Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Bệnh đái tháo đường type 2 là bệnh lý chuyển hóa mạn tính đang có xu hướng gia tăng nhanh trên quy mô toàn cầu. Trong phác đồ điều trị, Metformin hydroclorid (thuộc nhóm biguanide) là thuốc đầu tay được chỉ định phổ biến, có tác dụng hạ glucose huyết trong khoảng 2–4 mmol/L và giảm chỉ số HbA1c tới 2% mà không gây hạ đường huyết quá mức khi dùng đơn trị liệu. Tuy nhiên, khi đơn trị liệu thất bại, việc phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng bổ trợ là bắt buộc để kiểm soát nồng độ glucose máu. Dapagliflozin propandiol là hoạt chất ức chế chọn lọc kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) tại ống lượn gần của thận, ngăn tái hấp thu glucose và làm tăng đào thải đường qua nước tiểu, có thời gian bán thải kéo dài ($t_{1/2} = 12{,}9$ giờ).

Về mặt dược động học, Metformin hydroclorid có thời gian bán thải ngắn ($t_{1/2} = 4–5$ giờ) và sinh khả dụng đường uống thấp (khoảng 50%), đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Việc phát triển dạng thuốc kết hợp chứa Metformin hydroclorid giải phóng kéo dài và Dapagliflozin propandiol giải phóng ngay giúp kiểm soát đường huyết ổn định suốt cả ngày, giảm số lần dùng thuốc và nâng cao mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh.

Thách thức kỹ thuật đặt ra trong nghiên cứu bào chế gồm:

  • Metformin hydroclorid là hoạt chất có liều dùng rất cao (500 mg/viên), độ tan trong nước lớn, tính chịu nén kém, gây khó khăn cho việc lựa chọn polymer và kỹ thuật tạo khung (matrix) kiểm soát giải phóng.
  • Dapagliflozin propandiol có hàm lượng trong viên rất thấp (12,3 mg, tương ứng 10 mg dapagliflozin), có tính hút ẩm cao (hút ẩm 7,4% ở điều kiện độ ẩm tương đối 95% RH), kém bền vững với nhiệt độ, ánh sáng và môi trường acid/base.
  • Sự chênh lệch lớn về khối lượng giữa hai lớp (lớp giải phóng kéo dài 1000 mg và lớp giải phóng ngay 250 mg) tạo ra rủi ro phân lớp, tách lớp và sai lệch độ đồng đều khối lượng khi dập viên hai lớp.

Mục tiêu nghiên cứu của khóa luận được xác định gồm 3 nhiệm vụ cụ thể:

  1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế lớp giải phóng ngay chứa Dapagliflozin propandiol.
  2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin hydroclorid.
  3. Bào chế và đánh giá viên nén 2 lớp chứa 2 thành phần Dapagliflozin propandiol và Metformin hydroclorid đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định và tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Xigduo XR 10mg/500mg của AstraZeneca.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Dược chất Dapagliflozin propandiol, Metformin hydroclorid; các tá dược (HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E6LV, Avicel, Lactose khan, Crospovidon, PVP K30, PVP K90, Aerosil, Magnesi stearat); chế phẩm đối chiếu Xigduo XR 10mg/500mg (AstraZeneca, số lô MM0113, NSX: 12/08/2020, HD: 12/08/2023).
  • Phạm vi: Nghiên cứu thực nghiệm quy mô phòng thí nghiệm (cỡ lô 20 viên), thực hiện tại Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội; hoàn thành vào tháng 6 năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên các cơ sở lý thuyết và quy chuẩn phân tích dược phẩm chuyên ngành:

  • Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): Cả Dapagliflozin và Metformin hydroclorid đều thuộc nhóm 3 (độ tan cao, tính thấm qua màng sinh học thấp).
  • Dược điển và tài liệu quy chuẩn: Áp dụng các chuyên luận và phụ lục kiểm nghiệm từ Dược điển Việt Nam V (DĐVN V), Dược điển Anh (BP 2020), Dược điển Mỹ (USP 41 - chuyên luận viên nén giải phóng kéo dài Metformin hydroclorid) và hướng dẫn thử độ ổn định vùng khí hậu IVB của ASEAN.
  • Cơ chế giải phóng dược chất: Mô hình khung polymer thân nước (hydrophilic matrix) trương nở và tạo lớp gel khuếch tán/xói mòn đối với Metformin; cơ chế siêu rã và hòa tan nhanh đối với Dapagliflozin.

