,8-TCDD và các đồng loại PCDD, PCDF cũng như tổng đương lượng độc TEQ trong máu ở 34 đối tượng nghiên cứu có xu hướng giảm sau liệu trình can thiệp 21 ngày. Ở nhóm thuần tập 5 bệnh nhân (N1 đến N5), nồng độ dioxin và TEQ trong máu và phân được định lượng liên tục tại 7 thời điểm ($T_1 \rightarrow T_7$), chứng minh động thái giải phóng độc chất từ mô mỡ vào máu và tăng cường đào thải ra ngoài theo phân.
• Biến đổi các chỉ tiêu miễn dịch:
  • Miễn dịch dịch thể: Đánh giá phân bố và sự biến đổi của nồng độ IgA, IgG, IgM trước và sau can thiệp theo các nhóm tuổi và thời gian sinh sống gần sân bay Đà Nẵng.
  • Miễn dịch tế bào: Ghi nhận sự thay đổi số lượng tuyệt đối các tiểu quần thể lympho T CD3, lympho T hỗ trợ CD4 và lympho T gây độc CD8 trước và sau điều trị.
  • Phân tích tương quan: Luận án xác định mối tương quan giữa nồng độ 2,3,7,8-TCDD và tổng đương lượng độc TEQ trong máu với các chỉ số miễn dịch dịch thể (IgA, IgG, IgM) và miễn dịch tế bào (CD3, CD4, CD8), cũng như tương quan với độ tuổi và thời gian phơi nhiễm tại vùng ô nhiễm.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả thảo luận về cơ sở sinh lý học và độc chất học của phương pháp Hubbard khi áp dụng trên người nhiễm dioxin. Luận án phân tích sâu cơ chế tác động của Niacin trong việc tăng cường chuyển hóa lipid tại gan và mô mỡ, kéo các xenobiotics tồn lưu lâu năm ra tuần hoàn; tác dụng hiệp đồng của xông hơi khô làm tăng bài tiết qua mồ hôi và vai trò của việc bổ sung dầu thực vật nhằm ngăn cản chu trình tái hấp thu ruột - gan của dioxin, từ đó làm tăng lượng dioxin đào thải qua phân. Tác giả so sánh động học biến đổi dioxin và TEQ trong máu và phân ở nhóm thuần tập với các nghiên cứu sử dụng Colestimide và Olestra trên thế giới. Đồng thời, chương 4 bàn luận về sự phục hồi và tái lập cân bằng của các chỉ tiêu miễn dịch tế bào (CD3, CD4, CD8) và dịch thể (IgA, IgG, IgM) sau khi tải lượng dioxin trong máu giảm và cơ thể được bổ sung các chất chống oxy hóa mạnh.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận khoa học

• Cung cấp dẫn liệu thực nghiệm lâm sàng đầu tiên tại Việt Nam về động thái nồng độ của 2,3,7,8-TCDD, các đồng loại PCDDs, PCDFs và tổng đương lượng độc TEQ trong máu và phân ở người phơi nhiễm mạn tính qua nhiều thời điểm can thiệp giải độc không đặc hiệu.
• Làm sáng tỏ mối tương quan giữa tải lượng dioxin trong cơ thể (đo bằng nồng độ 2,3,7,8-TCDD và TEQ máu) với mức độ biến đổi các thông số miễn dịch tế bào (CD3, CD4, CD8) và miễn dịch dịch thể (IgA, IgG, IgM).
• Bổ sung cơ sở lý luận về khả năng đào thải các chất độc hữu cơ ô nhiễm khó phân hủy (POPs) tích lũy trong mô mỡ thông qua cơ chế kích thích ly giải lipid kết hợp tăng tiết mồ hôi và bài xuất qua phân.

