Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu tình trạng hiv kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị arv phác đồ bậc 1, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng

• Tác giả: Đỗ Thị Nhàn
• Người hướng dẫn: Nguyễn Thanh Long
• Trường học: Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
• Chuyên ngành: Y tế công cộng
• Đề tài: Nghiên Cứu Tình Trạng HIV Kháng Thuốc Trên Bệnh Nhân Điều Trị ARV Tại Việt Nam
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới
• 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc
• 1.2.1. Tổng quan về HIV
• 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV
• 1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc
• 1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới
• 1.3.1. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI)
• 1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV
• 1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV
• 1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam
• 1.4.1. Tình hình điều trị ARV
• 1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012
• 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.1.2.1. Thu thập mẫu
• 2.1.2.2. Xử lý số liệu
• 2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1
• 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2.1.1. Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại
• 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.2.1. Quy trình thực hiện nghiên cứu
• 2.2.2.2. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS
• 3.1.1. Kết quả chung
• 3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1)
• 3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI 2)
• 3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI 3)
• 3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4)
• 3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5)
• 3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO
• 3.1.8. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1
• 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV
• 3.2.1. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)
• 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2)
• 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 và T2
• 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS
• 4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1)
• 4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2)
• 4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3)
• 4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4)
• 4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5)
• 4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1
• 4.2.1. Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV
• 4.2.2. Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1
• 4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2
• 4.3. Những hạn chế của nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Tình Trạng HIV Kháng Thuốc Tại Việt Nam

Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam đang trở thành một vấn đề cấp bách. Sự gia tăng tỷ lệ kháng thuốc không chỉ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị mà còn làm gia tăng chi phí y tế. Việc hiểu rõ tình hình HIV kháng thuốc là cần thiết để xây dựng các chiến lược điều trị hiệu quả hơn.

1.1. Tình Hình HIV Kháng Thuốc Tại Việt Nam

Tình hình HIV kháng thuốc tại Việt Nam đang có xu hướng gia tăng. Theo các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ bệnh nhân HIV kháng thuốc đã tăng lên đáng kể, đặc biệt là ở những người đã điều trị lâu dài. Việc theo dõi và giám sát tình trạng này là rất quan trọng.

1.2. Tác Động Của ARV Đến Tình Trạng Kháng Thuốc

Các loại thuốc ARV có tác dụng tích cực trong việc kiểm soát virus HIV. Tuy nhiên, việc sử dụng không đúng cách có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tuân thủ điều trị là yếu tố quyết định trong việc ngăn ngừa kháng thuốc.

II. Vấn Đề Kháng Thuốc HIV Trên Bệnh Nhân Điều Trị ARV

Kháng thuốc HIV là một thách thức lớn trong điều trị ARV. Nhiều bệnh nhân không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn do sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe của bệnh nhân mà còn làm gia tăng gánh nặng cho hệ thống y tế.

2.1. Nguyên Nhân Dẫn Đến Kháng Thuốc

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến tình trạng HIV kháng thuốc. Trong đó, việc tuân thủ điều trị kém và sự gián đoạn trong quá trình điều trị là hai yếu tố chính. Ngoài ra, sự thiếu hụt trong giám sát và quản lý thuốc cũng góp phần làm gia tăng tình trạng này.

2.2. Hệ Lụy Của Kháng Thuốc Đến Bệnh Nhân

Tình trạng HIV kháng thuốc có thể dẫn đến việc bệnh nhân phải chuyển sang phác đồ điều trị khác, thường tốn kém hơn và có nhiều tác dụng phụ hơn. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe mà còn gây áp lực tài chính cho bệnh nhân và gia đình.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Tình Trạng HIV Kháng Thuốc

Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc được thực hiện thông qua nhiều phương pháp khác nhau. Việc thu thập dữ liệu từ các cơ sở điều trị là rất quan trọng để có cái nhìn tổng quan về tình hình kháng thuốc tại Việt Nam.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp quan sát, thu thập dữ liệu từ các bệnh nhân đang điều trị ARV. Các chỉ số cảnh báo sớm về kháng thuốc cũng được ghi nhận để đánh giá tình hình kháng thuốc một cách chính xác.

3.2. Phân Tích Dữ Liệu

Dữ liệu thu thập được sẽ được phân tích bằng các phương pháp thống kê hiện đại. Việc phân tích này giúp xác định các yếu tố liên quan đến tình trạng HIV kháng thuốc và đưa ra các khuyến nghị cho việc điều trị.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tình Trạng HIV Kháng Thuốc

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HIV kháng thuốc ở bệnh nhân điều trị ARV đang gia tăng. Các chỉ số cảnh báo sớm cho thấy nhiều bệnh nhân không tuân thủ điều trị, dẫn đến tình trạng kháng thuốc nghiêm trọng.

4.1. Tỷ Lệ Kháng Thuốc Trong Bệnh Nhân

Tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân điều trị ARV đã tăng lên đáng kể trong những năm qua. Nghiên cứu cho thấy rằng khoảng 20% bệnh nhân có dấu hiệu kháng thuốc, điều này đặt ra nhiều thách thức cho việc điều trị.

