Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông tại Viện Tim mạch Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu Trần thị duyên khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông tại viện tim mạch bệnh viện trung ương, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải

• Tác giả: Trần Thị Duyên
• Người hướng dẫn: Ths. Nguyễn Thị Thu Thủy
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Khảo Sát Thực Trạng Sử Dụng Thuốc Chống Đông Tại Bệnh Viện Trung Ương Quân Đội 108
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN
• 2.1. Tổng quan về thuốc chống đông
• 2.1.1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông
• 2.1.2. Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông
• 2.2. Tổng quan về sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng
• 2.2.1. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
• 2.2.2. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa
• 2.2.3. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
• 2.2.4. Điều trị hội chứng mạch vành cấp
• 2.2.5. Sử dụng thuốc chống đông trên bệnh nhân có bệnh van tim
• 2.2.6. Quản lí chống đông quanh phẫu thuật
• 2.2.7. Tổng quan các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3. Thiết kế nghiên cứu
• 3.4. Phương pháp thu thập dữ liệu
• 3.5. Nội dung nghiên cứu
• 3.6. Các quy ước trong nghiên cứu
• 3.7. Phương pháp xử lý dữ liệu
• 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
• 4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo khoa phòng
• 4.1.3. Đặc điểm về chẩn đoán bệnh, tiền sử dùng thuốc
• 4.1.4. Đặc điểm về chức năng thận
• 4.2. Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
• 4.2.1. Đặc điểm các chế phẩm và hoạt chất chống đông được kê đơn
• 4.2.2. Đặc điểm về chỉ định của thuốc chống đông
• 4.2.3. Đặc điểm về liều dùng và cách dùng của thuốc chống đông
• 4.2.4. Đặc điểm về chuyển đổi chống đông
• 4.2.5. Đặc điểm về tương tác thuốc
• 4.2.6. Các biến cố chảy máu khi sử dụng thuốc chống đông
• 4.3. Bàn luận
• 4.3.1. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân
• 4.3.2. Bàn luận về sử dụng thuốc chống đông
• 4.3.3. Bàn luận về chế phẩm và hoạt chất sử dụng
• 4.3.4. Bàn luận về chỉ định chống đông
• 4.3.5. Bàn luận về liều dùng
• 4.3.6. Bàn luận về cách dùng
• 4.3.7. Bàn luận về tương tác thuốc
• 4.3.8. Bàn luận về chuyển đổi chống đông
• 4.3.9. Bàn luận về biến cố chảy máu
• 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• A. DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• B. DANH MỤC CÁC BẢNG
• C. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Tóm tắt

I. Tổng quan về khảo sát sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Khảo sát sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một nghiên cứu quan trọng nhằm đánh giá thực trạng và hiệu quả của việc sử dụng các loại thuốc này trong điều trị bệnh nhân. Thuốc chống đông được sử dụng phổ biến để dự phòng và điều trị các bệnh lý huyết khối. Tuy nhiên, việc sử dụng không hợp lý có thể dẫn đến những biến cố bất lợi nghiêm trọng cho bệnh nhân. Nghiên cứu này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về tình hình sử dụng thuốc chống đông tại bệnh viện, từ đó đưa ra các khuyến nghị nhằm nâng cao chất lượng điều trị.

1.1. Mục tiêu và ý nghĩa của khảo sát y tế

Mục tiêu chính của khảo sát này là đánh giá đặc điểm bệnh nhân và tình hình kê đơn thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu sẽ giúp xác định các vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc, từ đó đề xuất các giải pháp cải thiện an toàn và hiệu quả trong điều trị.

1.2. Phương pháp nghiên cứu và thu thập dữ liệu

Nghiên cứu được thực hiện thông qua phương pháp khảo sát mô tả, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân. Dữ liệu sẽ được phân tích để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc chống đông, từ đó đưa ra các kết luận chính xác.

II. Vấn đề và thách thức trong sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Việc sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là khoảng điều trị hẹp của các loại thuốc này, dẫn đến nguy cơ cao về biến cố chảy máu. Ngoài ra, việc theo dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc cũng là một thách thức lớn trong quá trình điều trị. Nghiên cứu sẽ chỉ ra những vấn đề này và đề xuất các giải pháp để cải thiện tình hình.

2.1. Nguy cơ biến cố chảy máu khi sử dụng thuốc chống đông

Biến cố chảy máu là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất khi sử dụng thuốc chống đông. Nghiên cứu sẽ phân tích tỷ lệ biến cố chảy máu và các yếu tố nguy cơ liên quan, từ đó đưa ra các khuyến nghị nhằm giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.

2.2. Thách thức trong việc theo dõi và điều chỉnh liều thuốc

Việc theo dõi các chỉ số đông máu và điều chỉnh liều thuốc chống đông là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Nghiên cứu sẽ xem xét các phương pháp hiện tại và đề xuất cải tiến trong quy trình theo dõi và điều chỉnh liều.

III. Phương pháp khảo sát và phân tích dữ liệu sử dụng thuốc chống đông

Phương pháp khảo sát được áp dụng trong nghiên cứu này bao gồm việc thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân. Dữ liệu sẽ được phân tích bằng các phương pháp thống kê để xác định các xu hướng và mối liên hệ giữa các yếu tố khác nhau. Nghiên cứu sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc về tình hình sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và đối tượng khảo sát

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang, với đối tượng khảo sát là bệnh nhân nội trú được chỉ định sử dụng thuốc chống đông. Số lượng bệnh nhân tham gia khảo sát sẽ được xác định dựa trên tiêu chí lựa chọn cụ thể.

