ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin clorid (BBR) là một muối amoni bậc bốn của berberin tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật. BBR được sử dụng trong hoạt động kháng khuân với nhiều loại vi sinh vật bao gồm: vi khuẩn, nấm, clamydia và giun sán; điều trị các bệnh về da và mắt [11], [20]. BBR đã được sử dụng điều trị tiêu chảy, viêm dạ dày ruột từ nhiều thế kỷ trong y học cổ truyền phương Đông [49]. Bên cạnh đó các nghiên cứu gần đây đã cho thấy BBR có tác dụng cải thiện tình trạng bệnh lý ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2, tăng lipid máu và đặc biệt có tác dụng ức chế mạnh sự phát triển cùa Helicobater pylori (H.
pylori sống sâu bên trong lớp chất nhầy của dạ dày. Do đó, bất kỳ loại thuốc điều trị nhiễm khuẩn dạ dày nào cũng phải có khả năng thấm qua lớp chất nhầy và duy trì nồng độ đủ cho hoạt động kháng khuẩn tại vị trí bị nhiễm bệnh trong một khoảng thời gian thích hợp [8], [39]. Vì vậy việc phát triển các công nghệ bào chế mới, khắc phục vấn đề thời gian lưu giữ BBR trong dạ dày so với các dạng bào chế truyền thống đang dành được nhiều quan tâm. Hệ nổi nói chung và vi cầu nối nói riêng đang ngày được ứng dụng nhiều trong ngành Dược (ví dụ: viên nang nối chứa diazepam, chế phẩm dạng lỏng chứa Al-Mg antacid [5],[24],.) bởi những ưu điểm nổi bật của nó như tăng cường hấp thu đối với những dược chất có khoảng hấp thu hẹp ở đoạn đầu đường tiêu hóa, duy trì được nồng độ thuốc có tác dụng tại dạ dày,.
Trên thị trường hiện nay BBR chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén, viên nang quy ước, chưa có chế phẩm bào chế có chứa vi cầu BBR nổi trong dạ dày. Do đó, việc nghiên cứu bào chế các chế phẩm chứa vi cầu BBR nổi trong dạ dày có thể coi là một mô hình mới, giúp phát huy được tác dụng dược lý tiềm năng của BBR trong điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng. Trên cơ sở đó, đề tài "Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi trong dạ dày berberin clorid ” với mục tiêu: 1. Bào chế được vi cầu nối berberin clorid.
Đánh giá được một số đặc tính của vi cầu nổi berberin clorid bào chế được. Tổng quan về dược chất 1. Công thức och3 Hình 1. Công thức cấu tạo của berberin clorid.
- Tên khoa học: 9,10-dimethoxy-5,6-dihydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquino [3,2-ứ] isoquinolin-7-ium clorid dihydrat. - Công thức phân tử: C20H18NO4CI. - Khối lượng phân tử: 407,9 [2]. Nguồn gốc Berberin là một alkaloid thuộc nhóm isoquinolin.
Berberin có thể tổng họp hoặc dễ dàng chiết xuất từ thực vật. Trong tự nhiên, berberin thường có trong rễ, thân rễ hoặc vở thân của những cây thuộc chi Coptis, Berberis, Coscinium với hàm lượng khoảng 1,5 -3% [3]. Dạng dược dụng: berberin clorid, berberin sulfat. Tính chất Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng [2].
Độ tan: dạng muối clorid tan trong nước nóng, tan trong nước theo tỉ lệ 1/400, khó tan trong ethanol, tan trong methanol, rất khó tan trong cloroform, không tan trong ether. Độ hòa tan trong nước của berberin clorid phụ thuộc vào nhiệt độ, tăng khi nhiệt độ tăng lên. Độ hòa tan trong nước của berberin clorid ở 25°c và 37°c lần lượt là 5,27 ± 0,29 và 8,50 ± 0,40 mM. Ngoài ra, trong số tất cả các độ pH được thử nghiệm, độ hòa tan tối đa của thuốc được quan sát thấy trong dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (4,05 ± 0,09 và 9,69 ± 0,37 mM ở 25°c và 37°C).