4.2. Các Yếu Tố Liên Quan Đến Kháng Thuốc

Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các yếu tố như tuổi tác, thời gian điều trị và tuân thủ điều trị có ảnh hưởng lớn đến tình trạng HIV kháng thuốc. Việc hiểu rõ các yếu tố này sẽ giúp cải thiện hiệu quả điều trị.

V. Giải Pháp Đối Phó Với Tình Trạng HIV Kháng Thuốc

Để đối phó với tình trạng HIV kháng thuốc, cần có các giải pháp đồng bộ từ cấp độ cá nhân đến cấp độ quốc gia. Việc nâng cao nhận thức và cải thiện tuân thủ điều trị là rất quan trọng.

5.1. Nâng Cao Nhận Thức Cộng Đồng

Cần tổ chức các chương trình giáo dục cộng đồng về HIV và tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị ARV. Việc nâng cao nhận thức sẽ giúp giảm thiểu tình trạng kháng thuốc.

5.2. Cải Thiện Hệ Thống Giám Sát

Cần cải thiện hệ thống giám sát và quản lý thuốc ARV để đảm bảo cung cấp thuốc liên tục và đúng cách. Việc này sẽ giúp giảm thiểu tình trạng kháng thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị.

VI. Kết Luận Về Tình Trạng HIV Kháng Thuốc Tại Việt Nam

Tình trạng HIV kháng thuốc tại Việt Nam đang trở thành một vấn đề nghiêm trọng. Cần có các biện pháp khẩn cấp để cải thiện tình hình này. Nghiên cứu cho thấy rằng việc nâng cao nhận thức và cải thiện tuân thủ điều trị là rất cần thiết.

6.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu HIV Kháng Thuốc

Nghiên cứu về HIV kháng thuốc cần được tiếp tục để theo dõi tình hình và đưa ra các giải pháp kịp thời. Việc này sẽ giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác động của dịch bệnh.

6.2. Khuyến Nghị Chính Sách

Cần có các chính sách hỗ trợ cho bệnh nhân HIV để đảm bảo họ có thể tiếp cận điều trị ARV một cách hiệu quả. Việc này sẽ góp phần giảm thiểu tình trạng kháng thuốc và nâng cao sức khỏe cộng đồng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y tế công cộng của tác giả Đỗ Thị Nhàn với đề tài "Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố" được thực hiện tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, bảo vệ năm 2014 (Mã số chuyên ngành: 62 72 03 01).

Tính cấp thiết của đề tài xuất phát từ quá trình mở rộng chương trình điều trị thuốc kháng retrovirus (ARV) tại Việt Nam từ cuối năm 2005. Mục tiêu quốc gia đặt ra là đạt 70% người nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn được tiếp cận điều trị vào năm 2015 (khoảng 105.000 người) và 80% vào năm 2020 (khoảng 150.000 người). Khi độ bao phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền của các chủng HIV kháng thuốc là hiện tượng tất yếu. Tình trạng kháng thuốc làm thất bại phác đồ bậc 1, buộc phải chuyển sang phác đồ bậc 2 có chi phí cao hơn. Sự xuất hiện của HIV kháng thuốc chịu ảnh hưởng bởi việc tuân thủ điều trị kém của người bệnh, sự gián đoạn nguồn cung cấp thuốc ARV và thiếu hụt hệ thống giám sát. Xét nghiệm gen xác định HIV kháng thuốc có chi phí cao, không thể triển khai thường quy tại các quốc gia có nguồn lực hạn chế như Việt Nam. Do đó, việc theo dõi các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (Early Warning Indicators - EWI) với chi phí thấp và tính khả thi cao là công cụ phản ánh công tác dự phòng ở cấp độ cơ sở và chương trình.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định: Trước thời điểm luận án triển khai, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào phản ánh thực trạng các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc ở quy mô hệ thống phòng khám ngoại trú, đồng thời chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu dọc đánh giá sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên người bệnh từ khi bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung:

1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố giai đoạn 2010 - 2012.
2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân nhiễm HIV được chỉ định và quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại các phòng khám ngoại trú (PKNT); hồ sơ bệnh án, sổ điều trị ARV, thẻ kho và báo cáo xuất nhập tồn kho thuốc ARV. Tiêu chuẩn loại trừ gồm người nhiễm HIV chưa điều trị ARV, người đang điều trị phác đồ bậc 2, hoặc bệnh nhân không đúng mốc thời gian quy định cho từng chỉ số.
• Phạm vi không gian: 42 phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS thuộc 23 tỉnh, thành phố, đại diện cho 3 miền Bắc, Trung, Nam và phân bố theo 3 tuyến điều trị (tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện). Nhánh nghiên cứu tiến cứu theo dõi đặc điểm kháng thuốc được thực hiện tại 4 cơ sở điều trị.
• Phạm vi thời gian: Thu thập số liệu và triển khai nghiên cứu từ tháng 5/2010 đến tháng 12/2012; số liệu hồi cứu đánh giá các chỉ số EWI từ năm 2009 đến năm 2011; nghiên cứu tiến cứu theo dõi bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu điều trị (T1) đến 12 tháng sau điều trị (T2).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về liệu pháp điều trị ARV hoạt tính cao (HAART từ năm 1996), sinh học phân tử của HIV-1 và HIV-2 (thuộc họ Retroviridae, chi Lentivirus), chu kỳ nhân lên của virus và các nhóm thuốc ARV.