Phương pháp nghiên cứu thực tế được triển khai bao gồm:

Hạng mục nghiên cứu Phương pháp áp dụng Chi tiết thông số và thiết bị
Định lượng Dapagliflozin Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Thiết bị Shimadzu; Cột Kromasil C18 ($150 \times 4{,}6$ mm; $5,\mu\text{m}$); Detector UV bước sóng $\lambda = 225$ nm; Pha động $\text{ACN} : \text{KH}_2\text{PO}_4$ (pH 2) tỷ lệ 45:55; Tốc độ dòng 1 mL/phút; Thể tích tiêm $20,\mu\text{L}$.
Định lượng Metformin Quang phổ hấp thụ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis) Đo mật độ quang ở bước sóng 232 nm (môi trường đệm phosphat pH 6,8) và 209 nm (môi trường HCl 0,1 N pH 1,2).
Bào chế lớp Dapagliflozin Dập thẳng (Direct Compression) Trộn bột khô đồng nhất và nén trực tiếp trên máy dập viên tâm sai Shanghai VFD007S21A.
Bào chế lớp Metformin Xát hạt ướt (Wet Granulation) Dùng tá dược dính PVP K30 10% trong hỗn hợp cồn tuyệt đối - nước (tỷ lệ 4:1 v/v), nhào ẩm, ủ ẩm, xát hạt qua rây $1000,\mu\text{m}$, sấy cốm ở 60°C, sửa hạt qua rây $800,\mu\text{m}$.
Đánh giá tính chất cơ lý Đo tỷ trọng và độ ẩm Xác định chỉ số nén Carr ($C$) qua máy đo thể tích gõ ERWEKA SVM (tần số 100 lần/phút, 500 giây); Đo độ ẩm bằng cân sấy bức xạ hồng ngoại Precisa XM 60 ở 105°C.
Thử nghiệm độ hòa tan Thiết bị cánh khuấy (Paddle method) Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT720, tốc độ khuấy 100 vòng/phút, nhiệt độ $37 \pm 0{,}5^\circ\text{C}$. Đánh giá tương đồng đường cong hòa tan qua hệ số sai khác ($f_1$) và hệ số tương đồng ($f_2$).

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương tổng quan hệ thống hóa các dữ liệu dược lý, tính chất lý hóa của hai hoạt chất và cơ sở khoa học của dạng thuốc kết hợp:

  • Dapagliflozin propandiol: Khối lượng phân tử 408,87, độ tan trong nước ở 25°C là 0,173 mg/mL, điểm nóng chảy 65°C. Thuốc được chuyển hóa chính qua enzym UGT1A9 thành dạng liên hợp 3-O-glucuronid không hoạt tính (chiếm 60,7%). Khảo sát các dạng chế phẩm thương mại (Forxiga 5 mg, 10 mg; Xigduo XR) và các nghiên cứu tạo đồng tinh thể với acid citric để cải thiện độ bền nhiệt, ẩm.
  • Metformin hydroclorid: Muối hydroclorid có khối lượng phân tử 165,62, nhiệt độ nóng chảy cao, tan tốt trong nước (1,38 mg/mL ở 25°C), pKa = 12,4, log P = -1,8. Khảo sát các chế phẩm có mặt trên thị trường như Glucophage, Glucophage XR, Janumet.
  • Dạng thuốc kết hợp nhiều thành phần (FDC): Phân tích các ưu điểm về mặt lâm sàng (hiệp đồng hạ đường huyết, tác động đồng thời lên gan và thận, không phụ thuộc bài tiết insulin, giảm nguy cơ hạ đường huyết quá mức và hạ huyết áp nhẹ) cùng các thách thức bào chế khi tích hợp 2 hoạt chất có khối lượng và cơ chế phóng thích hoàn toàn khác biệt vào một viên nén 2 lớp.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương này mô tả chi tiết nguồn gốc nguyên liệu, hóa chất, thông số thiết bị và các quy trình thực nghiệm:

  • Liệt kê xuất xứ và tiêu chuẩn các nguyên liệu: Dapagliflozin propandiol và Metformin hydroclorid (Trung Quốc, TCCS), các loại tá dược HPMC (Nhật Bản), dung môi phân tích sắc ký (Fischer - Hàn Quốc).
  • Quy trình thẩm định phương pháp định lượng HPLC đối với Dapagliflozin (độ đặc hiệu, độ lặp lại, khoảng tuyến tính) và phương pháp đo quang UV-Vis đối với Metformin. Chứng minh Dapagliflozin ở nồng độ thử nghiệm ($0{,}5,\mu\text{g/mL}$) không gây ảnh hưởng đến kết quả đo quang của Metformin tại bước sóng 232 nm.
  • Thiết lập quy trình công nghệ bào chế từng lớp và dập viên 2 lớp trên máy dập viên tâm sai; thiết kế công thức tính phần trăm dược chất giải phóng theo thời gian có hiệu chỉnh thể tích bù mẫu.

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

Chương 3 tập trung vào dữ liệu thực nghiệm phân tích, kết quả tối ưu hóa công thức từng lớp và viên 2 lớp:

  • Thẩm định phương pháp phân tích:
    • Định lượng Dapagliflozin bằng HPLC: Thời gian lưu $t_R = 3{,}577$ phút ($RSD = 0{,}3%$), diện tích pic đạt $RSD = 1{,}2%$ ($n=6$). Phương trình hồi quy tuyến tính trong khoảng nồng độ $10–100,\mu\text{g/mL}$ đạt hệ số tương quan $R^2 = 0{,}9999$.
    • Định lượng Metformin bằng UV-Vis: Phương trình hồi quy trong khoảng $3–10,\mu\text{g/mL}$ đạt $R^2 = 0{,}9988$ (ở pH 6,8; $\lambda = 232$ nm) và $R^2 = 0{,}9999$ (ở pH 1,2; $\lambda = 209$ nm). Độ lặp lại có $RSD = 1{,}68%$ (pH 6,8) và $1{,}04%$ (pH 1,2).
  • Kiểm nghiệm thuốc đối chiếu Xigduo XR 10/500mg: Viên có khối lượng trung bình 1380 mg, độ cứng 34 kP. Khả năng giải phóng Dapagliflozin trong môi trường pH 1,2 đạt 87,41% sau 15 phút và 94,05% sau 30 phút. Độ giải phóng Metformin trong môi trường pH 6,8 đạt 26,94% (1 giờ), 42,20% (2 giờ), 61,17% (4 giờ), 77,70% (6 giờ) và 86,04% (8 giờ).
  • Tối ưu hóa lớp Dapagliflozin giải phóng ngay: Khảo sát tỷ lệ tá dược độn Avicel : Lactose (công thức F1, F2, F3), tỷ lệ tá dược siêu rã Crospovidon (5 mg, 10 mg, 15 mg tương ứng F4, F2, F5) và lực dập gây vỡ viên (5 kP, 10 kP, 15 kP tương ứng F6, F7, F8). Lựa chọn công thức F2 kết hợp mức lực dập 5 kP (F6) cho thời gian rã 19 giây, giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu.
Công thức Dapagliflozin.PA (mg) Lactose (mg) Avicel (mg) Crospovidon (mg) Độ ẩm bột (%) Chỉ số Carr Độ cứng (kP) Rã (giây) % Hòa tan sau 30 phút
F1 12,3 100,0 121,7 10,0 $4{,}81 \pm 0{,}54$ 26,67 $4{,}5 \pm 0{,}7$ - 96,2%
F2 12,3 150,0 71,7 10,0 $2{,}81 \pm 0{,}38$ 28,20 $5{,}5 \pm 0{,}5$ - 94,8%
F3 12,3 200,0 21,7 10,0 $2{,}25 \pm 0{,}27$ 27,02 $4{,}7 \pm 0{,}7$ - 88,3%
F4 12,3 150,0 76,7 5,0 $2{,}48 \pm 0{,}35$ 17,78 $4{,}8 \pm 0{,}6$ - 89,1%
F5 12,3 150,0 66,7 15,0 $2{,}94 \pm 0{,}43$ 25,58 $5{,}7 \pm 0{,}5$ - 98,5%
F6 12,3 150,0 71,7 10,0 $2{,}39 \pm 0{,}38$ 25,33 $5{,}3 \pm 0{,}4$ $19 \pm 0{,}7$ 95,1%
F7 12,3 150,0 71,7 10,0 $2{,}39 \pm 0{,}38$ 25,33 $9{,}1 \pm 0{,}5$ $80 \pm 2{,}3$ 94,3%
F8 12,3 150,0 71,7 10,0 $2{,}39 \pm 0{,}38$ 25,33 $13{,}8 \pm 0{,}8$ $148 \pm 1{,}7$ 93,8%

