Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid trong dạ dày

Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid trong dạ dày đang thu hút sự chú ý của giới khoa học. 52 trang · Trường Đại Học Dược Hà Nội · 2022.

• Tác giả: Tôn Thị Thúy
• Người hướng dẫn: TS. Dương Thị Hồng Ánh
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Vi Cầu Nổi Chứa Berberin Clorid Trong Dạ Dày
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC CHẤT
• 2.1. Công thức och3
• 2.2. Nguồn gốc
• 2.3. Dạng dược dụng
• 2.4. Tính chất
• 2.5. Tác dụng dược lý
• 2.6. Chế phẩm dùng và hàm lượng
• 2.7. Khái niệm
• 2.8. Phân loại hệ nổi
• 2.8.1. Hệ nổi nhờ sinh khí
• 2.8.2. Hệ nổi không sinh khí
• 2.8.2.1. Hệ nổi do trương nở
• 2.8.2.2. Hệ nổi do tỷ trọng thấp

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid

Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid trong dạ dày đang thu hút sự chú ý của giới khoa học. Berberin clorid là một dược chất có nhiều tác dụng dược lý, bao gồm khả năng kháng khuẩn và điều trị các bệnh lý liên quan đến dạ dày. Việc bào chế vi cầu nổi giúp tăng cường khả năng hấp thu và duy trì nồng độ thuốc trong dạ dày lâu hơn, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Đặc điểm và ứng dụng của berberin clorid trong y học

Berberin clorid có nguồn gốc từ thực vật, được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý như tiêu chảy và viêm dạ dày. Nghiên cứu cho thấy berberin có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn H. pylori, một tác nhân chính gây viêm loét dạ dày.

1.2. Tại sao cần nghiên cứu bào chế vi cầu nổi

Việc bào chế vi cầu nổi giúp khắc phục vấn đề thời gian lưu giữ của berberin clorid trong dạ dày. Hệ nổi có khả năng duy trì nồng độ thuốc tại vị trí bị nhiễm bệnh, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

II. Thách thức trong việc bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid

Mặc dù có nhiều lợi ích, việc bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid cũng gặp phải một số thách thức. Các yếu tố như tỷ lệ thành phần, phương pháp bào chế và điều kiện môi trường có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng nổi của vi cầu

Tỷ lệ các thành phần như polyme và chất tạo khí có thể quyết định khả năng nổi của vi cầu. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa tỷ lệ này là rất quan trọng để đạt được hiệu quả tốt nhất.

2.2. Khó khăn trong việc duy trì tính ổn định của sản phẩm

Tính ổn định của berberin clorid trong môi trường dạ dày là một thách thức lớn. Việc bào chế cần đảm bảo rằng dược chất không bị phân hủy trước khi phát huy tác dụng.

III. Phương pháp bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid hiệu quả

Để bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid, nhiều phương pháp khác nhau đã được nghiên cứu. Các phương pháp này không chỉ giúp tạo ra sản phẩm có khả năng nổi mà còn đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của dược chất.

3.1. Phương pháp gel hóa ion trong bào chế vi cầu

Phương pháp gel hóa ion sử dụng natri alginat và ion canxi để tạo ra vi cầu nổi. Nghiên cứu cho thấy phương pháp này có thể tạo ra vi cầu với hiệu suất bao gói dược chất cao.

3.2. Kỹ thuật tạo khí trong bào chế vi cầu

Kỹ thuật tạo khí sử dụng các chất như natri bicarbonat để tạo ra khí carbonic trong quá trình bào chế. Điều này giúp giảm tỷ trọng của vi cầu, từ đó nâng cao khả năng nổi trong dạ dày.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của vi cầu nổi

Kết quả nghiên cứu cho thấy vi cầu nổi chứa berberin clorid có khả năng giải phóng dược chất tốt hơn so với các dạng bào chế truyền thống. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến dạ dày.

4.1. Đánh giá hiệu quả giải phóng dược chất

Nghiên cứu cho thấy vi cầu nổi có khả năng giải phóng berberin clorid một cách từ từ, giúp duy trì nồng độ thuốc trong dạ dày lâu hơn, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

4.2. Ứng dụng trong điều trị viêm loét dạ dày

Việc bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid có thể được ứng dụng trong điều trị viêm loét dạ dày, giúp cải thiện tình trạng bệnh lý cho bệnh nhân.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa berberin clorid mở ra nhiều triển vọng trong ngành dược phẩm. Việc phát triển các công nghệ bào chế mới sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

5.1. Tương lai của bào chế vi cầu nổi trong ngành dược

Công nghệ bào chế vi cầu nổi có thể được áp dụng cho nhiều dược chất khác nhau, không chỉ riêng berberin clorid. Điều này sẽ mở rộng khả năng điều trị cho nhiều bệnh lý khác nhau.

5.2. Nghiên cứu và phát triển sản phẩm mới

Cần tiếp tục nghiên cứu để phát triển các sản phẩm mới từ vi cầu nổi, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đáp ứng nhu cầu của thị trường.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Berberin clorid (BBR) là một alkaloid thuộc nhóm isoquinolin dưới dạng muối amoni bậc bốn có nguồn gốc từ thực vật (thường được chiết xuất từ rễ, thân rễ hoặc vỏ thân của các chi thảo dược như Coptis, Berberis, Coscinium). Về mặt dược lý, berberin clorid từ lâu đã được sử dụng trong y học cổ truyền và y học hiện đại để điều trị tiêu chảy, hội chứng lỵ, viêm dạ dày - ruột và nhiễm khuẩn đường tiêu hóa. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng gần đây còn chứng minh berberin có tác dụng hạ đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2, cải thiện lipid máu và đặc biệt là khả năng ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori).