Đóng góp về mặt thực tiễn

• Xây dựng và chuẩn hóa quy trình áp dụng phương pháp giải độc không đặc hiệu theo nguyên lý Hubbard phù hợp với điều kiện cơ sở y tế tại Việt Nam (đã triển khai thực tế tại Bệnh viện Quân y 103).
• Chứng minh phương pháp can thiệp có tính an toàn cao, không gây rối loạn chức năng gan, thận, huyết học trên nhóm đối tượng nghiên cứu, đồng thời mang lại hiệu quả kép: hỗ trợ giảm tải lượng độc chất và cải thiện các chỉ số miễn dịch, nâng cao thể trạng cho nạn nhân chất da cam/dioxin.

Kiến nghị và đề xuất của luận án

• Kiến nghị tiếp tục theo dõi dài hạn các nạn nhân sau điều trị để đánh giá độ ổn định của các chỉ số miễn dịch và nồng độ dioxin tồn dư.
• Đề xuất mở rộng áp dụng phương pháp giải độc không đặc hiệu tại các trung tâm y tế và cơ sở điều dưỡng chuyên trách chăm sóc, điều trị nạn nhân chất da cam/dioxin trên toàn quốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Cỡ mẫu can thiệp dừng lại ở 34 đối tượng và nhóm thuần tập chuyên sâu theo dõi 7 thời điểm gồm 5 đối tượng do kinh phí phân tích độc chất dioxin bằng kỹ thuật HRGC/HRMS tại nước ngoài (Eurofins, CHLB Đức) rất cao và quy trình thực hiện đợt điều trị nội trú nghiêm ngặt.
  • Thời gian can thiệp trực tiếp kéo dài 21 ngày theo phác đồ tại viện; chưa có dữ liệu theo dõi dọc nhiều năm sau khi đối tượng trở về sinh sống tại cộng đồng.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Nghiên cứu mở rộng quy mô mẫu trên các quần thể phơi nhiễm tại các vùng ô nhiễm khác (như Biên Hòa, Phù Cát).
  • Khảo sát bổ sung các dấu ấn sinh học phân tử chuyên sâu (như định lượng biểu hiện gen CYP1A1, nồng độ các cytokine miễn dịch) và đánh giá hiệu quả duy trì sau can thiệp 6 tháng, 12 tháng.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo giá trị cho:

• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên: Thuộc các chuyên ngành Y học dự phòng, Độc chất học lâm sàng, Bệnh nghề nghiệp, Miễn dịch học và Hóa môi trường; đặc biệt là phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp và kỹ thuật theo dõi động học độc chất.
• Bác sĩ và nhân viên y tế tại các bệnh viện, trung tâm điều dưỡng: Tham khảo quy trình thực hành 4 bước theo nguyên lý Hubbard, chế độ phối hợp Niacin, nhiệt độ xông hơi, liều lượng vitamin và dầu thực vật trong điều trị nâng đỡ, giải độc không đặc hiệu cho người nhiễm độc mạn tính.
• Nhà quản lý và hoạch định chính sách: Các cơ quan chỉ đạo khắc phục hậu quả chiến tranh, Hội Nạn nhân chất độc da cam/dioxin các cấp trong việc xây dựng hướng dẫn chăm sóc sức khỏe cộng đồng tại các khu vực tồn lưu hóa chất độc hại.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp giải độc Hubbard áp dụng trong luận án gồm những bước can thiệp chính nào?
Phương pháp gồm 4 bước phối hợp chặt chẽ hàng ngày: (1) Uống Niacin liều tăng dần (khởi đầu từ 100 mg/ngày) trước vận động để giải phóng độc chất từ mô mỡ vào máu; (2) Vận động thể lực 20–30 phút nhằm tăng cường tuần hoàn sâu; (3) Xông hơi khô ở nhiệt độ 60–82°C trong 2,5–4,5 giờ để tăng bài tiết độc chất qua tuyến mồ hôi và tắm nước mát ngay sau đó; (4) Uống bổ sung vitamin (E, C, $\beta$-caroten), khoáng chất, bù nước và uống dầu thực vật/dầu cá để chống tái hấp thu độc chất qua ruột.