(Ghi chú: Tất cả công thức lớp DAP đều có khối lượng 250 mg, chứa cố định 4 mg Aerosil và 2 mg Magnesi stearat).

  • Tối ưu hóa lớp Metformin giải phóng kéo dài:
    • Khảo sát loại polymer kiểm soát giải phóng ở tỷ lệ 400 mg/viên (40%): HPMC E6LV (M1), HPMC K4M (M2) và HPMC K100M (M3). Kết quả cho thấy M1 bị xói mòn quá nhanh trong 4 giờ đầu; M2 giải phóng nhanh hơn đối chiếu; M3 (HPMC K100M) duy trì lớp gel bền vững và kiểm soát tốc độ hòa tan tối ưu nhất.
    • Khảo sát lượng HPMC K100M: M3 (400 mg), M4 (350 mg), M5 (300 mg). Khi giảm lượng polymer, tốc độ giải phóng tăng lên. Công thức M3 có $f_2$ lớn nhất và tương đồng với đối chiếu ở cả 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ($0 < f_1 < 10$ và $50 < f_2 < 100$).
    • Khảo sát thông số quy trình xát hạt ướt (M9 đến M12): Thời gian ủ ẩm khối bột 30 phút giúp tá dược dính PVP K30 10% thấm sâu, tạo liên kết tiểu phân bền vững; thời gian sấy cốm 60 phút ở 60°C cho độ ẩm tối ưu ($2{,}86 \pm 0{,}47%$). Công thức M10 đạt hệ số tương đồng $f_2 = 75{,}22%$ so với viên đối chiếu Xigduo.
Công thức Metformin (mg) Loại & Lượng HPMC (mg) Avicel (mg) Thời gian ủ ẩm Thời gian sấy Độ ẩm cốm (%) Chỉ số Carr Độ cứng (kP) $f_2$ so với Xigduo
M1 500 HPMC E6LV (400) 25 30 phút 60 phút $1{,}97 \pm 0{,}30$ 6,25 $15{,}5 \pm 0{,}9$ Không đạt
M2 500 HPMC K4M (400) 25 30 phút 60 phút $2{,}40 \pm 0{,}38$ 9,10 $14{,}2 \pm 0{,}8$ < 50
M3 500 HPMC K100M (400) 25 30 phút 60 phút $2{,}86 \pm 0{,}47$ 18,75 $17{,}3 \pm 0{,}4$ > 50
M4 500 HPMC K100M (350) 75 30 phút 60 phút $1{,}87 \pm 0{,}38$ 19,14 $15{,}5 \pm 0{,}5$ > 50
M5 500 HPMC K100M (300) 125 30 phút 60 phút $1{,}75 \pm 0{,}27$ 10,91 $14{,}7 \pm 0{,}2$ > 50
M9 500 HPMC K100M (400) 25 Không ủ 60 phút $3{,}85 \pm 0{,}56$ 27,78 $9{,}9 \pm 1{,}2$ 58,40
M10 500 HPMC K100M (400) 25 30 phút 60 phút $2{,}86 \pm 0{,}47$ 18,75 $10{,}7 \pm 0{,}8$ 75,22
M11 500 HPMC K100M (400) 25 Không ủ 30 phút $4{,}76 \pm 0{,}24$ 14,71 $10{,}4 \pm 1{,}0$ 54,12
M12 500 HPMC K100M (400) 25 30 phút 30 phút $3{,}57 \pm 0{,}45$ 11,76 $11{,}5 \pm 0{,}9$ 61,35