Tác giả điểm lại các dữ liệu quốc tế lớn về giám sát HIV kháng thuốc:

• Báo cáo toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 2012) tổng hợp 40 cuộc điều tra trên 6.370 bệnh nhân giai đoạn 2007-2010 cho thấy tỷ lệ hiện mắc đột biến kháng thuốc trước điều trị ARV là 5,0% (nhóm NNRTI chiếm 3,7%, NRTI chiếm 1,4%, PI chiếm 0,6%). Tỷ lệ kháng thuốc trước điều trị có xu hướng gia tăng từ 4,8% năm 2007 lên 6,8% năm 2010. Đánh giá tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, tỷ lệ dự phòng kháng thuốc thành công (tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) đạt 76,1%; tỷ lệ kháng thuốc là 5,1%; tỷ lệ có khả năng kháng thuốc (do mất dấu, bỏ trị) chiếm 18,8%. Trong số những người thất bại virus học (tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml), 72,1% mang đột biến kháng thuốc (NRTI chiếm 62,5%, NNRTI chiếm 69,5%).
• Nghiên cứu của Lohse N. và cộng sự (2007) tại Đan Mạch giai đoạn 1995-2005 ghi nhận sự cải thiện tỷ lệ sống của người nhiễm HIV khi được điều trị ARV sớm.
• Các khảo sát tại khu vực Châu Á: Nghiên cứu tại Campuchia (2009) ghi nhận tỷ lệ kháng thuốc trước điều trị là 1,49%; nghiên cứu của Liao và cộng sự (2010) tại Trung Quốc trên 1.194 người chưa điều trị ARV tại 28 tỉnh ghi nhận 3,8% mang đột biến kháng thuốc; nghiên cứu của Yuhua Ruan và cộng sự (2007-2009) tại Trung Quốc ghi nhận 85,7% bệnh nhân đạt tải lượng HIV <1000 bản sao/ml sau 12 tháng và 34,2% trường hợp thất bại mang đột biến kháng thuốc; nghiên cứu tại Malaysia (2006) ghi nhận 1% mang đột biến kháng NNRTI trước điều trị.
• Các nghiên cứu tại Châu Âu (hệ thống dữ liệu EuroSIDA, khảo sát 15 nước và 7 nước Châu Âu giai đoạn 1999-2008) và nghiên cứu tại British Columbia (1996-2008) chỉ ra xu hướng giảm dần của tỷ lệ kháng thuốc mắc phải nhờ việc sử dụng các phác đồ phối hợp mới có hiệu lực ức chế virus mạnh hơn.

Tại Việt Nam, tác giả tổng hợp tình hình điều trị và các nghiên cứu kháng thuốc trước đó:

• Đến cuối năm 2013, toàn quốc có 82.071 người nhiễm HIV đang điều trị ARV (tăng 31 lần so với năm 2005). Các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế được cập nhật qua các năm 2000, 2005, 2006, 2009 và 2011, mở rộng tiêu chuẩn chỉ định điều trị CD4 từ ≤200 tế bào/mm³ lên ≤250 tế bào/mm³ và ≤350 tế bào/mm³; ngưỡng xác định thất bại virus học là 5.000 bản sao/ml.
• Các nghiên cứu giai đoạn 2001-2009 trên người nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV tại các tỉnh phía Bắc và phía Nam ghi nhận tỷ lệ mang đột biến kháng thuốc dao động từ 6,3% đến 7,6% (riêng Hải Phòng là 2,9%), chủ yếu kháng nhóm NRTI và NNRTI, tỷ lệ kháng PI dưới 2%.
• Các nghiên cứu tại TP. Hồ Chí Minh giai đoạn 2007-2009 trên nhóm bệnh nhân thất bại điều trị ARV phác đồ bậc 1 ghi nhận tỷ lệ kháng thuốc từ 49% đến 55% ở người lớn và 50% ở trẻ em.
• Nghiên cứu thuần tập tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương (2007-2009) ghi nhận tỷ lệ kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV là 15,2%; tỷ lệ mới mắc tích lũy sau 24 tháng ở nhóm có tải lượng virus ban đầu dưới ngưỡng ức chế là 6,6% với NRTI và 7% với NNRTI.
• Các điều tra về HIV kháng thuốc lây truyền tại Hà Nội (2006) và TP. Hồ Chí Minh (2007-2008) trên nhóm người trẻ tuổi mới phát hiện nhiễm HIV đều ghi nhận tỷ lệ dưới 5%.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết: Các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam phần lớn sử dụng thiết kế cắt ngang trên bệnh nhân mạn tính hoặc bệnh nhân đã thất bại điều trị, không đánh giá được đột biến gen trước điều trị, không theo dõi dọc được diễn biến phát sinh đột biến từ thời điểm khởi đầu điều trị phác đồ bậc 1 và hoàn toàn thiếu vắng dữ liệu đánh giá hệ thống các chỉ số cảnh báo sớm EWI tại mạng lưới phòng khám ngoại trú.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khái niệm và khung phân tích