Tuy nhiên, vi khuẩn H. pylori thường khu trú và sinh sống sâu bên trong lớp chất nhầy của niêm mạc dạ dày. Để đạt được hiệu quả diệt trừ vi khuẩn tối ưu, nồng độ thuốc kháng khuẩn phải được duy trì đủ cao và liên tục tại dạ dày trong một khoảng thời gian nhất định nhằm tạo điều kiện cho dược chất khuếch tán qua lớp chất nhầy. Trên thị trường hiện nay, berberin clorid chủ yếu được lưu hành dưới các dạng thuốc quy ước như viên nén, viên nén bao phim, viên nén bao đường hoặc viên nang cứng (với các hàm lượng 10 mg, 50 mg, 100 mg). Những dạng thuốc quy ước này bị tống xuất nhanh khỏi dạ dày theo chu kỳ nhu động tự nhiên của đường tiêu hóa, dẫn đến thời gian lưu giữ ngắn và không duy trì được nồng độ tác dụng tại chỗ.

Hệ phân phối thuốc nổi trong dạ dày (Gastroretentive Floating Drug Delivery Systems), đặc biệt là dạng vi cầu nổi đa đơn vị (floating microspheres), mang lại giải pháp khắc phục nhược điểm trên nhờ khả năng duy trì tỷ trọng nhỏ hơn dịch vị (< 1 g/ml), nổi trên bề mặt dịch dạ dày, tránh bị đẩy qua môn vị và giải phóng dược chất kéo dài.

Đề tài "Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi trong dạ dày berberin clorid" được thực hiện nhằm giải quyết 02 mục tiêu cụ thể:

1. Bào chế được vi cầu nổi berberin clorid.
2. Đánh giá được một số đặc tính của vi cầu nổi berberin clorid bào chế được.

• Đối tượng nghiên cứu: Vi cầu nổi chứa dược chất berberin clorid được tạo thành bằng phương pháp gel hóa ion kết hợp hệ sinh khí.
• Phạm vi nghiên cứu:
  • Không gian: Thực hiện tại Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội và Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia.
  • Thời gian hoàn thành: Tháng 06 năm 2022.
  • Giới hạn nội dung: Xây dựng công thức, quy trình bào chế quy mô phòng thí nghiệm và đánh giá các chỉ tiêu lý hóa, khả năng nổi và động học giải phóng dược chất in vitro.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình nghiên cứu

Nghiên cứu dựa trên nguyên lý của hệ nổi sinh khí (effervescent floating system) phối hợp với cơ chế tạo gel liên kết chéo ionotropic (ionotropic gelation):

• Cơ chế tạo gel: Polyme tự nhiên thân nước natri alginat (cấu tạo từ các chuỗi acid $\beta$-D-mannuronic và acid $\alpha$-L-guluronic) có khả năng tương tác liên kết chéo với cation đa hóa trị $Ca^{2+}$ (từ $CaCl_2$). Các ion $Ca^{2+}$ khớp vào các khoang không gian gấp khúc của chuỗi guluronic tạo thành cấu trúc mạng lưới không gian ba chiều "hộp trứng" (egg-box model), giữ dược chất và các tá dược bên trong cốt gel.
• Cơ chế nổi: Sử dụng kết hợp hai chất tạo khí là calci carbonat ($CaCO_3$) và natri bicarbonat ($NaHCO_3$). Khi tiếp xúc với môi trường acid dịch vị mô phỏng (dung dịch HCl pH 1,2), các muối carbonat/bicarbonat phản ứng sinh ra khí carbonic ($CO_2$). Các bọt khí được bẫy lại bên trong cấu trúc mạng lưới polyme trương nở, làm giảm khối lượng riêng biểu kiến của vi cầu xuống dưới 1 g/ml, giúp vi cầu nổi lên bề mặt dịch vị.
• Cơ chế kiểm soát giải phóng: Phối hợp natri alginat với các dẫn chất hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) có các cấp độ nhớt khác nhau (HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K100LV) nhằm tạo lớp gel trương nở khuếch tán, điều hòa tốc độ giải phóng dược chất từ từ theo thời gian.

Các tiêu chuẩn dược dụng áp dụng trong nghiên cứu gồm Dược điển Việt Nam V (DĐVN V) cho berberin clorid nguyên liệu và nước tinh khiết; Dược điển Mỹ (USP 38) cho các tá dược natri alginat, HPMC, $CaCO_3$, $NaHCO_3$, $CaCl_2.2H_2O$, Tween 80 và methanol.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

• Phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis: Xác định phổ hấp thụ của dung dịch berberin clorid và các mẫu vi cầu trắng trong môi trường HCl pH 1,2 chứa 0,2% Tween 80 ở dải bước sóng 240 – 380 nm. Khảo sát khoảng tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ berberin clorid trong khoảng 4,0 – 12,0 $\mu g/ml$ tại bước sóng cực đại $\lambda_{max} = 344\text{ nm}$.
• Phương pháp bào chế vi cầu nổi: Kỹ thuật gel hóa ion bằng phương pháp nhỏ giọt. Hỗn dịch phân tán (Hỗn hợp A gồm natri alginat, HPMC, $CaCO_3$, $NaHCO_3$ và berberin clorid trong nước) được nạp vào bơm tiêm, nhỏ giọt qua đầu kim 26G với tốc độ 3 ml/phút vào dung dịch ion hóa $CaCl_2$ (Môi trường B) đang được khuấy từ với tốc độ 200 vòng/phút. Vi cầu tạo thành được tiếp tục khuấy ủ trong môi trường B thêm 30 phút để đóng rắn mạng gel, sau đó lọc, rửa sạch bằng nước cất và sấy khô ở 40°C trong 16 giờ trong tủ sấy tĩnh.
• Phương pháp đánh giá đặc tính vi cầu:
  • Kích thước vi cầu: Đo đường kính của 10 hạt ngẫu nhiên bằng thước kẹp điện tử (độ chính xác 0,01 mm).
  • Khối lượng riêng biểu kiến ($D$): Xác định trên máy ERWEKA SMV theo tỷ lệ khối lượng/thể tích biểu kiến ($D = m/V$).
  • Độ ẩm: Đo trên máy đo hàm ẩm nhanh hồng ngoại OHAUS ở nhiệt độ 110°C với 0,5 g bột vi cầu nghiền mịn.
  • Tương tác lý hóa (FT-IR): Phân tích phổ hồng ngoại biến đổi Fourier trên thiết bị JASCO FT-IR 6700 ở dải số sóng 4000 – 400 $\text{cm}^{-1}$ bằng phương pháp ép viên KBr (tỷ lệ 1:1 kl/kl).
  • Thời gian tiềm tàng (floating lag time) và thời gian nổi (floating duration): Thử nghiệm trên thiết bị hòa tan kiểu cánh khuấy Vankel (50 vòng/phút, 900 ml dung dịch HCl pH 1,2 chứa 0,2% Tween 80, nhiệt độ 37 ± 0,5°C) với lượng vi cầu tương ứng 50 mg BBR, theo dõi liên tục trong 8 giờ.
  • Hàm lượng và hiệu suất bao gói (HSBG): Chiết tách dược chất bằng cách đun nóng bột vi cầu trong môi trường hòa tan, đo quang phổ UV-Vis tại 344 nm và tính toán theo công thức chuẩn.
  • Thử nghiệm giải phóng dược chất in vitro: Đánh giá trên máy thử độ hòa tan cánh khuấy trong 24 giờ tại các mốc thời gian 1, 3, 5, 7, 8 và 24 giờ; định lượng lượng BBR giải phóng bằng phương pháp UV-Vis và so sánh với độ hòa tan của BBR nguyên liệu.
• Xử lý số liệu: Thí nghiệm được thực hiện lặp lại 3 lần ($n = 3$), dữ liệu được xử lý thống kê bằng phần mềm Microsoft Excel 2016, kết quả trình bày dưới dạng Trung bình ± Độ lệch chuẩn (TB ± SD).

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan

Chương tổng quan hệ thống hóa cơ sở dữ liệu về hoạt chất berberin clorid và các hệ phân phối thuốc nổi trong dạ dày:

• Dược chất berberin clorid: Công thức phân tử $C_{20}H_{18}NO_4Cl$, khối lượng phân tử 407,9 g/mol. Dược chất có độ tan phụ thuộc mạnh vào nhiệt độ và pH môi trường (độ tan trong nước ở 25°C là 5,27 mM, ở 37°C là 8,50 mM; độ tan tại pH 7,0 đạt tối đa 9,69 mM ở 37°C, trong khi ở môi trường acid pH 1,2 độ tan thấp hơn gần 20 lần). Tổng quan trích dẫn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn IV trên 612 bệnh nhân của Jiang et al. (2018), cho thấy phác đồ chứa berberin đạt tỷ lệ diệt trừ H. pylori 90,1% (so với 86,4% của phác đồ chứa bismuth).
• Phân loại và cơ chế hệ nổi: Phân tích chi tiết hai nhóm hệ nổi chính (hệ nổi không sinh khí dựa trên sự trương nở hoặc tỷ trọng thấp tự nhiên và hệ nổi sinh khí). Phân tích mô hình lực nổi thẳng đứng của Timmermans ($F = F_{\text{nổi}} - F_{\text{trọng lực}} = (d_f - d_s)Vg$) và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu dạ dày như tỷ trọng, kích thước hạt, tình trạng no/đói, hàm lượng calo của bữa ăn và tư thế bệnh nhân.
• Phương pháp bào chế vi cầu: So sánh hai phương pháp chính là bốc hơi dung môi từ nhũ tương (D/N, N/D, N/D/N) và phương pháp gel hóa ion; phân tích cơ chế tạo phức của các polyme tự nhiên (natri alginat, gôm gellan, chitosan, pectin) với ion đa hóa trị.

Nguyên liệu, thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết danh mục nguyên vật liệu, nguồn gốc xuất xứ, thiết bị nghiên cứu và thiết lập quy trình thực nghiệm gồm 3 giai đoạn:

1. Xây dựng đường chuẩn định lượng BBR bằng quang phổ UV-Vis.
2. Quy trình bào chế vi cầu nổi BBR bằng phương pháp gel hóa ion.
3. Thiết lập các phương pháp chuẩn hóa đánh giá 8 chỉ tiêu đặc tính lý hóa, khả năng nổi và giải phóng in vitro.

Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

1. Khảo sát phương pháp định lượng berberin clorid bằng UV-Vis

Phổ quét UV-Vis của dung dịch BBR cho thấy 2 cực đại hấp thụ tại 263 nm và 344 nm. Tại bước sóng 344 nm, các mẫu vi cầu trắng (chứa đầy đủ các tá dược nhưng không có dược chất) hoàn toàn không có hấp thụ quang. Do đó, bước sóng 344 nm được lựa chọn để loại trừ ảnh hưởng của tá dược.

Đường chuẩn nồng độ BBR từ 4,0 đến 12,0 $\mu g/ml$ được thiết lập với phương trình tương quan tuyến tính đạt hệ số xác định $R^2 = 0,9997$, đáp ứng yêu cầu định lượng.

Nồng độ ($\mu g/ml$)	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0
Độ hấp thụ quang ($A$)	0,247	0,375	0,494	0,628	0,754

2. Xây dựng và tối ưu hóa công thức vi cầu nổi berberin clorid

a. Khảo sát loại polyme kết hợp (CT1 – CT4): Cố định 100 mg BBR, 0,2 g Natri alginat, 0,35 g $CaCO_3$, 0,15 g $NaHCO_3$, môi trường gel hóa 0,4 g $CaCl_2.2H_2O$. Khảo sát việc dùng natri alginat đơn độc (CT1) hoặc phối hợp với 0,01 g các loại HPMC: HPMC K4M (CT2), HPMC K100M (CT3), HPMC K100LV (CT4).