(Ghi chú: Tất cả công thức lớp MET đều có khối lượng 1000 mg, chứa cố định 60 mg PVP K30, 5 mg Aerosil, 10 mg Magnesi stearat; tá dược dính dùng hỗn hợp 0,48 mL Ethanol 96% và 0,12 mL Nước cất).

  • Bào chế và đánh giá viên nén 2 lớp (L1, L2, L3): Tiến hành nén lớp Metformin trước với lực dập tạo độ cứng khoảng 10 kP, sau đó nạp bột lớp Dapagliflozin và nén kết thúc ở 3 mức độ cứng: L1 (34 kP), L2 (25 kP), L3 (20 kP). Lực nén không làm thay đổi tốc độ giải phóng Dapagliflozin (đều đạt >90% sau 30 phút), nhưng ảnh hưởng rõ rệt đến lớp Metformin. Công thức L1 với độ cứng $34{,}2 \pm 0{,}8$ kP cho đồ thị hòa tan giải phóng Metformin trùng khớp nhất với viên đối chiếu Xigduo XR.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã thu được các kết quả thực nghiệm cụ thể và đưa ra các đề xuất tiêu chuẩn kỹ thuật:

  • Xác lập công thức tối ưu cho viên nén 2 lớp (tổng khối lượng 1250 mg):
    • Lớp giải phóng ngay Dapagliflozin (250 mg): Dapagliflozin propandiol 12,3 mg; Lactose khan 150,0 mg; Avicel 71,7 mg; Crospovidon 10,0 mg; Aerosil 4,0 mg; Magnesi stearat 2,0 mg (áp dụng phương pháp dập thẳng).
    • Lớp giải phóng kéo dài Metformin hydroclorid (1000 mg): Metformin hydroclorid 500,0 mg; HPMC K100M 400,0 mg; PVP K30 60,0 mg; Avicel 25,0 mg; Aerosil 5,0 mg; Magnesi stearat 10,0 mg; hỗn hợp dung môi xát hạt gồm Ethanol 96% 0,48 mL và Nước cất 0,12 mL (áp dụng phương pháp xát hạt ướt với thời gian ủ ẩm 30 phút, sấy 60 phút ở 60°C).
  • Thông số nén dập: Độ cứng lớp lõi Metformin kiểm soát ở mức $10{,}5 \pm 0{,}5$ kP; độ cứng viên 2 lớp hoàn chỉnh đạt $34{,}2 \pm 0{,}8$ kP.
  • Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở (TCCS):
Chỉ tiêu chất lượng Yêu cầu kỹ thuật đề xuất cho viên nghiên cứu Kết quả kiểm nghiệm thực tế (Công thức L1)
Hình thức Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn Đạt yêu cầu cảm quan
Độ cứng $34 \pm 2$ kP $34{,}2 \pm 0{,}8$ kP
Hàm lượng Dapagliflozin 10 mg/viên (theo Dapagliflozin base) $98{,}8%$
Hàm lượng Metformin HCl 500 mg/viên $99{,}3%$
Độ hòa tan Dapagliflozin Môi trường pH 1,2: Giải phóng $> 85%$ sau 30 phút Đạt $88{,}76%$ sau 30 phút
Độ hòa tan Metformin HCl Môi trường pH 6,8: Sau 1h (20–40%), 2h (30–50%), 4h (60–65%), 6h (65–85%), 8h (85–95%) 1h: 26,94%; 2h: 42,20%; 4h: 61,17%; 6h: 77,70%; 8h: 86,04%
  • Đóng góp của đề tài: Đã xây dựng thành công quy trình phân tích định lượng đồng thời, quy trình công nghệ bào chế viên nén 2 lớp kết hợp hai hoạt chất có sự chênh lệch lớn về tỷ lệ hàm lượng và đặc tính cơ lý; chứng minh được khả năng giải phóng dược chất in vitro tương đương với biệt dược gốc Xigduo XR 10mg/500mg.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận tự xác định các điểm hạn chế do giới hạn về nguồn lực và thời gian thực hiện:

  • Nghiên cứu mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm (cỡ lô nhỏ 20 viên/mẻ) trên máy dập viên tâm sai một chày, chưa đánh giá tính tương thích trên máy dập viên xoay tròn nhiều chày công nghiệp.
  • Viên bào chế là dạng viên trần 2 lớp chưa qua công đoạn bao phim bảo vệ (trong khi viên đối chiếu Xigduo XR có lớp màng bao phim chứa tá dược cồn polyvinyl, macrogol 3350, talc, titanium dioxid và oxit sắt vàng).
  • Đề tài mới xây dựng đề cương theo dõi độ ổn định theo hướng dẫn ASEAN vùng IVB (thử nghiệm cấp tốc ở $40^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C} / 75% \pm 5%,\text{RH}$ và dài hạn ở $30^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C} / 75% \pm 5%,\text{RH}$), chưa kịp theo dõi và công bố dữ liệu độ ổn định dài hạn theo thời gian thực.
  • Hướng mở tiếp theo: Nghiên cứu kỹ thuật bao phim bảo vệ chống ẩm cho viên 2 lớp, nâng cỡ lô sản xuất thử nghiệm (pilot) và tiến hành đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence) in vivo trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo thực nghiệm hữu ích cho:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm: Cung cấp tài liệu mẫu mực về thiết kế công thức viên nén giải phóng biến đổi (kết hợp giải phóng ngay và giải phóng kéo dài matrix thân nước HPMC).
  • Cán bộ nghiên cứu R&D thuốc generic: Tham khảo trực tiếp quy trình xử lý chênh lệch khối lượng hạt/bột, cách khắc phục hiện tượng tách lớp viên nén 2 lớp, thông số nén dập hai giai đoạn và bộ dữ liệu thẩm định phương pháp phân tích HPLC/UV-Vis cho hai hoạt chất trị đái tháo đường phối hợp.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao lớp Metformin sử dụng HPMC K100M mà không dùng HPMC E6LV hay HPMC K4M?

HPMC E6LV có độ nhớt thấp, tạo lớp gel mỏng và bị xói mòn rất nhanh trong 4 giờ đầu, khiến Metformin (vốn rất dễ tan) giải phóng ồ ạt; HPMC K4M có độ nhớt trung bình nhưng vẫn giải phóng nhanh hơn viên đối chiếu. HPMC K100M có độ nhớt cao, tạo khung gel có độ bền cơ học tốt, kiểm soát tốc độ khuếch tán của Metformin ổn định trong suốt 8 giờ và cho đường cong hòa tan tương đồng cao nhất ($f_2 = 75{,}22%$) với Xigduo XR.