Độ hòa tan của berberin clorid ở pH 1,2 (HC1), 3,0 và 5,0 (đệm phthalat) và pH 9,0 (đệm borat) thấp hơn gần 20 lần so với ở pH 7,0 (đệm phosphat), ở 25°c [9]. Tác dụng dược lý Trong y học cổ truyền, berberin được sử dụng chủ yếu để điều trị tiêu chảy và viêm dạ dày ruột [3]. Bên cạnh đó, berberin có khả năng ức chế vi khuẩn và nội độc tố. báo cáo rằng berberin sulfat có tác dụng ức chế sự phát triển của Entamoeba histolytica [46].
Năm 1998, Bae Eun -Ah và cộng sự đã chứng 2 minh berberin có tác dụng ức chế mạnh sự phát triển của H. Bằng chứng từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng berberin kết họp với liệu pháp bộ ba có thế là một lựa chọn đế diệt trừ H. và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IV ngẫu nhiên, nhãn mở, 612 bệnh nhân bị nhiễm H. pylori chua được điều trị được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng liệu pháp có chứa berberin trong 14 ngày (n=308) hoặc liệu pháp chứa bismuth trong 14 ngày (n=304).
Kết quả cho thấy tỷ lệ loại trừ H. pylori trong nhóm bismuth và berberin lần lượt là 86,4% và 90,1%, cả hai phác đồ đều đạt được hiệu quả khuyến cáo để diệt trừ H. Phác đồ chứa berberin không thua kém phác đồ chứa bismuth và có thể được khuyến nghị như một phác đồ để diệt trừ H. Berberin có tác dụng trong đái tháo đường: berberin được nghiên cứu trong điều trị đái tháo đường typ 2 [53].
Berberin đà làm giảm mức đường huyết lúc đói là 21 - 36%, có thể so sánh với metformin và rosiglitazon [52]. Một nghiên cứu lâm sàng ớ Ý đã cho thấy rằng berberin khi kết hợp với các thuốc hạ đường huyết như metformin hoặc sulfonylure tăng hiệu quả hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 [16]. Ngoài ra, berberin còn có tác dụng trong hạ lipid máu, ức chế sự phát triển của tế bào ung thư đại tràng, chống viêm, chống oxy hóa [18], [48], [57]. Chế phẩm dùng và hàm lượng ❖ Chế phẩm: Tên biệt dược: Asterasick; Berberin 0,01 g; Berberin 100 mg; Berberin 50 mg.
Dạng bào chế: viên nén, viên nang, viên nén bao phim, viên nén bao đường chứa berberin cĩorid. ❖ Hàm lượng: 10 mg, 50 mg, 100 mg [2]. Ví dụ: Viên nang Berberin lOOmg Chỉ định: trị các chứng nhiễm khuấn đường ruột, tiêu chảy và kiết lỵ. Nhà sản xuất: công ty cổ phần xuất nhập khẩu Y tế Domesco.
Viên nén bao đường Berberin 10 Chỉ định: điều trị lỵ trực khuân, hội chứng lỵ, lỵ amip, viêm ruột, tiêu chảy. Nhà sản xuất: công ty cổ phần Dược phẩm Cửu Long. 3 "‘•■Uuocưx GM?-*^ ? Berberin 10 Clofks. Một số dạng bào chế berberin clorid trên thị trường a, Viên nang, b, Viên nén bao đường.
Khái niệm Hệ nối là những hệ có khả năng nổi trên bề mặt dịch vị do có tỉ trọng nhỏ hơn 1. Vì vậy hệ được lưu giữ trong dạ dày trong một khoảng thời gian dài, dược chất được giải phóng một cách từ từ nên kéo dài tác dụng dược chất và giải quyết được những vấn đề về sinh khả dụng. Hơn nữa nhờ khả năng nổi, hệ luôn ở một vị trí cách xa môn vị nên tránh được những ảnh hưởng của hoạt động sinh lý cùa dạ dày [5]. Các thuốc thích hợp bào chế theo hệ nổi [5]: Những thuốc được hấp thu trong vùng tương đối hẹp ở phần đầu của đường tiêu hóa như: methotrexat, furosemid,.