2. Nồng độ Dioxin và Furan của các đối tượng trong luận án được phân tích tại đâu và bằng kỹ thuật gì?
Toàn bộ mẫu máu và phân của các đối tượng nghiên cứu được mã hóa code, bảo quản lạnh và vận chuyển sang phân tích tại Trung tâm Phân tích Eurofins (Hamburg, Cộng hòa Liên bang Đức) bằng phương pháp sắc ký khí khối phổ phân giải cao (HRGC/HRMS).

3. Thiết kế theo dõi nhóm thuần tập 5 bệnh nhân ($N_1$ đến $N_5$) được thực hiện tại các mốc thời gian nào?
Mẫu máu và phân của 5 bệnh nhân thuần tập được thu thập tại 7 thời điểm: $T_1$ (trước giải độc), $T_2$ (sau 4 ngày), $T_3$ (sau 8 ngày), $T_4$ (sau 12 ngày), $T_5$ (sau 15 ngày), $T_6$ (sau 18 ngày) và $T_7$ (ngày thứ 21 khi kết thúc liệu trình).

4. Bộ Y tế Việt Nam năm 2008 đã ban hành danh mục bao nhiêu bệnh tật liên quan đến chất da cam/dioxin?
Theo Quyết định năm 2008 của Bộ Y tế Việt Nam, có danh mục gồm 17 bệnh, tật, dị dạng, dị tật có liên quan đến phơi nhiễm chất da cam/dioxin (bao gồm ung thư phần mềm, u lympho không Hodgkin, ung thư gan nguyên phát, đái tháo đường type 2, chloracne, nứt gai đốt sống ở con cái, các bất thường sinh sản...).

5. Thụ thể tế bào nào đóng vai trò then chốt trong cơ chế sinh bệnh học của Dioxin theo luận án?
Thụ thể AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) là thụ thể nội bào đóng vai trò trung tâm. Dioxin liên kết với AhR, sau đó kết hợp với protein Arnt để tạo thành phức hợp chuyển vị vào nhân tế bào, gắn kết với trình tự DRE trên ADN và kích hoạt các gen đích như CYP1A1, dẫn đến các rối loạn chức năng và biến đổi miễn dịch.

---

Kết luận

Luận án của tác giả Lương Minh Tuấn đã thực hiện nghiên cứu can thiệp lâm sàng trên 34 nạn nhân phơi nhiễm dioxin tại vùng nóng sân bay Đà Nẵng bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu theo nguyên lý Hubbard tại Bệnh viện Quân y 103. Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu định lượng chính xác về động học biến đổi dioxin/furan trong máu và phân (qua kiểm định chuẩn quốc tế tại CHLB Đức), đồng thời xác lập mối tương quan giữa nồng độ độc chất với sự phục hồi của các chỉ số miễn dịch tế bào và dịch thể. Công trình đóng góp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho chuyên ngành Y học dự phòng trong việc xây dựng các giải pháp y tế nâng cao sức khỏe và giảm thiểu gánh nặng bệnh tật cho các nạn nhân phơi nhiễm chất da cam/dioxin.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. D ox n và các ợp c ất t n tự d ox n Dioxin và các hợp chất tƣơng tự (dioxins and related compounds - DRCs) là một nhóm bao gồm hàng trăm chất thuộc nhóm các chất hữu cơ tồn tại bền vững và gây ô nhiễm (Persistent Organic Pollutants - POPs). Hiện nay thuật ngữ dioxin đƣợc hiểu là gồm 3 nhóm hợp chất: Polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs), polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, hoặc furan) và các polychlorinated biphenyl đồng phẳng (coplanar PCB hay dioxin- like PCBs, dl-PCBs) [8]. Chất da cam là một hỗn hợp gồm 2 loại thuốc diệt cỏ 2,4 - D và 2,4,5 - T đƣợc pha với tỷ lệ 50/50.