Chỉ tiêu theo dõi	CT1 (Không phối hợp)	CT2 (+ HPMC K4M)	CT3 (+ HPMC K100M)	CT4 (+ HPMC K100LV)
Kích thước (mm)	0,87 ± 0,03	0,88 ± 0,03	0,88 ± 0,06	0,89 ± 0,05
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)	0,66 ± 0,02	0,61 ± 0,01	0,62 ± 0,03	0,61 ± 0,01
Thời gian tiềm tàng (phút)	15,17 ± 1,26	8,17 ± 1,76	4,00 ± 1,00	6,83 ± 1,04
Thời gian nổi (giờ)	5	8	8	8
Hàm lượng BBR (%)	14,50 ± 0,54	14,07 ± 0,77	13,72 ± 1,14	13,26 ± 0,36
Hiệu suất bao gói (%)	87,66 ± 3,29	98,04 ± 2,54	87,38 ± 1,67	88,56 ± 0,28

Nhận xét: Việc bổ sung HPMC giúp giảm thời gian tiềm tàng và kéo dài thời gian nổi từ 5 giờ lên 8 giờ do tăng độ nhớt, tạo điều kiện giữ khí tốt hơn. Do HPMC K4M và K100M có độ nhớt quá cao làm giảm mạnh tốc độ giải phóng dược chất sau 24 giờ, HPMC K100LV được chọn để tiếp tục nghiên cứu.

b. Khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV (CT4, CT5, CT6): Khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV ở các mức 0,01 g (0,1% - CT4), 0,03 g (0,3% - CT5) và 0,05 g (0,5% - CT6).

• Kích thước hạt tăng nhẹ từ 0,89 mm lên 0,92 mm khi tăng tỷ lệ HPMC.
• Cả 3 công thức đều duy trì thời gian nổi trên 8 giờ.
• Hiệu suất bao gói đạt từ 88,56% đến 91,44%.
• Tốc độ giải phóng dược chất sau 3 giờ đầu giảm dần khi tăng nồng độ HPMC do lớp gel khuếch tán dày hơn. Tỷ lệ 0,1% HPMC K100LV được lựa chọn nhằm đảm bảo mức độ giải phóng tối ưu.

c. Khảo sát tỷ lệ Natri alginat (CT4, CT7, CT8, CT9): Thay đổi lượng natri alginat từ 0,2 g (2,0% - CT4), 0,25 g (2,5% - CT7), 0,3 g (3,0% - CT8) đến 0,35 g (3,5% - CT9).

Chỉ tiêu theo dõi	CT4 (2,0%)	CT7 (2,5%)	CT8 (3,0%)	CT9 (3,5%)
Kích thước (mm)	0,89 ± 0,05	0,99 ± 0,06	1,08 ± 0,05	1,11 ± 0,03
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)	0,61 ± 0,01	0,65 ± 0,01	0,69 ± 0,01	0,72 ± 0,01
Thời gian tiềm tàng (phút)	6,83 ± 1,04	8,33 ± 0,76	11,50 ± 0,50	14,17 ± 0,76
Thời gian nổi (giờ)	8	8	5	5
Hàm lượng BBR (%)	13,26 ± 0,36	13,41 ± 0,29	13,22 ± 0,34	12,57 ± 0,95
Hiệu suất bao gói (%)	88,56 ± 0,28	92,63 ± 1,95	88,70 ± 2,36	90,20 ± 4,21

Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ natri alginat lên 3,0% và 3,5%, mật độ liên kết gel tăng làm tăng khối lượng riêng biểu kiến, kéo dài thời gian tiềm tàng (lên tới 14,17 phút) và giảm thời gian nổi xuống còn 5 giờ do cản trở acid dịch vị tiếp xúc với chất tạo khí. Do đó, nồng độ natri alginat 2,0% được chọn.

d. Khảo sát tỷ lệ chất tạo khí $CaCO_3$ và $NaHCO_3$ (CT4, CT10, CT11): Cố định tổng khối lượng chất tạo khí là 0,5 g, khảo sát tỷ lệ phối hợp $CaCO_3 : NaHCO_3$ lần lượt là 0,35 g : 0,15 g (CT4), 0,30 g : 0,20 g (CT10) và 0,25 g : 0,25 g (CT11).

• Khi tăng tỷ lệ $NaHCO_3$, thời gian tiềm tàng giảm rõ rệt từ 6,83 phút (CT4) xuống 5,50 phút (CT10) và đạt 4,83 phút (CT11) do $NaHCO_3$ tan nhanh và phản ứng sinh khí $CO_2$ ngay khi tiếp xúc môi trường acid.
• Mẫu CT11 đạt hàm lượng BBR cao nhất (15,04 ± 0,39%), HSBG đạt 89,01 ± 3,62%, thời gian nổi đạt 8 giờ. Đồng thời, việc giảm nồng độ $CaCO_3$ xuống 2,5% giúp hạn chế hấp thu dư thừa $Ca^{2+}$ vào tuần hoàn. Tỷ lệ 0,25 g $CaCO_3$ : 0,25 g $NaHCO_3$ được lựa chọn.

e. Khảo sát tỷ lệ chất làm cứng màng $CaCl_2$ (CT11, CT12): Khảo sát nồng độ $CaCl_2.2H_2O$ trong môi trường B ở mức 0,4 g (2% - CT11) và 0,6 g (3% - CT12).

• Mẫu CT12 (3% $CaCl_2$) có liên kết chéo dày đặc hơn, làm tăng kích thước (1,09 mm), tăng khối lượng riêng biểu kiến (0,67 g/ml), tăng thời gian tiềm tàng (5,75 phút) và làm giảm tốc độ giải phóng dược chất ở mọi thời điểm so với CT11.
• Do đó, công thức CT11 với 2% $CaCl_2$ được chọn là công thức tối ưu.

