ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc điều trị rối loạn lipid máu giữ vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh tim mạch, tiểu đường và rối loạn chuyển hóa. Hai nhóm thuốc phổ biến trong điều trị rối loạn lipid máu hiện nay là nhóm acid fibric và nhóm statin, trong đó nhóm acid fibric vẫn là thuốc được sử dụng nhiều nhất [57]. Tuy nhiên FENO thuộc phân nhóm II trong bảng phân loại BCS nên sinh khả dụng (SKD) của thuốc rất thấp và kém ổn định [44]. Do đó để cải thiện SKD cho dạng bào chế FENO dùng theo đường uống thì cải thiện khả năng hoà tan là một trong những lựa chọn được ưu tiên nhất.
Đã có nhiều biện pháp được áp dụng để cải thiện độ tan, khả năng hòa tan và sinh khả dụng của FENO như bào chế hệ tự nhũ hóa, hệ phân tán rắn, tạo vi hạt và siêu vi hạt., trong đó giảm KTTP bằng kỹ thuật nghiền ướt là một biện pháp đơn giản, có tính khả thi cao, có thể giảm đến kích thước nano và dễ áp dụng trong thực tế sản xuất. Việc giảm KTTP có thể làm tăng tốc độ hòa tan, tăng độ tan, từ đó làm tăng sinh khả dụng, giảm liều dùng, giảm sự phụ thuộc vào bữa ăn cũng như hạn chế tác dụng không mong muốn [62]. Tuy nhiên, những hệ dạng lỏng này thường kém ổn định do dễ bị kết tụ và nhiễm vi sinh vật. Vì vậy, cần rắn hoá để tăng độ ổn định của hệ sau khi đưa vào dạng bào chế cuối cùng và sau phân tán lại khi sử dụng.
Việc nghiên cứu và sử dụng vi nang là một trong những tiến bộ lớn của ngành Dược, ngày càng được phát triển và hoàn thiện hơn. Vi nang góp phần giải quyết những khó khăn thuộc lĩnh vực sinh dược học và bào chế các dạng thuốc chẳng hạn như các dược chất thể lỏng nhớt có thể bào chế thành dạng thuốc rắn, giống như thuốc bột hay tăng khả năng ổn định về mặt lý, hóa tính của một số dược chất. Có thể kiểm soát được sinh khả dụng của dược chất qua chế tạo vi nang, tăng hoặc giảm tốc độ giải phóng dược chất [9]. Trên cơ sở đó, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế vi nang chứa hệ tiểu phân nano fenofibrat giải phóng ngay bằng phương pháp đông tụ” với các mục tiêu sau: 1.
Xây dựng được công thức bào chế vi nang chứa hệ tiểu phân nano fenofibrat. Đánh giá được các đặc tính lý hóa của vi nang nghiên cứu. Vài nét về Fenofibrat. Công thức hóa học.
Công thức cấu tạo của fenofibrat Công thức phân tử: C20H21ClO4. Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol. Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [1]. FENO có dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước (0,42 mg/L ở 25oC); tan ít trong methanol, ethanol; tan trong aceton, ether, benzene, chloroform. FENO bền vững ở điều kiện thường, nóng chảy ở nhiệt độ 79 - 82oC và thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại BCS [44]. FENO thân dầu, hệ số phân bố dầu/nước logP = 5,24 [42]. Đặc điểm dược động học.
Fenofibrat hấp thu được trên toàn bộ đường tiêu hóa: 69% ở dạ dày, 73% ở đoạn ruột non gần, 66% ở đoạn ruột non xa, 22% ở đại tràng. Sinh khả dụng của FENO phụ thuộc nhiều vào chế độ ăn và tình trạng tháo rỗng dạ dày. Sau khi uống, fenofibrat nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của thuốc vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống fenofibrat hàng ngày.
Acid fenofibric đào thải chủ yếu ra nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được đào thải trong vòng 6 ngày [2]. Dược lý và cơ chế tác dụng. Fenofibrat, một dẫn chất của acid fibric, có tác dụng hạ lipid máu.
Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây vữa xơ, làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương. FENO được dùng để điều trị tăng lipoprotein huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [2], [18]. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng.
Chỉ định: Fenofibrat được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu của các typ IIa, IIb, III, IV và V ở bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với chế độ ăn. Chống chỉ định: Quá mẫn với fenofibrat hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm; rối loạn chức năng gan, bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và dai dẳng không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng thận nặng; tiền sử bệnh túi mật. Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc ketoprofen. Liều lượng và cách dùng: Người lớn: 300 mg/ngày.
Liều ban đầu thường là 200 mg/ngày (uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần). Trẻ em trên 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của việc tăng lipid máu ở trẻ [2], [18]. Một số chế phẩm trên thị trường. Trên thị trường hiện nay có rất nhiều chế phẩm chứa FENO với các hàm lượng khác nhau, cả ở dạng đơn và dạng phối hợp với các thuốc hạ lipid khác như simvastatin.
