1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TIÊU NGỌC CHIẾN NGHI£N CøU TÝNH AN TOµN, T¸C DôNG H¹ §¦êNG HUYÕT TR£N THùC NGHIÖM Vµ §¸I TH¸O §¦êNG TYP 2 MøC §é NHÑ B»NG CAO LáNG THËP VÞ GI¸NG §¦êNG PH¦¥NG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2013 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TIÊU NGỌC CHIẾN NGHI£N CøU TÝNH AN TOµN, T¸C DôNG H¹ §¦êNG HUYÕT TR£N THùC NGHIÖM Vµ §¸I TH¸O §¦êNG TYP 2 MøC §é NHÑ B»NG CAO LáNG THËP VÞ GI¸NG §¦êNG PH¦¥NG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Nhƣợc Kim PGS. Nguyễn Trọng Thông 3 HÀ NỘI - 2013 4 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp đề tài hoàn thành bằng tình cảm chân thành, em xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo sau đại học, PGS.TS Đỗ Thị Phương trưởng khoa YHCT, cùng toàn thể các Thầy Cô trong khoa YHCT và Các Thầy Cô trong Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội là những người đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài. Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Nhược Kim, PGS.TS Nguyễn Trọng Thông là những người thầy đã truyền thụ cho em rất nhiều kiến thức, kinh nghiệm chuyên môn trong suốt quá trình học tập cũng như hướng dẫn và giúp đỡ góp nhiều ý kiến quý báu cho quá trình thực hiện nghiên cứu đề tài này. Em xin cảm ơn tới các thầy cô, các nhà khoa học trong và ngoài hội đồng đã đóng góp những ý kiến quí báu cho đề tài được hoàn chỉnh hơn. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Khoa dược Bệnh viện YHCT Hà Đông đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn Ban giám đốc cùng các khoa, phòng trong Trung tâm Y tế Thanh Trì. Cảm ơn tập thể các anh, chị, em trong các đơn vị và bạn bè đồng nghiệp đã giành cho tôi những tình cảm tốt đẹp, sự giúp đỡ tận tình chu đáo và luôn tạo mọi điều kiện để cho tôi nghiên cứu và hoàn thành đề tài. Tôi xin ghi nhớ công lao to lớn của những người thân trong gia đình: bố, mẹ, vợ, anh, chị, em và các con đã động viên giúp đỡ tôi về tinh thần và vật chất để tôi yên tâm nghiên cứu và hoàn thành đề tài. Một lần nữa cho phép tôi được ghi nhận tất cả các công ơn ấy! Hà Nội, ngày tháng năm 2013 Tác giả 5 Tiêu Ngọc Chiến 6 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả luận án Tiêu Ngọc Chiến 7 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid desoxyribonucleic ADA : American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa kỳ) AMPK : Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase ALT : Alanin amino transferase AST : Aspartat amino transferase BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) CCK : Cholecystokinase CT : Cholesterol toàn phần DAG : Diacylglycerol DCCT : Diabetes Control and Complication Trial (thử nghiệm kiểm soát đái tháo đƣờng và biến chứng) DP-IV : Dipeptidylpeptidase-IV ĐTĐ : Đái tháo đƣờng D0 : Day (Ngày trƣớc điều trị) D15,30 : Day (Ngày thứ 15,30) D45,60 : Day (Ngày thứ 45,60) D75,90 : Day (Ngày thứ 75,90) F1,6BPase : fructose-1,6-bisphosphatase GLP-1 : Glucagon-like peptid-1 GIP : Gastric inhibitory peptide GK : Enzym glucosekinase Gs : G-protein HDL : High density lipoprotein (Lipoprotein có trọng lƣợng phân tử cao) HMC : Hematocrid IRS1 : Insulin receptor substrate 1 JNK : Jun N terminal kinase 8 LDL : Low density lipoprotein (Lipoprotein có trọng lƣợng phân tử thấp) PPAR : Peroxisome proliferator-activated receptor PKA : AMPv-dependent protein kinase SUR1 : sulfonylurae receptor typ 1 SGLP : Sodiumglucose transporter (chất đồng vận chuyển Natri-glucose) TVGĐP : Thập vị giáng đƣờng phƣơng TG : Triglycerid TM : Tim mạch WHO : World health organition (Tổ chức y tế thế giới) YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học hiện đại PHỤ LỤC 9 DANH MỤC PHỤ LỤC 1. Quyết định phê duyệt đề tài về vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học 2. Tiêu chuẩn cơ sở kiểm nghiệm bài thuốc thập vị giáng đƣờng phƣơng 3. phiếu cam kết của bệnh nhân 4. Mẫu bệnh án nghiên cứu 5. Mô hình luyện tập và chế độ ăn uống dành cho bệnh nhân 6. Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu 7. Các hình ảnh vị thuốc, động vật, phƣơng tiện dùng trong nghiên cứu. ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nƣớc phát triển và xu hƣớng trở thành đại dịch ở các nƣớc phát triển và các quốc gia có nền công nghiệp mới phát triển. Tháng 9 năm 2011 tại Hội nghị các nhà nghiên cứu đái tháo đƣờng châu Âu (EASD) tổ chức ở Lisbon – Bồ Đào Nha, các quan chức liên đoàn đái tháo đƣờng Quốc tế (IDF) đã thông báo thế giới hiện có 366 triệu ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng và đến năm 2030 có thể lên tới 552 triệu ngƣời, vƣợt xa dự báo của IDF năm (2003) là 333 triệu vào năm 2025 [86]. Đái tháo đƣờng typ 2 là thể đái tháo đƣờng thƣờng gặp nhất, chiếm tới 90% - 95% các thể đái tháo đƣờng và thƣờng xuất hiện ở ngƣời trên 35 tuổi. Trƣớc đây ngƣời ta chỉ thấy ĐTĐ typ 2 ở lứa tuổi lớn hơn 45, nhƣng nay tổ chức Y tế Thế giới (1999) công bố ĐTĐ typ 2 gặp ở lứa tuổi sớm hơn, đặc 10 biệt hiện nay có khoảng 5 – 6% số ngƣời trƣởng thành trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ, đó là tốc độ trẻ hoá của bệnh ngày càng nhanh (hiện ngƣời bệnh trẻ nhất mới 8 tuổi) [1], [67], [89]. Quá trình bệnh ĐTĐ typ 2 thƣờng tiến triển từ 10 - 15 năm trƣớc khi đƣợc chẩn đoán. Bắt đầu là tình trạng rối loạn dung nạp glucose, biểu hiện tình trạng kháng insulin là đặc điểm đặc trƣng. Tế bào β tiết nhiều insulin để khắc phục tình trạng tăng glucose máu do đó tăng insulin máu. Quá trình kích thích tế bào vẫn đƣợc tiếp tục sẽ dẫn tới suy kiệt trong một thời gian dài, hậu quả sớm là tăng glucose huyết sau ăn. Vì vậy, ĐTĐ giai đoạn này là kết hợp cả kháng insulin và giảm bài tiết insulin. Cơ chế bệnh sinh chính của đái tháo đƣờng typ 2 là kháng insulin, giảm bài tiết insulin của tụy, tuy nhiên cho đến nay còn nhiều vấn đề chƣa rõ ràng [6], [24], [37], [46], [83]. Y học cổ truyền (YHCT) không có bệnh danh đái tháo đƣờng, các biểu hiện triệu chứng của bệnh thuộc phạm trù chứng “Tiêu khát”, do rất nhiều nguyên nhân gây ra, trên lâm sàng lấy các triệu chứng nhƣ uống nhiều, ăn nhiều, đái nhiều, gầy sút, mệt mỏi hoặc nƣớc tiểu có vị ngọt là triệu chứng chính của bệnh. Trong YHCT khái niệm chứng “Tiêu khát” đã xuất hiện trong y văn từ rất sớm (vào khoảng thế kỷ thứ VI – IV trƣớc công nguyên trong bộ sách Hoàng đế - Nội kinh), cho đến nay đã có một hệ thống lý luận cũng nhƣ phƣơng pháp chẩn đoán và điều trị tƣơng đối hoàn chỉnh. Thuật ngữ chứng “tiêu khát” trong YHCT trải qua lịch sử hàng nghìn năm vẫn còn đƣợc sử dụng cho đến ngày nay. Kết hợp các biện pháp luyện tập, điều chỉnh chế độ ăn uống sinh hoạt với dùng thuốc là nguyên tắc điều trị ĐTĐ typ 2 hiện nay. Kết hợp Y học hiện đại (YHHĐ) với Y học cổ truyền (YHCT) trong điều trị ĐTĐ typ 2 đang đƣợc nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Bài thuốc Thập vị giáng đƣờng phƣơng (TVGĐP) đã đƣợc áp dụng điều trị cho bệnh nhân đái tháo 11 đƣờng typ 2 mức độ nhẹ ở một số cơ sở y tế. Theo nhận xét bƣớc đầu bài thuốc có tác dụng hạ đƣờng huyết, ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, cho đến nay chƣa đƣợc nghiên cứu một cách toàn diện, khoa học để khẳng định hiệu quả của bài thuốc Thập vị giáng đƣờng phƣơng trong điều trị đái tháo đƣờng typ 2 mức độ nhẹ. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng hạ đƣờng huyết trên thực nghiệm và đái tháo đƣờng typ 2 mức độ nhẹ bằng cao lỏng Thập vị giáng đƣờng phƣơng” đƣợc tiến hành với hai mục tiêu: 1 . Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ đường huyết theo đường uống của cao lỏng “Thập vị giáng đường phương” trên động vật thực nghiệm. Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng “Thập vị giáng đường phương” trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ. CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. ĐỊNH NGHĨA, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 THEO YHHĐ 1. Định nghĩa, phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đƣờng Hoa Kỳ: “Đái tháo đƣờng là một nhóm bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính thƣờng kết hợp với huỷ hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [5]. Phân loại đái tháo đường 12 Theo phân loại của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2011, bệnh ĐTĐ đƣợc chia thành 4 loại: ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thai kỳ và các tình trạng tăng đƣờng huyết đặc biệt khác, trong đó ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 là những loại hay gặp nhất [47], [48]. - Đái tháo đƣờng typ 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào β tuyến tụy bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm. Bệnh tiến triển nhanh gặp ở ngƣời trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ: khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi. Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (gluctamic acid decarboxylase) trong 85 – 90% trƣờng hợp. Biến chứng cấp tính thƣờng gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc bằng insulin, tỷ lệ gặp < 10%. Thể tiến triển chậm thƣờng hay gặp ở ngƣời trƣởng thành, gọi là ĐTĐ tự miễn tiềm tàng ở ngƣời trƣởng thành (LADA: latent autoimmune diabetes in adults). - Đái tháo đƣờng typ 2: trƣớc đây đƣợc gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở ngƣời trƣởng thành, bệnh có tính gia đình.