3. Đánh giá toàn diện đặc tính của vi cầu công thức tối ưu (CT11)

• Đặc tính lý hóa và khả năng nổi: Kích thước trung bình 0,94 ± 0,04 mm; hàm ẩm 3,85 ± 0,17%; khối lượng riêng biểu kiến 0,61 ± 0,01 g/ml; hàm lượng BBR 15,04 ± 0,39%; hiệu suất bao gói 89,01 ± 3,62%; thời gian tiềm tàng 4,83 ± 0,29 phút; thời gian nổi liên tục 8 giờ.
• Phổ hồng ngoại FT-IR: Phổ IR của mẫu thử xuất hiện đầy đủ các pic hấp thụ đặc trưng của BBR nguyên liệu (1638,23 $\text{cm}^{-1}$ ứng với liên kết $C=N^+$; 1571,70 $\text{cm}^{-1}$ ứng với vòng thơm; 1509,03 $\text{cm}^{-1}$ ứng với vòng dioxolan) và natri alginat (3172,33 $\text{cm}^{-1}$; 2987,20 $\text{cm}^{-1}$; 1103,08 $\text{cm}^{-1}$), khẳng định berberin clorid đã được bao gói thành công vào cấu trúc vi cầu và không xảy ra tương tác hóa học bất lợi làm thay đổi nhóm chức của dược chất.
• Hồ sơ giải phóng in vitro: Trong khi BBR nguyên liệu hòa tan hoàn toàn (100%) chỉ sau 5 giờ, mẫu vi cầu CT11 thể hiện đặc tính giải phóng kéo dài có kiểm soát trong 24 giờ trong môi trường HCl pH 1,2:
  • Sau 1 giờ: giải phóng 20,35%
  • Sau 8 giờ: giải phóng 63,33%
  • Sau 24 giờ: giải phóng đạt 90,70%

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

Nghiên cứu đã xây dựng thành công công thức và quy trình bào chế vi cầu nổi trong dạ dày berberin clorid bằng phương pháp gel hóa ion kết hợp hệ sinh khí với các thông số thành phần và chỉ tiêu chất lượng cụ thể:

Thành phần / Chỉ tiêu	Thông số trong công thức tối ưu (CT11)
Thành phần Hỗn hợp A (10 ml nước)	Berberin clorid: 100 mg Natri alginat: 0,2 g (2,0% kl/tt) HPMC K100LV: 0,01 g (0,1% kl/tt) $CaCO_3$: 0,25 g (2,5% kl/tt) $NaHCO_3$: 0,25 g (2,5% kl/tt)
Thành phần Môi trường B (15 ml nước)	$CaCl_2.2H_2O$: 0,4 g (2,0% kl/tt)
Kích thước hạt trung bình	0,94 ± 0,04 mm
Khối lượng riêng biểu kiến	0,61 ± 0,01 g/ml
Hàm ẩm	3,85 ± 0,17%
Thời gian tiềm tàng (nổi sau)	4,83 ± 0,29 phút
Thời gian nổi duy trì	8 giờ liên tục
Hàm lượng dược chất trong vi cầu	15,04 ± 0,39%
Hiệu suất bao gói (HSBG)	89,01 ± 3,62%
Mức độ giải phóng in vitro	20,35% (1 giờ); 63,33% (8 giờ); 90,70% (24 giờ)

Đóng góp của đề tài

• Ứng dụng thành công kỹ thuật gel hóa ion – một phương pháp bào chế đơn giản, chi phí thấp, không sử dụng dung môi hữu cơ độc hại – để tạo hệ vi cầu nổi phân tán đa đơn vị cho berberin clorid.
• Chứng minh tính ưu việt của việc phối hợp tá dược tạo cốt HPMC K100LV với natri alginat: kéo dài thời gian nổi từ 5 giờ lên 8 giờ, giảm thời gian tiềm tàng nổi xuống dưới 5 phút và kiểm soát giải phóng dược chất liên tục trong 24 giờ.
• Cung cấp mô hình phân phối thuốc mới có tiềm năng nâng cao hiệu quả điều trị tại chỗ của berberin clorid đối với bệnh lý viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter pylori.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Đề tài mới dừng lại ở quy mô thực nghiệm phòng thí nghiệm (mẻ nhỏ tương ứng 100 mg hoạt chất), sử dụng phương pháp nhỏ giọt thủ công qua bơm kim tiêm.
  • Các đánh giá khả năng nổi và giải phóng dược chất mới chỉ thực hiện in vitro trong môi trường dịch vị mô phỏng, chưa tiến hành đánh giá sinh khả dụng, độ lưu giữ dạ dày in vivo trên động vật thí nghiệm cũng như chưa theo dõi độ ổn định dài hạn của chế phẩm.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện công thức và chuẩn hóa quy trình bào chế.
  • Xem xét nâng cấp quy mô bào chế lên quy mô pilot (sử dụng hệ thống tạo giọt tự động, phun sương hoặc thiết bị nhỏ giọt đa đầu kim).
  • Triển khai các nghiên cứu đánh giá độ ổn định và thử nghiệm in vivo.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn thiết thực đối với:

• Sinh viên, học viên và nghiên cứu viên ngành Dược học (chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm): Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình xây dựng công thức vi cầu gel hóa ion, các bước khảo sát đơn biến có hệ thống (loại polyme, nồng độ polyme, tỷ lệ chất sinh khí, nồng độ tác nhân liên kết chéo).
• Người nghiên cứu phát triển các hệ thuốc lưu giữ tại dạ dày (Gastroretentive Systems): Cung cấp phương pháp luận thực nghiệm trong việc thiết lập phép đo quang phổ UV-Vis loại trừ ảnh hưởng của tá dược, phương pháp đánh giá thời gian tiềm tàng, thời gian nổi và thử nghiệm hòa tan in vitro cho các hệ phân tán đa đơn vị.
• Các nghiên cứu hiện đại hóa thuốc từ dược liệu: Cung cấp hướng tiếp cận mới trong việc áp dụng công nghệ bào chế hiện đại để cải thiện sinh khả dụng và tối ưu hóa vị trí tác dụng cho các hợp chất tự nhiên chiết xuất từ thảo dược.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lựa chọn bước sóng 344 nm để định lượng berberin clorid thay vì bước sóng cực đại 263 nm?