Theo một nghiên cứu, AUC thu được từ viên nén nổi furosemid gấp khoảng 1,8 lần so với viên nén furosemid thông thường [25]. Những thuốc dễ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở môi trường ruột non như: captopril. Những thuốc có tác dụng tại dạ dày như: antacid, các kháng sinh sử dụng để điều trị H. Những thuốc có thời gian tác dụng ngắn do ti/2 thấp.
Hệ nối được giữ lại trong đường tiêu hóa trong một thời gian dài vì vậy duy trì giải phóng dược chất lâu hon. Thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày như: riboflavin. Cho đến nay đã có rất nhiều dược chất được bào chế dưới dạng nổi khác nhau: 4 Bảng 1. Một số chế phẩm thuốc thuộc hệ nổi có trên thị trường [5], [24].
Tên thương mại Dược chất Dạng bào chế Nhà sản xuất Valrelease Diazepam Viên nang Hoffmann-LaRoche Modopar HBS Benserazid và L - Viên nang Roche Products, USA Dopa Liquid Gaviscon Acid alginic và Chế phẩm dạng Glaxo Smith kline, natri bicarbonat lỏng India Topankan Al-Mg antacid Chế phẩm dạng Pierre Fabre Drug, lỏng France 1. Phân loại hệ nôi Hệ nối được chia làm hai loại [5], [45]: - Hệ nổi nhờ sinh khí. - Hệ nối không sinh khí. Trọng lực Hệ nôi do trương nờ Hệ nôi sinh khí Hút dịch vị Dịch vị Lực nôi a, b, c, Hình 1.
Một số hình ảnh mô tả hệ nổi a, Hệ nổi do trưong nở. b, Hệ nổi do tỷ trọng thấp. c, Hệ nổi do sinh khí. Hệ nổi nhờ sinh khí Đây là dạng cốt được bào chế với chất mang có khả năng trương nở cao như methylcelulose, chitosan và các chất tạo khí khác nhau như natri bicarbonat, acid tartric và acid citric.
Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, khí carbonic sẽ được giải phóng và lưu giũ' trong lóp gel làm giảm tỉ trọng do vậy hệ có thể nối trong dạ dày [5]. Ordemir Nurten và cộng sự đã bào chế viên nén nổi hai lóp đế kiểm soát giải phóng furosemid. Khả năng hòa tan thấp của dược chất có thế cải thiện bằng cách trộn với p- cyclodextrin theo tỉ lệ 1:1. Viên nén hai lóp gồm: một lóp chứa polyme HPMC 4000, HPMC 100, CMC (kiếm soát giải phóng thuốc) và lóp thứ hai chứa chất tạo khí gồm natri bicarbonat, acid citric.
Kết quả chụp ảnh phóng xạ trên 6 nam tình nguyện khỏe 5 mạnh cho thấy những viên thuốc nối được giữ lại trong dạ dày 6 giờ và sinh khả dụng của viên nén nối lớn hon 1,8 lần so với viên nén thường [31]. và cộng sự đà bào chế viên nang nối giải phóng kéo dài chứa nicardipin HC1. Đe nối, polyme thân nước có độ nhớt cao đã được sử dụng, natri bicarbonat được thêm vào để tăng khả năng nối cho hệ. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng nối tăng khi tăng tỷ lệ polyme và natri bicarbonat.
So sánh với viên nang MICARD trên thị trường, viên nang nối duy trì giải phóng trong 16 giờ còn viên nang MICARD chỉ kéo dài giải phóng được 8 giờ [26]. và cộng sự đã nghiên cứu ỉn situ gel uống chứa clarithromycin điều trị vi khuẩn H. pylori sử dụng gôm gellan (0,25 - 1% kl/tt) kết hợp natri citrat (0,25% kl/tt) và CaCO. Kết quả cho thấy khi tăng dần tỷ lệ gôm gellan hoặc tăng tỷ lệ CaCƠ3 khả năng giải phóng giảm dần.
Công thức sử dụng 0,5% gôm gellan và 0,75% CaCO.3 cho khả năng giải phóng đạt 80% sau 8 giờ và duy trì thời gian nổi trên 20 giờ. Thời gian tạo gel trong môi trường pH = 2 kéo dài từ 8 - 58 giây, thời gian nổi lên bề mặt dao động từ 1 - 2 phút.