Luận án áp dụng khung lý thuyết và hướng dẫn chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về phân loại và giám sát HIV kháng thuốc:

• HIV kháng thuốc lây truyền (Transmitted HIV drug resistance): Xảy ra ở người mới nhiễm HIV chưa từng tiếp xúc với thuốc ARV.
• HIV kháng thuốc mắc phải (Acquired HIV drug resistance): Các đột biến xuất hiện dưới áp lực chọn lọc của thuốc ARV trong quá trình điều trị.
• Khung phân loại kết quả sau 12 tháng điều trị ARV của WHO:
  1. Dự phòng HIV kháng thuốc: Tải lượng HIV <1000 bản sao/ml.
  2. Có khả năng có HIV kháng thuốc: Bệnh nhân có tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện đột biến, hoặc bệnh nhân mất dấu/ngừng điều trị.
  3. HIV kháng thuốc: Xuất hiện ít nhất một đột biến gây kháng ở mức độ thấp, trung bình hoặc cao với một hoặc nhiều thuốc ARV.
• Các nhóm thuốc ARV sử dụng tại Việt Nam: Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI: AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF), nhóm ức chế men sao chép ngược non-nucleoside (NNRTI: NVP, EFV) và nhóm ức chế protease (PI: LPV, RTV).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

Nghiên cứu kết hợp hai thiết kế dịch tễ học:

1. Hợp phần 1: Mô tả cắt ngang hồi cứu đánh giá các chỉ số cảnh báo sớm (EWI)

• Địa điểm: 42 phòng khám ngoại trú thuộc 23 tỉnh, thành phố.
• Chỉ số lựa chọn: Luận án chọn 5/8 chỉ số EWI của WHO phù hợp với bối cảnh Việt Nam (bỏ 3 chỉ số do: lịch lĩnh thuốc trùng lịch tái khám; quy trình điều trị không có đếm viên thuốc; không xét nghiệm tải lượng HIV thường quy).

Ký hiệu	Tên chỉ số cảnh báo sớm (EWI)	Cách tính toán	Mục tiêu của WHO
EWI 1	Thực hành kê đơn chuẩn	(Số BN bắt đầu điều trị được kê phác đồ chuẩn Bộ Y tế / Tổng số BN bắt đầu điều trị) × 100	100%
EWI 2	Tỷ lệ bỏ điều trị trong 12 tháng	(Số BN bắt đầu điều trị bị mất dấu trong 12 tháng / Tổng số BN bắt đầu điều trị) × 100	≤ 20%
EWI 3	Duy trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng	(Số BN duy trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng / Tổng số BN bắt đầu điều trị bậc 1) × 100	≥ 70%
EWI 4	Tái khám đúng hẹn	(Số BN tái khám đúng hẹn 3 lần liên tiếp trong quý 4 / Tổng số BN có hẹn khám quý 4) × 100	≥ 80%
EWI 5	Cung ứng thuốc liên tục	Số tháng trong năm cơ sở không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào trong kho	100% (12/12 tháng)

• Cỡ mẫu và nguồn dữ liệu: Thu thập toàn bộ bệnh án và sổ sách thỏa mãn tiêu chuẩn.
  • Năm 2010: 5.678 bệnh án (EWI 1), 5.727 bệnh án (EWI 2 và EWI 3), 4.536 bệnh án (EWI 4), 12 tháng báo cáo kho (EWI 5).
  • Tương tự cho các năm 2011 và 2012 từ sổ điều trị ARV, bệnh án ngoại trú, thẻ kho và sổ xuất nhập dược.

2. Hợp phần 2: Nghiên cứu theo dõi tiến cứu dọc xác định đặc điểm HIV kháng thuốc

• Thiết kế: Theo dõi thuần tập tiến cứu bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bậc 1 tại 4 PKNT từ thời điểm bắt đầu (T1) đến 12 tháng sau điều trị (T2).
• Quy trình thu thập và xử lý mẫu sinh học: Thu thập mẫu máu ngoại vi, tách huyết tương, bảo quản ở -70°C, vận chuyển theo quy trình chuẩn sinh học.
• Xét nghiệm chuyên sâu:
  • Định lượng nồng độ ARN virus HIV (tải lượng HIV) bằng kỹ thuật Real-time PCR.
  • Giải trình tự gen vùng mã hóa men sao chép ngược (Reverse Transcriptase - RT) và men Protease (PR) của HIV.
  • Phân tích đột biến kháng thuốc và dự báo mức độ nhạy cảm thuốc ARV dựa trên thuật toán Stanford HIVdb.
  • Đánh giá tế bào TCD4, giai đoạn lâm sàng, điều trị lao phối hợp (tương tác thuốc với rifampicin) và mức độ tuân thủ điều trị (đếm thuốc trong vòng 30 ngày trước T2).
• Xử lý số liệu: Nhập liệu và quản lý dữ liệu bằng phần mềm Microsoft Excel, phân tích thống kê xác định tỷ lệ hiện mắc, tỷ lệ mới mắc đột biến và tỷ suất chênh (OR) với khoảng tin cậy 95% (KTC 95%).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày cơ sở lý luận về cấu trúc sinh học phân tử của virus HIV, cơ chế tác động của 6 nhóm thuốc ARV và cơ chế hình thành các đột biến kháng thuốc. Tác giả phân tích chi tiết các đột biến điểm và nhóm đột biến chính:

• Nhóm NRTI: Đột biến M184V (gây kháng cao với 3TC, giảm đáp ứng với AZT và ABC khi kết hợp với TAMs); các đột biến tương tự thymidine (TAMs: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E gây kháng AZT, d4T và kháng chéo NRTI); đột biến đa kháng Q151M; đột biến chèn T69; K65R (chọn lọc bởi TDF, ABC, ddI); L74V và Y115F.
• Nhóm NNRTI: K103N (kháng cao với NVP và EFV); Y181C, Y188C, V108I, Y188L, L100I, V106A, G190A/S.
• Nhóm PI: L90M, V82A/T/F, D30N, N88D/S, I84V, L24I, I47V, I50V, V32I. Tác giả phân tích 4 nhóm yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện kháng thuốc gồm: yếu tố virus học, yếu tố phác đồ/tương tác thuốc (như rifampicin làm giảm nồng độ NVP từ 20-58% và EFV 26%), yếu tố tuân thủ điều trị của bệnh nhân và yếu tố hệ thống chương trình điều trị. Chương này cũng tổng hợp dữ liệu toàn cầu của WHO từ 2.107 cơ sở điều trị trên 131.686 bệnh nhân và lược sử các giai đoạn phát triển chương trình ARV tại Việt Nam từ năm 2000 đến 2013.

Chương 2: Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết thiết kế nghiên cứu cho hai hợp phần:

• Phương pháp chọn 42 PKNT tại 23 tỉnh, thành phố đại diện theo vùng địa lý và tuyến điều trị; xây dựng và thử nghiệm bộ công cụ gồm 5 phụ lục thu thập số liệu EWI theo chuẩn WHO 2009.
• Quy trình giám sát và thu thập số liệu EWI 1, EWI 2, EWI 3, EWI 4, EWI 5 từ sổ điều trị, bệnh án và thẻ kho dược.
• Thiết kế nghiên cứu tiến cứu tại 4 PKNT: Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bậc 1, quy trình lấy máu, tách chiết huyết tương, kỹ thuật định lượng tải lượng virus HIV và giải trình tự gen RT/PR tại thời điểm T1 và T2 (sau 12 tháng).
• Quy trình quản lý, làm sạch dữ liệu, kiểm soát sai số và các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện thực nghiệm được chia thành hai nhóm nội dung chính:

1. Thực trạng các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị (2010 - 2012):

• EWI 1 (Kê đơn chuẩn): Tỷ lệ cơ sở đạt mục tiêu 100% của WHO duy trì ở mức cao qua các năm nghiên cứu.
• EWI 2 (Tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng): Tỷ lệ các phòng khám đạt mục tiêu của WHO (≤20% bệnh nhân bỏ điều trị) có sự biến động giữa các năm và giữa các tuyến điều trị.
• EWI 3 (Duy trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng): Tỷ lệ phòng khám đạt mục tiêu của WHO (≥70% bệnh nhân duy trì phác đồ) đạt tỷ lệ tương đối khả quan nhưng vẫn tồn tại các cơ sở không đạt mục tiêu do bệnh nhân chuyển phác đồ, tử vong hoặc mất dấu.
• EWI 4 (Tái khám đúng hẹn): Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn 3 lần liên tiếp trong quý 4 và tỷ lệ PKNT đạt mục tiêu ≥80% của WHO ở mức thấp, là một trong những chỉ số có kết quả kém nhất trong hệ thống EWI.
• EWI 5 (Cung ứng thuốc liên tục): Ghi nhận tình trạng đứt gãy cung ứng thuốc, có những tháng trong năm kho thuốc tại một số cơ sở bị hết cục bộ ít nhất một loại thuốc ARV bậc 1.
• Tổng hợp cơ sở không đạt chuẩn: Tác giả lập bảng chi tiết danh sách các PKNT có ít nhất một chỉ số EWI không đạt mục tiêu của WHO qua các năm 2010, 2011, 2012 và kết quả riêng tại 4 PKNT tiến cứu.