Chất da cam có số lƣợng lớn nhất (47/80 triệu lít) trong số các chất diệt cỏ do quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở miền Nam Việt Nam. Chất da cam chứa một lƣợng tạp chất dioxin rất cao, trung bình là 10 mg trong 1 kg (10 ppm) [1], [9], [10]. Dƣới cái tên chung “dioxin” thƣờng đƣợc hiểu là hai nhóm chất dioxin và furan gồm: + 75 chất đồng loại (congener) của poly chloro dibenzo-p-dioxin (PCDD), tùy thuộc vào số lƣợng nguyên tử clo chứa trong phân tử, chia ra tám nhóm đồng phân (isomer) [8]. + 135 chất đồng loại của polychloro-dibenzo-furan (PCDF).

Tƣơng tự nhƣ PCDD, PCDF cũng chia ra tám nh m đồng phân. Không phải tất cả các đồng loại của dioxin và furan đều độc. Chỉ có những chất mà trong phân tử của nó chứa 4 nguyên tử clo ở các vị trí 2,3,7,8 là c độc tính. Trong 75 chất của PCDD có 7 chất độc, trong 135 chất của PCDF có 10 chất độc và trong 209 chất PCB có 12 chất theo qui định của Tổ chức Y tế thế giới là những chất độc tƣơng tự dioxin, tổng cộng là 29 chất dioxin và tƣơng tự dioxin c tính độc [11], [12].

Theo thang phân loại độc chất thì dioxin là loại chất siêu độc mà loài ngƣời đã từng biết đến. IARC xếp dioxin vào nh m độc loại 1, nh m gây ung thƣ dẫn đến tử vong đối với ngƣời. Trong các đồng phân của PCDD, thì 7 đồng phân có 4 Clo ở vị trí 2,3,7,8 c tính độc, độc nhất là đồng phân có 4 nguyên tử Clo ở các vị trí 2,3,7,8 (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), viết tắt là 2,3,7,8-TCDD. Độ độc của các PCDD, PCDF và PCB giống dioxin đƣợc biểu thị dƣới dạng một hệ số TEF, đƣợc tính theo chất độc nhất là 2,3,7,8-TCDD đƣợc quy định là 1 (theo WHO, cả 1,2,3,7,8 - penta CDD, có 5 nguyên tử Clo, cũng c TEF là 1).

Trong các đồng phân độc của PCDD, hệ số này nhỏ dần cho đến 0,0001 đối với octa – CDD [12].1:Cấu trúc của TCDD *Nguồn: Văn p òn Ban chỉ đạo Quốc gia khắc phục hậu quả chất độc hóa học do Mỹ sử dụng trong chiến tranh Việt Nam [12]. Trong bản báo cáo của Cục Bảo vệ Môi trƣờng Hoa Kỳ (US.EPA) năm 1994, dioxin đƣợc miêu tả nhƣ là một tác nhân đe doạ nguy hiểm đối với sức khoẻ cộng đồng. Cũng theo US.EPA, không có mức độ phơi nhiễm dioxin nào đƣợc coi là an toàn [10]. Tuy nhiên, trên thực tế, con ngƣời thƣờng phơi nhiễm với một hỗn hợp gồm nhiều chất dioxin khác nhau.