Phổ hấp thụ UV-Vis của berberin clorid xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ cực đại tại 263 nm và 344 nm. Tuy nhiên, khi quét phổ các mẫu vi cầu trắng (chứa đầy đủ các tá dược natri alginat, HPMC, chất tạo khí nhưng không có berberin clorid), tại bước sóng 344 nm mẫu trắng hoàn toàn không xuất hiện đỉnh hấp thụ. Việc chọn bước sóng 344 nm giúp loại trừ triệt để ảnh hưởng gây nhiễu của các tá dược trong công thức, đảm bảo tính đặc hiệu và độ chính xác của phép định lượng.

2. Sự phối hợp HPMC K100LV với natri alginat mang lại ưu điểm gì so với việc chỉ sử dụng natri alginat đơn độc?

Khi chỉ sử dụng natri alginat đơn độc (CT1), vi cầu có thời gian tiềm tàng dài (15,17 phút) và chỉ duy trì nổi được trong 5 giờ. Khi phối hợp thêm 0,1% HPMC K100LV (CT4), độ nhớt của hỗn dịch tăng lên giúp bẫy các bọt khí $CO_2$ tốt hơn, làm giảm thời gian tiềm tàng xuống 6,83 phút và kéo dài thời gian nổi liên tục lên đến 8 giờ. Đồng thời, HPMC K100LV trương nở tạo lớp gel khuếch tán giúp kiểm soát tốc độ giải phóng berberin clorid đều đặn trong 24 giờ mà không gây cản trở giải phóng quá mức như các dẫn chất HPMC có độ nhớt cao (K4M, K100M).

3. Cơ chế nào giúp vi cầu berberin clorid nổi được trong môi trường dịch vị mô phỏng?

Khả năng nổi của vi cầu dựa trên cơ chế sinh khí kết hợp cấu trúc gel xốp. Khi vi cầu tiếp xúc với môi trường acid (HCl pH 1,2), acid thấm vào cốt gel phản ứng với natri bicarbonat ($NaHCO_3$) và calci carbonat ($CaCO_3$) sinh ra khí $CO_2$. Các bọt khí này bị giữ lại bên trong mạng lưới gel natri alginat - HPMC, làm cho khối lượng riêng biểu kiến của vi cầu giảm xuống còn 0,61 g/ml (nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị ~ 1,0 g/ml), tạo lực đẩy nổi hạt vi cầu lên mặt dung dịch.

4. Việc thay đổi tỷ lệ phối hợp giữa $CaCO_3$ và $NaHCO_3$ ảnh hưởng như thế nào đến đặc tính của vi cầu?

Natri bicarbonat ($NaHCO_3$) là muối dễ tan, phản ứng sinh khí $CO_2$ nhanh ngay khi gặp acid, trong khi calci carbonat ($CaCO_3$) tan chậm hơn và cung cấp thêm ion $Ca^{2+}$ nội tại. Khi tăng tỷ lệ $NaHCO_3$ (từ CT4 đến CT11), độ xốp của hạt tăng lên, giúp rút ngắn thời gian tiềm tàng từ 6,83 phút xuống 4,83 phút. Tỷ lệ phối hợp 1:1 (0,25 g $CaCO_3$ : 0,25 g $NaHCO_3$) trong CT11 vừa đảm bảo thời gian nổi nhanh, duy trì nổi 8 giờ, vừa giảm thiểu lượng $CaCO_3$ đưa vào công thức nhằm hạn chế nguy cơ hấp thu quá mức ion calci vào cơ thể.

5. Khả năng giải phóng in vitro của vi cầu công thức tối ưu khác biệt như thế nào so với berberin clorid nguyên liệu?

Berberin clorid nguyên liệu hòa tan rất nhanh và tan hoàn toàn (100%) chỉ sau 5 giờ thử nghiệm. Ngược lại, vi cầu nổi CT11 kiểm soát giải phóng dược chất từ từ kéo dài suốt 24 giờ với động học giải phóng đạt 20,35% sau 1 giờ, 63,33% sau 8 giờ và đạt 90,70% sau 24 giờ.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Tôn Thị Thúy đã nghiên cứu và xây dựng thành công công thức bào chế vi cầu nổi trong dạ dày chứa berberin clorid bằng phương pháp gel hóa ion thân thiện với môi trường. Công thức tối ưu (CT11) sử dụng cốt polyme kết hợp giữa natri alginat 2,0% và HPMC K100LV 0,1% cùng hệ sinh khí $CaCO_3$ - $NaHCO_3$ (tỷ lệ 1:1), đạt hiệu suất bao gói 89,01%, thời gian tiềm tàng nổi 4,83 phút, duy trì khả năng nổi suốt 8 giờ và giải phóng dược chất kéo dài đạt 90,70% sau 24 giờ. Kết quả thực nghiệm đã tạo tiền đề khoa học quan trọng cho việc phát triển các dạng thuốc lưu giữ dạ dày mới nhằm phát huy hiệu quả điều trị của berberin clorid trong điều trị viêm loét đường tiêu hóa và diệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin clorid (BBR) là một muối amoni bậc bốn của berberin tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật. BBR được sử dụng trong hoạt động kháng khuân với nhiều loại vi sinh vật bao gồm: vi khuẩn, nấm, clamydia và giun sán; điều trị các bệnh về da và mắt [11], [20]. BBR đã được sử dụng điều trị tiêu chảy, viêm dạ dày ruột từ nhiều thế kỷ trong y học cổ truyền phương Đông [49]. Bên cạnh đó các nghiên cứu gần đây đã cho thấy BBR có tác dụng cải thiện tình trạng bệnh lý ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2, tăng lipid máu và đặc biệt có tác dụng ức chế mạnh sự phát triển cùa Helicobater pylori (H.