2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1:

• Thời điểm bắt đầu điều trị (T1): Xác định đặc điểm nhân khẩu học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào TCD4, tình trạng đồng nhiễm lao/điều trị lao, phân bố phác đồ ban đầu và tải lượng HIV. Tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến kháng thuốc trước điều trị ở mức thấp, chủ yếu xuất hiện trên nhóm NRTI và NNRTI; không ghi nhận đột biến chính kháng nhóm PI.
• Thời điểm 12 tháng sau điều trị (T2): Đánh giá sự biến thiên miễn dịch (tăng trưởng tế bào TCD4), phân bố giai đoạn lâm sàng, sự thay đổi phác đồ và mức độ tuân thủ điều trị (đếm số viên thuốc trong 30 ngày).
• Tình trạng virus học và đột biến kháng thuốc tại T2: Tỷ lệ bệnh nhân đạt dự phòng HIV kháng thuốc (tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) chiếm đa số; tỷ lệ thất bại virus học (≥1000 bản sao/ml) và tỷ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc mới được xác định cụ thể. Các đột biến chọn lọc chủ yếu là M184V, các đột biến TAMs (nhóm NRTI) và K103N, Y181C (nhóm NNRTI).
• Phân tích yếu tố liên quan: Xác định mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự xuất hiện đột biến kháng thuốc tại T2 với các yếu tố: tiền sử tiếp xúc thuốc ARV trước đó, nồng độ tải lượng HIV ban đầu tại T1, mức độ tuân thủ điều trị và tình trạng điều trị lao đồng thời.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, đối chiếu kết quả nghiên cứu với các công trình công bố trong nước và quốc tế:

• Phân tích sâu nguyên nhân khiến chỉ số tái khám đúng hẹn (EWI 4) và cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) chưa đạt mục tiêu tại nhiều PKNT; chỉ ra các rào cản về khoảng cách địa lý, kỳ thị xã hội và quy trình quản lý dự trù thuốc tại tuyến cơ sở.
• Bàn luận về tỷ lệ đột biến kháng thuốc trước điều trị tại Việt Nam so với các nước trong khu vực Đông Nam Á (Campuchia, Malaysia) và Châu Phi theo báo cáo của WHO.
• Khẳng định ý nghĩa của xét nghiệm tải lượng virus trong việc phân biệt thất bại điều trị do không tuân thủ (tải lượng cao nhưng không có đột biến, chiếm gần 30% trong phân tích của WHO) với thất bại do xuất hiện đột biến kháng thuốc thực sự, giúp tránh chuyển đổi phác đồ bậc 2 không cần thiết.
• Bàn luận về các yếu tố nguy cơ dẫn đến tích lũy đột biến kháng thuốc và nêu rõ các hạn chế nội tại của đề tài.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

• Cung cấp bộ dữ liệu dịch tễ học phân tử dọc đầu tiên tại Việt Nam theo dõi có hệ thống sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc từ thời điểm bắt đầu điều trị ARV bậc 1 đến mốc 12 tháng.
• Xác lập bằng chứng khoa học khẳng định mô hình giám sát tích hợp giữa các chỉ số cảnh báo sớm EWI (chi phí thấp, thực hiện tại chỗ) và xét nghiệm tải lượng virus/giải trình tự gen chọn lọc là phương pháp tiếp cận phù hợp cho các quốc gia có nguồn lực hạn chế.
• Chứng minh trên thực nghiệm rằng nhóm thuốc ức chế Protease (PI) vẫn giữ được tính nhạy cảm cao và tỷ lệ đề kháng gần như bằng 0 ở quần thể bệnh nhân điều trị phác đồ bậc 1 tại Việt Nam, là cơ sở lý luận vững chắc cho việc thiết lập phác đồ bậc 2 dự phòng.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Đánh giá toàn diện thực trạng hoạt động của 42 phòng khám ngoại trú tại 23 tỉnh, thành phố, chỉ ra hai khâu yếu nhất trong hệ thống quản lý điều trị ARV là tỷ lệ tái khám đúng hẹn của người bệnh và sự gián đoạn cung ứng thuốc trong kho dược.
• Cung cấp bằng chứng thực tế phục vụ trực tiếp cho Cục Phòng, chống HIV/AIDS và Bộ Y tế trong việc:
  1. Chuẩn hóa quy trình cung ứng, dự trù và điều phối thuốc ARV nhằm triệt tiêu tình trạng hết thuốc cục bộ tại các phòng khám ngoại trú.
  2. Tăng cường công tác tư vấn, hỗ trợ tuân thủ điều trị và quản lý tái khám định kỳ nhằm giảm thiểu tỷ lệ bệnh nhân mất dấu trong 12 tháng đầu.
  3. Đưa hệ thống giám sát 5 chỉ số cảnh báo sớm EWI vào quy trình đánh giá chất lượng phòng khám ngoại trú định kỳ trên phạm vi toàn quốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Số liệu đánh giá các chỉ số cảnh báo sớm EWI thu thập hồi cứu từ sổ sách, bệnh án ngoại trú và báo cáo kho dược, do đó phụ thuộc vào chất lượng ghi chép và tính đầy đủ của hồ sơ bệnh án tại các cơ sở y tế.
• Phạm vi theo dõi tiến cứu dừng lại ở mốc 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV (mốc đánh giá sớm của WHO), chưa theo dõi được các mốc dài hạn hơn (như 48 tháng hoặc 60 tháng) để lượng giá sự tích lũy đột biến chậm.
• Xét nghiệm đo tải lượng virus và giải trình tự gen chỉ thực hiện tại 4 phòng khám ngoại trú đại diện, chưa thể mở rộng xét nghiệm cho toàn bộ 42 cơ sở nghiên cứu do rào cản chi phí và nguồn lực xét nghiệm sinh học phân tử.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Triển khai các nghiên cứu thuần tập theo dõi tiến cứu dài hạn ở các mốc 24, 36, 48 và 60 tháng trên các nhóm phác đồ bậc 1 mới (như phác đồ chứa Tenofovir - TDF).
• Nghiên cứu sâu về các yếu tố hành vi, rào cản kinh tế - xã hội ảnh hưởng trực tiếp đến việc tái khám muộn và bỏ trị của người bệnh tại tuyến huyện và vùng sâu, vùng xa.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị cho nhiều nhóm đối tượng:

• Các nhà quản lý và hoạch định chính sách (Bộ Y tế, Cục Phòng, chống HIV/AIDS): Tham khảo mô hình giám sát cảnh báo sớm EWI để lồng ghép vào hệ thống báo cáo y tế quốc gia; ứng dụng dữ liệu kháng thuốc để xây dựng và cập nhật hướng dẫn điều trị ARV bậc 1 và bậc 2.
• Bác sĩ lâm sàng và cán bộ y tế tại các phòng khám ngoại trú: Tham khảo các phát hiện về tương tác thuốc (đặc biệt giữa thuốc điều trị lao rifampicin và NNRTI), nhận diện các đột biến kháng thuốc thường gặp (M184V, TAMs, K103N, Y181C) và phương pháp giám sát tuân thủ điều trị thông qua việc kiểm soát lịch tái khám.
• Nghiên cứu sinh, học viên cao học chuyên ngành Y tế công cộng, Dịch tễ học, Truyền nhiễm: Tham khảo quy trình thiết kế nghiên cứu dịch tễ học kết hợp kỹ thuật sinh học phân tử, phương pháp chọn mẫu EWI theo khuyến cáo của WHO và kỹ thuật xử lý dữ liệu y tế hồi cứu và tiến cứu.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao tác giả chỉ chọn 5 trong số 8 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc do WHO khuyến cáo? Tác giả đã tham vấn ý kiến chuyên gia WHO và dựa trên bối cảnh thực tế điều trị tại Việt Nam: Chỉ số lĩnh thuốc đúng hẹn bị loại bỏ vì lịch lĩnh thuốc trùng với lịch tái khám (đã đo lường qua EWI 4); chỉ số đếm số viên thuốc còn lại bị loại bỏ vì quy trình điều trị chuẩn tại Việt Nam không có nội dung này; chỉ số tỷ lệ bệnh nhân đạt ức chế tải lượng HIV bị loại bỏ trong hợp phần EWI diện rộng vì các cơ sở chưa thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV thường quy.

2. Tiêu chuẩn phân loại kết quả sau 12 tháng điều trị ARV bậc 1 theo khuyến cáo của WHO được định nghĩa như thế nào? WHO phân loại thành 3 nhóm: (1) Dự phòng HIV kháng thuốc: Tải lượng HIV <1000 bản sao/ml; (2) Có khả năng có HIV kháng thuốc: Tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml nhưng không có đột biến kháng thuốc, hoặc bệnh nhân bị mất dấu/ngừng điều trị; (3) HIV kháng thuốc: Xuất hiện ít nhất một đột biến gây kháng thuốc ARV ở mức độ thấp, trung bình hoặc cao.

3. Các đột biến kháng thuốc chính được ghi nhận đối với nhóm NRTI và NNRTI là gì? Đối với nhóm NRTI, đột biến phổ biến nhất là M184V (kháng cao Lamivudine - 3TC) và nhóm đột biến tương tự thymidine (TAMs: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E). Đối với nhóm NNRTI, đột biến phổ biến nhất là K103N (kháng cao Efavirenz và Nevirapine) cùng các đột biến Y181C và G190A.

4. Tương tác giữa thuốc điều trị lao rifampicin và thuốc ARV ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ kháng thuốc? Rifampicin tương tác làm giảm nồng độ thuốc ARV trong huyết thanh xuống dưới mức tối ưu (làm giảm nồng độ Nevirapine từ 20% đến 58% và giảm Efavirenz tới 26%), từ đó tạo điều kiện cho virus HIV nhân lên dưới áp lực thuốc không đủ liều và thúc đẩy quá trình chọn lọc đột biến kháng thuốc.