2. Giai đoạn ủ ẩm 30 phút trong quy trình xát hạt ướt lớp Metformin có vai trò gì?

Thời gian ủ ẩm 30 phút cho phép tá dược dính lỏng (PVP K30 10% trong hỗn hợp cồn - nước) thấm sâu và phân bố đồng đều vào mạng lưới vi cấu trúc của khối bột HPMC và Metformin. Điều này tối ưu hóa khả năng liên kết tiểu phân khi xát hạt, tạo cốm có độ trơn chảy tốt (chỉ số Carr đạt 18,75) và kiểm soát quá trình giải phóng hoạt chất tốt hơn rõ rệt so với công thức không qua bước ủ ẩm.

3. Lực nén dập viên ảnh hưởng như thế nào đến độ hòa tan của hai lớp dược chất?

Lực dập (đánh giá qua độ cứng từ 5 đến 15 kP ở lớp đơn hoặc từ 20 đến 34 kP ở viên 2 lớp) hầu như không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng Dapagliflozin do có sự hỗ trợ của tá dược siêu rã Crospovidon (đều giải phóng $> 90%$ sau 30 phút). Ngược lại, lực nén ảnh hưởng trực tiếp đến lớp Metformin: lực nén càng lớn thì cấu trúc khung gel càng đặc khít, tốc độ khuếch tán càng chậm; mức độ cứng viên 2 lớp đạt 34,2 kP (công thức L1) cho tốc độ giải phóng Metformin phù hợp nhất với thuốc đối chiếu.

4. Phương pháp định lượng nào được áp dụng cho từng hoạt chất trong viên nén 2 lớp?

Dapagliflozin propandiol được định lượng bằng phương pháp HPLC dùng detector UV ở bước sóng 225 nm, cột Kromasil C18, pha động ACN : đệm phosphat pH 2 (45:55) với thời gian lưu khoảng 3,57 phút. Metformin hydroclorid được định lượng bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-Vis ở bước sóng 232 nm (trong môi trường pH 6,8) và 209 nm (trong môi trường pH 1,2), với thực nghiệm chứng minh Dapagliflozin không gây nhiễu phổ đo.

5. Thành phần tá dược cụ thể trong 250 mg lớp Dapagliflozin giải phóng ngay gồm những gì?

Công thức tối ưu (F2) cho một lớp 250 mg gồm: Dapagliflozin propandiol 12,3 mg (tương đương 10 mg Dapagliflozin base); Lactose khan 150,0 mg (tá dược độn); Avicel 71,7 mg (tá dược độn và hỗ trợ dập thẳng); Crospovidon 10,0 mg (tá dược siêu rã); Aerosil 4,0 mg (tá dược trơn chảy); Magnesi stearat 2,0 mg (tá dược bôi trơn).

Kết luận

Khóa luận đã nghiên cứu thành công công thức và quy trình bào chế viên nén hai lớp kết hợp Metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài và Dapagliflozin propandiol 12,3 mg giải phóng ngay ở quy mô phòng thí nghiệm. Bằng việc phối hợp phương pháp xát hạt ướt tạo khung matrix HPMC K100M (40%) cho lớp giải phóng kéo dài và phương pháp dập thẳng dùng tá dược siêu rã Crospovidon cho lớp giải phóng nhanh, viên nén thu được (công thức L1, độ cứng 34,2 kP) đạt các chỉ tiêu cơ lý và có động học giải phóng in vitro tương đương với thuốc đối chiếu Xigduo XR 10mg/500mg. Đề tài cũng đã hoàn thiện việc thẩm định hai phương pháp phân tích HPLC và UV-Vis, đồng thời xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở và đề cương thử độ ổn định vùng IVB, tạo tiền đề khoa học cho các giai đoạn nâng quy mô sản xuất và thử nghiệm tương đương sinh học tiếp theo.