Vì vậy, mức độ độc của hỗn hợp các chất dioxin đƣợc đánh giá thông qua chỉ số tổng đƣơng lƣợng độc TEQs theo WHO [13]: n TEQ = ∑ (Ci x TEFi) i=1 Trong đ : - TEQ là tổng đƣơng lƣợng độc. - Ci là nồng độ của mỗi chất trong hỗn hợp các chất Dioxin. -TEF là đƣơng lƣợng độc của từng chất trong hỗn hợp các chất Dioxin. Các giá trị TEF của WHO trong đánh giá rủi ro đối với con ngƣời trên cơ sở các kết luận tại hội nghị ở Stockholm, Thụy Điển, từ ngày 15 đến 18 tháng 6 năm 1997 Chất đồng dạng Giá trị TEF Chất đồng dạng Giá trị TEF Dibenzo-p-dioxins „D ox n-l ke‟ PCBs Non-ortho (PCDDs) PCBs + Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDD 1 1,2,3,7,8-PeCDD 1 Non-ortho PCBs 1,2,3,4,7,8-HxCDD 0,1 PCB 77 0,0001 1,2,3,6,7,8-HxCDD 0,1 PCB 81 0,0001 1,2,3,7,8,9-HxCDD 0,1 PCB 126 0,1 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD 0,01 OCDD 0,0001 PCB 169 0,01 Dibenzofurans (PCDFs) Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDF 0,1 PCB 105 0,0001 1,2,3,7,8-PeCDF 0,05 PCB 114 0,0005 2,3,4,7,8-PeCDF 0,5 1,2,3,4,7,8-HxCDF 0,1 PCB 118 0,0001 1,2,3,7,8,9-HxCDF 0,1 PCB 156 0,0005 2,3,4,6,7,8-HxCDF 0,1 PCB 157 0,0005 1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 0,01 PCB 167 0,00001 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF 0,01 OCDF 0,0001 PCB 189 0,0001 Các từ viết tắt: „T‟ = tetra; „Pe‟ = penta; „Hx‟ = hexa; „Hp‟ = hepta; „O‟ = octa; „CDD‟ = chlorodibenzodioxin; „CDF‟ = chlorodibenzofuran; „C ‟ = chlorobiphenyl.

*Nguồn: Van den Berg M. và cộng sự (2006) [13] 6 Bảng 1.2: Một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới về tổng đƣơng lƣợng độc của dioxin Tiêu chuẩn Năm Đ n vị Ýn ĩa tính Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì excl. LOQ [a] (pg/g) nồng độ sẽquy bằng không. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì incl.

1/2 LOQ [b] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng 1/2 giá trị của LOQ. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì incl. LOQ [c] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng giá trị LOQ. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì excl.

LOQ [a] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng không. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì incl. 1/2 LOQ [b] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng 1/2 giá trị của LOQ Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện đƣợc thì incl. LOQ [c] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng giá trị LOQ Ghi chú: Năm 2005, bảng giá trị TEF c khác (điều chỉnh) so với năm 1998 sau khi đƣợc nghiên cứu lại.

Cách tính TEQ vẫn giống năm 1998. *Nguồn: Van den Berg M. và cộng sự (2006) [13] 7 1. Đặc tín của dioxin Một trong những đặc điểm nổi bật của dioxin là: ái mỡ và kỵ nƣớc, bền vững cao về các phƣơng diện vật lý (nhiệt), hóa học và sinh học.

Ở điều kiện bình thƣờng, chúng đều là những chất rắn, có nhiệt độ nóng chảy khá cao và rất ít tan trong nƣớc. Những tính chất này lý giải sự tồn tại dai dẳng của chúng trong tự nhiêncũng nhƣ trong cơ thể con ngƣời [11], [12]. Thời gian bán hủy của dioxin: Đây là thông số quan trọng để đánh giá độ bền vững của dioxin trong các đối tƣợng khác nhau. Thời gian bán hủy của dioxin là 9 đến 12 năm ở trên lớp đất bề mặt 0,1 cm, ở các lớp đất sâu hơn là 25 cho đến 100 năm.

Thời gian bán hủy trong cơ thể con ngƣời đƣợc đánh giá vào khoảng khá rộng, tùy thuộc vào các đồng phân. Đối với PCDD, từ 5 đến 12,2 năm, PCDF từ 1,4 đến 9,7 năm [11], [12]. C c ế tác độn của d ox n đố vớ con n ờ Theo Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) và US.EPA thì hơn 90% lƣợng các PCDD, PCDF và các PC đƣợc hấp thu hàng ngày qua đƣờng tiêu hóa từ thực phẩm. Nhƣ vậy, con đƣờng chính để dioxin xâm nhập vào cơ thể con ngƣời là đƣờng thực phẩm (đặc biệt là những thức ăn c nguồn gốc từ động vật).