5. Luận án khảo sát số lượng bao nhiêu cơ sở điều trị và bệnh án cho hợp phần cảnh báo sớm EWI? Nghiên cứu khảo sát tại 42 phòng khám ngoại trú thuộc 23 tỉnh, thành phố. Riêng trong đợt thu thập năm 2010, nghiên cứu đã thu thập 5.678 bệnh án cho EWI 1; 5.727 bệnh án cho EWI 2 và EWI 3; 4.536 bệnh án cho EWI 4; cùng 12 tháng báo cáo tồn kho thuốc cho EWI 5.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Đỗ Thị Nhàn là công trình nghiên cứu hệ thống về thực trạng cảnh báo sớm và đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra sự cần thiết của việc duy trì thực hành kê đơn chuẩn, củng cố hệ thống cung ứng thuốc liên tục và quản lý tái khám định kỳ nhằm hạn chế phát sinh kháng thuốc. Dữ liệu dịch tễ học phân tử từ luận án khẳng định tính hiệu quả của phác đồ bậc 1 trong việc ức chế tải lượng virus và bảo tồn độ nhạy cảm của các thuốc nhóm ức chế Protease, cung cấp cơ sở khoa học quan trọng phục vụ công tác quản lý và mở rộng chương trình điều trị ARV quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active anti- retroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV có hiệu lực ức chế vi-rút cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART không những kéo dài cuộc sống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm 2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước có thu nhập thấp và trung bình đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108].

Đây là năm có số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay. Vào năm 2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu người nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu. Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực.

Châu Phi vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV. Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số toàn cầu nhưng số người nhiễm HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108]. Đông và Nam Phi có số người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên toàn cầu và có 6,4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV tại Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm 2012.

Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya. Châu Á cũng là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong những năm qua.000 người nhiễm HIV điều trị 4 ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc gia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. Số người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên 154.000 người vào năm 2012.

Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên khoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã có sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108]. Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62]. Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV không thể tương đương ở người không nhiễm.

Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở những người được điều trị ARV, tác dụng không mong muốn của các thuốc biểu hiện ngày càng nhiều hơn. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi *Nguồn: theo Lohse N. Tình trạng này còn xuất hiện ở cả các 5 trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh có tuân thủ điều trị tốt [57]. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 1.

Tổng quan về HIV HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một Retrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV có vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN sợi đôi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV. Do đặc tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tính đa dạng di truyền cao. Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam.

HIV-2, chủ yếu lưu hành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc Lentivirus. Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõi chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tích hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Điều này gây khó khăn lớn cho vật chủ để quét sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch và tránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hoàn chỉnh có hình cầu đường kính 80-120 nm.

Chu kỳ nhân lên của HIV: Xâm nhập tế bào: HIV chỉ có thể nhân lên ở bên trong tế bào người. Quá trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nó có dấu ấn CD4 (gọi là tế bào TCD4+). Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vào màng tế bào. 6 RNA Chu kyø nhaân leân cuûa viruùt HIV Haït virus môùi Gaén leân teá baøo ñích CCR5/CXCR4 Teá baøo nhieãm gp120 CD4 Protease Naûy choài vaø thoaùt ra khoûi teá baøo ARN HIV Sao cheùp ngöôïc Protein viruùt Genome ARN Integrase Sao cheùp ADN töø DNA provirut ARN cuûa viruùt ADN viruùt xen vaøo genome cua teá baøo Weiss, R.

Chu kỳ nhân lên của HIV *Nguồn: theo Weiss R. Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nó sẽ được ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN của HIV được coi là tiền virus.

Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV có thể tồn tại trong tế bào một thời gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như là gen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzyme của người). Sau đó ARN thông tin được vận chuyển ra ngoài nhân, và được dùng như khuôn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành.

Trong các chuỗi ARN thông tin được tế bào sản xuất có các bản sao hoàn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt virus mới, sau đó sẽ nảy chồi và được giải phóng khỏi tế bào. Enzyme protease 7 đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành. Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi.

Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người khác qua các dịch cơ thể. Tổng quan về thuốc ARV Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6 nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng. Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI).

Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA], ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI). Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác. Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động Nhóm thuốc Thuốc Cơ chế tác động Lamivudin 3TC Stavudin d4T Zidovudin AZT Cạnh tranh với các nucleotit Thuốc ức chế tự nhiên gắn xen vào mạch men phiên mã Emtricitabin Didanosin FTC DNA đang tổng hợp, ức chế ngược NRTI Didanosin DdI men RT kéo dài chuỗi.

Abacavir ABC Tenofovir TFV Nevirapin NVP Thuốc ức chế Gắn trực tiếp vào men RT và men phiên mã Efavirenz EFV ức chế hoạt động của men. ngược NNRTI Delavirdin DLV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Thuốc ức chế Amprenavir APV Ức chế men protease tham men protease Indinavir IDV gia trong quá trình trưởng (Protease thành của virút. inhibitor – PI) Nelfinavir NFV Atazanavir ATV Lopinavir LPV Thuốc ức chế Raltegravir MK-0518 men integrase Ức chế sự sát nhập DNA giúp sát nhập virút vào DNA bộ gen của tế virút vào bộ gen Elvitegravir GS-9137 bào chủ. tế bào đích Thuốc ức chế Ngăn cản sự hòa màng của Enfuvirtide T-20 hòa màng virút vào tế bào chủ Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV, các thuốc nhóm PI gồm LPV và RTV.

Tổng quan về HIV kháng thuốc 1.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại: 1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) [43].