Dưới đây là một số chế phẩm: • Lipanthyl (Viên nén Lipanthyl NT chứa 145 mg FENO kích thước nano, viên nén Lipanthyl SUPRA chứa 160 mg FENO kích thước micro, viên nang Lipanthyl 200M chứa 200 mg FENO dạng vi hạt) của Abbott Laboratories. • Viên nén Tricor ( Viên nén chứa 145mg và 48 mg FENO có KTTP < 400 nm tăng SKD và hấp thu thuốc không phụ thuộc vào bữa ăn) của AbbVie [30]. Các phương pháp định lượng Fenofibrat. Phương pháp đo quang UV-VIS.
Phương pháp đo quang thường được áp dụng để xác định hàm lượng dược chất trong dịch thử hòa tan in vitro của FENO. Bước sóng hấp thụ cực đại của FENO dao động từ 286 – 291 nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu [47]. Phương pháp HPLC. Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu được nhiều tác giả sử dụng để định lượng FENO trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.
Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril hoặc methanol và dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau [2], [47]. Tổng quan về nano tinh thể và kĩ thuật phân chia (top – down) trong bào chế hệ tiểu phân nano. Bào chế nano tinh thể là một trong những phương pháp phổ biến nhằm làm giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu qua đó cải thiện khả năng hoà tan dược chất và tăng cường sinh khả dụng của các thuốc nói chung [32]. Nano tinh thể.
Nano tinh thể là các tinh thể có kích thước nhỏ hơn 1 µm. Kích thước tiểu phân (KTTP) giảm xuống dưới 1 µm làm tăng diện tích bề mặt, do đó làm tăng tốc độ hoà tan và độ tan dược chất [6]. Việc đưa các tiểu phân nano tinh thể vào dạng bào chế có ý nghĩa trong việc giảm liều lượng sử dụng, giải phóng thuốc hằng định và tăng cường tính tuân thủ điều trị ở bệnh nhân [32]. Kỹ thuật phân chia (top-down) trong bào chế hệ tiểu phân nano.
Các phương pháp để bào chế hệ nano tinh thể có thể phân loại thành hai nhóm chính là kĩ thuật phân chia (top-down) hoặc kĩ thuật kết tụ tiểu phân (bottom-up). Kỹ thuật phân chia (top-down) dựa trên nguyên tắc là dùng các biện pháp làm giảm kích thước tiểu phân thô ban đầu thành các tiểu phân có kích thước nanomet. Trong kỹ thuật này gồm 2 phương pháp cơ bản là: phương pháp nghiền, phương pháp đồng nhất hoá ở áp suất cao…[6]. Trong phương pháp nghiền, người ta có thể dùng phương pháp nghiền bi.
Quá trình nghiền bi khiến các tiểu phân dược chất được làm nhỏ nhờ năng lượng va chạm và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền [10]. Có thể nghiền khô hoặc nghiền ướt tùy theo bản chất dược chất và mục đích bào chế [6]. Nghiền khô thường áp dụng cho các dược chất có cấu tạo bền chắc, chịu được nhiệt độ cao (như tiểu phân kim loại), cần thu dược chất dưới dạng bột khô. Dược chất đem nghiền thường là dạng bột siêu mịn.
Thiết bị nghiền là các máy nghiền bi chuyên dụng năng lượng cao chế từ các vật liệu bền chắc. Nghiền ướt là phương pháp nghiền dược chất trong môi trường lỏng chứa các chất ổn định. Môi trường thường dùng là nước tinh khiết, với dược chất không bền trong nước có thể dùng các dung môi khác (dầu, PEG, triglycerid,. Sau khi nghiền với thời gian thích hợp có thể thu được hỗn dịch chứa DC có kích thước tiểu phân trung bình dưới 200 nm.
Để tránh sinh nhiệt, máy nghiền thường được trang bị bộ phận làm lạnh bên ngoài Hiện nay phương pháp nghiền ướt hay được dùng hơn nghiền khô để tránh tác động của nhiệt và rút ngắn thời gian nghiền, đồng thời trực tiếp tạo ra dạng bào chế [6]. Ưu điểm của phương pháp nghiền là đơn giản, dễ thực hiện, không sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại. Có thể sử dụng để nghiền khô và ướt, nghiền trong môi trường khí trơ và duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu [10]. Nghiền ướt có một số ưu điểm khác biệt như bào chế hỗn dịch với tỉ lệ nạp dược chất cao, khả năng vận hành liên tục và khả năng nâng cấp quy mô tốt, áp dụng rộng rãi cho hầu hết các dược chất hòa tan trong nước kém [19].
Tuy nhiên, các thiết bị nghiền thường đắt tiền, gây ồn và gây hư hao do DC dính vào thiết bị nghiền. Nghiền khô có thời gian nghiền kéo dài (có thể nhiều ngày), gây nóng thiết bị nên không phù hợp với các dược chất nhạy cảm với nhiệt, đồng thời trong quá 4 trình nghiền các viên bi cũng có thể bị mài mòn do va chạm với thành buồng nghiền tạo ra tiểu phân nano tạp lẫn vào thuốc. Nghiền ướt không phù hợp với các dược chất không bền với nước [10]. Các phương pháp rắn hóa hỗn dịch nano.