pylori sống sâu bên trong lớp chất nhầy của dạ dày. Do đó, bất kỳ loại thuốc điều trị nhiễm khuẩn dạ dày nào cũng phải có khả năng thấm qua lớp chất nhầy và duy trì nồng độ đủ cho hoạt động kháng khuẩn tại vị trí bị nhiễm bệnh trong một khoảng thời gian thích hợp [8], [39]. Vì vậy việc phát triển các công nghệ bào chế mới, khắc phục vấn đề thời gian lưu giữ BBR trong dạ dày so với các dạng bào chế truyền thống đang dành được nhiều quan tâm. Hệ nổi nói chung và vi cầu nối nói riêng đang ngày được ứng dụng nhiều trong ngành Dược (ví dụ: viên nang nối chứa diazepam, chế phẩm dạng lỏng chứa Al-Mg antacid [5],[24],.) bởi những ưu điểm nổi bật của nó như tăng cường hấp thu đối với những dược chất có khoảng hấp thu hẹp ở đoạn đầu đường tiêu hóa, duy trì được nồng độ thuốc có tác dụng tại dạ dày,.

Trên thị trường hiện nay BBR chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén, viên nang quy ước, chưa có chế phẩm bào chế có chứa vi cầu BBR nổi trong dạ dày. Do đó, việc nghiên cứu bào chế các chế phẩm chứa vi cầu BBR nổi trong dạ dày có thể coi là một mô hình mới, giúp phát huy được tác dụng dược lý tiềm năng của BBR trong điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng. Trên cơ sở đó, đề tài "Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi trong dạ dày berberin clorid ” với mục tiêu: 1. Bào chế được vi cầu nối berberin clorid.

Đánh giá được một số đặc tính của vi cầu nổi berberin clorid bào chế được. Tổng quan về dược chất 1. Công thức och3 Hình 1. Công thức cấu tạo của berberin clorid.

- Tên khoa học: 9,10-dimethoxy-5,6-dihydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquino [3,2-ứ] isoquinolin-7-ium clorid dihydrat. - Công thức phân tử: C20H18NO4CI. - Khối lượng phân tử: 407,9 [2]. Nguồn gốc Berberin là một alkaloid thuộc nhóm isoquinolin.

Berberin có thể tổng họp hoặc dễ dàng chiết xuất từ thực vật. Trong tự nhiên, berberin thường có trong rễ, thân rễ hoặc vở thân của những cây thuộc chi Coptis, Berberis, Coscinium với hàm lượng khoảng 1,5 -3% [3]. Dạng dược dụng: berberin clorid, berberin sulfat. Tính chất Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng [2].

Độ tan: dạng muối clorid tan trong nước nóng, tan trong nước theo tỉ lệ 1/400, khó tan trong ethanol, tan trong methanol, rất khó tan trong cloroform, không tan trong ether. Độ hòa tan trong nước của berberin clorid phụ thuộc vào nhiệt độ, tăng khi nhiệt độ tăng lên. Độ hòa tan trong nước của berberin clorid ở 25°c và 37°c lần lượt là 5,27 ± 0,29 và 8,50 ± 0,40 mM. Ngoài ra, trong số tất cả các độ pH được thử nghiệm, độ hòa tan tối đa của thuốc được quan sát thấy trong dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (4,05 ± 0,09 và 9,69 ± 0,37 mM ở 25°c và 37°C).

Độ hòa tan của berberin clorid ở pH 1,2 (HC1), 3,0 và 5,0 (đệm phthalat) và pH 9,0 (đệm borat) thấp hơn gần 20 lần so với ở pH 7,0 (đệm phosphat), ở 25°c [9]. Tác dụng dược lý Trong y học cổ truyền, berberin được sử dụng chủ yếu để điều trị tiêu chảy và viêm dạ dày ruột [3]. Bên cạnh đó, berberin có khả năng ức chế vi khuẩn và nội độc tố. báo cáo rằng berberin sulfat có tác dụng ức chế sự phát triển của Entamoeba histolytica [46].

Năm 1998, Bae Eun -Ah và cộng sự đã chứng 2 minh berberin có tác dụng ức chế mạnh sự phát triển của H. Bằng chứng từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng berberin kết họp với liệu pháp bộ ba có thế là một lựa chọn đế diệt trừ H. và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IV ngẫu nhiên, nhãn mở, 612 bệnh nhân bị nhiễm H. pylori chua được điều trị được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng liệu pháp có chứa berberin trong 14 ngày (n=308) hoặc liệu pháp chứa bismuth trong 14 ngày (n=304).

Kết quả cho thấy tỷ lệ loại trừ H. pylori trong nhóm bismuth và berberin lần lượt là 86,4% và 90,1%, cả hai phác đồ đều đạt được hiệu quả khuyến cáo để diệt trừ H. Phác đồ chứa berberin không thua kém phác đồ chứa bismuth và có thể được khuyến nghị như một phác đồ để diệt trừ H. Berberin có tác dụng trong đái tháo đường: berberin được nghiên cứu trong điều trị đái tháo đường typ 2 [53].

Berberin đà làm giảm mức đường huyết lúc đói là 21 - 36%, có thể so sánh với metformin và rosiglitazon [52]. Một nghiên cứu lâm sàng ớ Ý đã cho thấy rằng berberin khi kết hợp với các thuốc hạ đường huyết như metformin hoặc sulfonylure tăng hiệu quả hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 [16]. Ngoài ra, berberin còn có tác dụng trong hạ lipid máu, ức chế sự phát triển của tế bào ung thư đại tràng, chống viêm, chống oxy hóa [18], [48], [57]. Chế phẩm dùng và hàm lượng ❖ Chế phẩm: Tên biệt dược: Asterasick; Berberin 0,01 g; Berberin 100 mg; Berberin 50 mg.