Khi ăn uống những thực phẩm nhiễm dioxin, cơ thể tích lũy một lƣợng lớn dioxin, tập trung chủ yếu ở mô mỡ và gan - những nơi nhạy cảm nhất [12]. Dioxin di chuyển theo sự tuần hoàn của máu. Song thời gian trong máu không lâu, vì dioxin là loại hợp chất ái mỡ, rất ít tan trong nƣớc. Do đƣợc tích lũy chủ yếu trong các mô mỡ, ngƣời càng béo khả năng tích lũy dioxin càng lớn [14], [15].

Với sự tiến bộ vƣợt bậc của sinh học phân tử, các nhà khoa học đã làm sáng tỏ nhiều vấn đề về cơ chế tác động ở mức phân tử của các ảnh hƣởng trực tiếp cũng nhƣ những hậu quả lâu dài của dioxin đối với cấu trúc và chức năng của các gen cũng nhƣ các protein, enzym. Các tác động này bao gồm: 8 Sự rối loạn chức năng các gen: Dioxin tác động trực tiếp lên tế bào chủ yếu thông qua một protein có tên là AhR. Ngoài ra có thể có những cơ chế tác động khác. Cơ chế tác động thông qua AhR đã đƣợc nhiều nhà khoa học nghiên cứu và đƣợc thừa nhận.

Khi tiếp xúc với dioxin, trong tế bào diễn ra sự tăng cƣờng gen mã hóa AhR kèm theo các rối loạn biểu hiện của hàng loạt gen tham gia vào quá trình điều khiển sự sinh trƣởng tế bào cũng nhƣ các gen tham gia vào chu trình phân bào. Bên cạnh sự rối loạn chức năng các gen, dioxin còn gây ra sự đột biến do độc gen - genotoxicity. Chƣa c nhiều bằng chứng về đột biến gen trên ngƣời, xong các nghiên cứu trên chuột cho thấy, khi xâm nhập tế bào, dioxin có thể chuyển hóa, tƣơng tác với các protein-enzym và gen khác, gây nên các biến đổi DNA, dẫn đến các đột biến, thậm chí tử vong. Dioxin liên kết không thuận nghịchvới protein tan đƣợc gọi là Ah receptor (AhR: Aryl hoặc Aromatic hydrocarbon Receptor) có trong tế bào: Dioxin + AhR → Phức Dioxin * AhR (1) Quá trình này là khâu cơ bản trong cơ chế tác động của dioxin, độ độc càng cao thì mối liên kết Dioxin*AhR càng bền vững [11].

Tiếp tục đi sâu vào tế bào, thông qua phức Dioxin*AhR, dioxin liên kết với một loại protein khác Arnt (Ar nuclear translocator) [16], [17]. Dioxin * AhR + Arnt →Dioxin * AhR * Arnt (2) Với phức này, dioxin vào nhân tế bào và liên kết với ADN là loại vật chất mang thông tin di truyền gây ra các tác động sinh học: Dioxin * AhR * Arnt + ADN →Các tác động sinh học (3) Các tác động sinh học bắt đầu thể hiện khi nồng độ của phức hợp Dioxin*Ah-R đạt tới một mức xác định. Không chỉ có Ah-R, protein Arnt mà cả các loại protein khác cũng bị lôi cuốn vào quá trình tƣơng tác với dioxin, gây ra sự biến dạng của phức Dioxin*Ah-R*Arnt. Chúng đƣợc mã hóa bằng các gen khác nhau đối với các cá thể khác nhau.

Vì vậy, tác động của dioxin rất đa dạng 9 và không giống nhau đối với từng cá thể c cơ địa khác nhau. Cá nhân này có thể bị cloracne, cá thể khác bị suy giảm miễn dịch, hoặc rối loạn hệ thống hormone, hoặc có thể bị tất cả các tác động này… Một trong các loại gen đƣợc nghiên cứu khá kỹ là Cytochrom P450A1 (CYP1A1). Cơ chế nhiễm độc trình bầy trên đây đƣợc mô tả trong hình sau: Hình 1. Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào *Nguồn: Denison M.