Dạng bào chế: viên nén, viên nang, viên nén bao phim, viên nén bao đường chứa berberin cĩorid. ❖ Hàm lượng: 10 mg, 50 mg, 100 mg [2]. Ví dụ: Viên nang Berberin lOOmg Chỉ định: trị các chứng nhiễm khuấn đường ruột, tiêu chảy và kiết lỵ. Nhà sản xuất: công ty cổ phần xuất nhập khẩu Y tế Domesco.

Viên nén bao đường Berberin 10 Chỉ định: điều trị lỵ trực khuân, hội chứng lỵ, lỵ amip, viêm ruột, tiêu chảy. Nhà sản xuất: công ty cổ phần Dược phẩm Cửu Long. 3 "‘•■Uuocưx GM?-*^ ? Berberin 10 Clofks. Một số dạng bào chế berberin clorid trên thị trường a, Viên nang, b, Viên nén bao đường.

Khái niệm Hệ nối là những hệ có khả năng nổi trên bề mặt dịch vị do có tỉ trọng nhỏ hơn 1. Vì vậy hệ được lưu giữ trong dạ dày trong một khoảng thời gian dài, dược chất được giải phóng một cách từ từ nên kéo dài tác dụng dược chất và giải quyết được những vấn đề về sinh khả dụng. Hơn nữa nhờ khả năng nổi, hệ luôn ở một vị trí cách xa môn vị nên tránh được những ảnh hưởng của hoạt động sinh lý cùa dạ dày [5]. Các thuốc thích hợp bào chế theo hệ nổi [5]: Những thuốc được hấp thu trong vùng tương đối hẹp ở phần đầu của đường tiêu hóa như: methotrexat, furosemid,.

Theo một nghiên cứu, AUC thu được từ viên nén nổi furosemid gấp khoảng 1,8 lần so với viên nén furosemid thông thường [25]. Những thuốc dễ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở môi trường ruột non như: captopril. Những thuốc có tác dụng tại dạ dày như: antacid, các kháng sinh sử dụng để điều trị H. Những thuốc có thời gian tác dụng ngắn do ti/2 thấp.

Hệ nối được giữ lại trong đường tiêu hóa trong một thời gian dài vì vậy duy trì giải phóng dược chất lâu hon. Thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày như: riboflavin. Cho đến nay đã có rất nhiều dược chất được bào chế dưới dạng nổi khác nhau: 4 Bảng 1. Một số chế phẩm thuốc thuộc hệ nổi có trên thị trường [5], [24].

Tên thương mại Dược chất Dạng bào chế Nhà sản xuất Valrelease Diazepam Viên nang Hoffmann-LaRoche Modopar HBS Benserazid và L - Viên nang Roche Products, USA Dopa Liquid Gaviscon Acid alginic và Chế phẩm dạng Glaxo Smith kline, natri bicarbonat lỏng India Topankan Al-Mg antacid Chế phẩm dạng Pierre Fabre Drug, lỏng France 1. Phân loại hệ nôi Hệ nối được chia làm hai loại [5], [45]: - Hệ nổi nhờ sinh khí. - Hệ nối không sinh khí. Trọng lực Hệ nôi do trương nờ Hệ nôi sinh khí Hút dịch vị Dịch vị Lực nôi a, b, c, Hình 1.

Một số hình ảnh mô tả hệ nổi a, Hệ nổi do trưong nở. b, Hệ nổi do tỷ trọng thấp. c, Hệ nổi do sinh khí. Hệ nổi nhờ sinh khí Đây là dạng cốt được bào chế với chất mang có khả năng trương nở cao như methylcelulose, chitosan và các chất tạo khí khác nhau như natri bicarbonat, acid tartric và acid citric.

Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, khí carbonic sẽ được giải phóng và lưu giũ' trong lóp gel làm giảm tỉ trọng do vậy hệ có thể nối trong dạ dày [5]. Ordemir Nurten và cộng sự đã bào chế viên nén nổi hai lóp đế kiểm soát giải phóng furosemid. Khả năng hòa tan thấp của dược chất có thế cải thiện bằng cách trộn với p- cyclodextrin theo tỉ lệ 1:1. Viên nén hai lóp gồm: một lóp chứa polyme HPMC 4000, HPMC 100, CMC (kiếm soát giải phóng thuốc) và lóp thứ hai chứa chất tạo khí gồm natri bicarbonat, acid citric.

Kết quả chụp ảnh phóng xạ trên 6 nam tình nguyện khỏe 5 mạnh cho thấy những viên thuốc nối được giữ lại trong dạ dày 6 giờ và sinh khả dụng của viên nén nối lớn hon 1,8 lần so với viên nén thường [31]. và cộng sự đà bào chế viên nang nối giải phóng kéo dài chứa nicardipin HC1. Đe nối, polyme thân nước có độ nhớt cao đã được sử dụng, natri bicarbonat được thêm vào để tăng khả năng nối cho hệ. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng nối tăng khi tăng tỷ lệ polyme và natri bicarbonat.

So sánh với viên nang MICARD trên thị trường, viên nang nối duy trì giải phóng trong 16 giờ còn viên nang MICARD chỉ kéo dài giải phóng được 8 giờ [26]. và cộng sự đã nghiên cứu ỉn situ gel uống chứa clarithromycin điều trị vi khuẩn H. pylori sử dụng gôm gellan (0,25 - 1% kl/tt) kết hợp natri citrat (0,25% kl/tt) và CaCO. Kết quả cho thấy khi tăng dần tỷ lệ gôm gellan hoặc tăng tỷ lệ CaCƠ3 khả năng giải phóng giảm dần.

Công thức sử dụng 0,5% gôm gellan và 0,75% CaCO.3 cho khả năng giải phóng đạt 80% sau 8 giờ và duy trì thời gian nổi trên 20 giờ. Thời gian tạo gel trong môi trường pH = 2 kéo dài từ 8 - 58 giây, thời gian nổi lên bề mặt dao động từ 1 - 2 phút.