3.2. Phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu

Dữ liệu sẽ được thu thập thông qua bảng hỏi và hồ sơ bệnh án. Sau khi thu thập, dữ liệu sẽ được xử lý bằng phần mềm thống kê để phân tích các đặc điểm và xu hướng sử dụng thuốc chống đông.

IV. Kết quả khảo sát và ứng dụng thực tiễn tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Kết quả khảo sát sẽ cung cấp thông tin chi tiết về đặc điểm bệnh nhân và tình hình kê đơn thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu sẽ chỉ ra các loại thuốc được sử dụng phổ biến, liều lượng và cách dùng, cũng như các vấn đề liên quan đến an toàn và hiệu quả. Những kết quả này sẽ có giá trị thực tiễn cao trong việc cải thiện quy trình điều trị tại bệnh viện.

4.1. Đặc điểm bệnh nhân và tình hình kê đơn thuốc chống đông

Nghiên cứu sẽ phân tích đặc điểm của bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc chống đông, bao gồm độ tuổi, giới tính, và các bệnh lý kèm theo. Tình hình kê đơn thuốc sẽ được đánh giá dựa trên các tiêu chí như loại thuốc, liều lượng và chỉ định.

4.2. Tác động của thuốc chống đông đến kết quả điều trị

Kết quả khảo sát sẽ cho thấy tác động của việc sử dụng thuốc chống đông đến kết quả điều trị của bệnh nhân. Nghiên cứu sẽ chỉ ra mối liên hệ giữa việc sử dụng thuốc và các biến cố bất lợi, từ đó đưa ra các khuyến nghị cải thiện.

V. Kết luận và đề xuất cho tương lai trong sử dụng thuốc chống đông

Kết luận từ nghiên cứu sẽ tóm tắt các phát hiện chính về tình hình sử dụng thuốc chống đông tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu sẽ đề xuất các giải pháp nhằm cải thiện quy trình kê đơn và theo dõi thuốc chống đông, từ đó nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân. Những đề xuất này sẽ có ý nghĩa quan trọng trong việc giảm thiểu rủi ro và nâng cao hiệu quả điều trị.

5.1. Đề xuất cải thiện quy trình kê đơn thuốc chống đông

Nghiên cứu sẽ đề xuất các biện pháp cải thiện quy trình kê đơn thuốc chống đông, bao gồm việc đào tạo nhân viên y tế và cập nhật hướng dẫn điều trị. Những cải tiến này sẽ giúp nâng cao an toàn và hiệu quả trong điều trị.

5.2. Tương lai của nghiên cứu và ứng dụng thuốc chống đông

Nghiên cứu sẽ mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo về thuốc chống đông, từ đó góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và các cơ sở y tế khác.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Thuốc chống đông máu giữ vai trò then chốt trong phác đồ điều trị và dự phòng các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch và tĩnh mạch. Tuy nhiên, đây là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi cao nếu không được sử dụng và kiểm soát chặt chẽ. Dữ liệu từ Ủy ban Liên hợp Hoa Kỳ (Sentinel Event Database) ghi nhận 7,2% biến cố bất lợi của thuốc giai đoạn 1997–2007 có liên quan trực tiếp đến thuốc chống đông. Tương tự, nghiên cứu của Fanikos và cộng sự cũng chỉ ra 7,2% sai sót dùng thuốc trong bệnh viện gắn liền với nhóm thuốc này, tập trung ở các lỗi liều dùng không hợp lý (7,7%) và giám sát chỉ số đông máu không đầy đủ (3,1%).

Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thống kê tiêu thụ thuốc năm 2021 cho thấy Viện Tim mạch là đơn vị có lưu lượng sử dụng thuốc chống đông lớn nhất toàn viện. Đặc thù bệnh nhân tim mạch thường cao tuổi, mang nhiều bệnh lý mắc kèm phức tạp và phải sử dụng đồng thời nhiều nhóm thuốc điều trị. Quá trình điều trị nội trú bao gồm nhiều giai đoạn can thiệp cấp tính và chuyển tiếp phác đồ, tiềm ẩn rủi ro sai sót chuyên môn. Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận được triển khai nhằm thực hiện hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
2. Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Đối tượng nghiên cứu là toàn bộ hồ sơ bệnh án của 310 bệnh nhân nội trú thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, được chỉ định ít nhất một trong các thuốc chống đông trong danh mục bệnh viện (heparin không phân đoạn, enoxaparin, acenocoumarol, warfarin, dabigatran, rivaroxaban) và xuất viện trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2022 đến ngày 30/04/2022 tại 4 khoa trực thuộc Viện Tim mạch: Khoa Nội Tim mạch (A2A), Khoa Phẫu thuật tim mạch (A2B), Khoa Chẩn đoán và can thiệp tim mạch (A2C), và Khoa Hồi sức tim mạch (A2D).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng hệ thống cơ sở lý thuyết dựa trên sinh lý bệnh dòng thác đông máu, phân loại và dược lý học lâm sàng của 3 nhóm thuốc chống đông chính:

• Nhóm ức chế gián tiếp thrombin/yếu tố Xa qua Antithrombin III: Heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH - Enoxaparin).
• Nhóm kháng vitamin K (VKA): Warfarin, Acenocoumarol (ức chế enzym VKOR).
• Nhóm thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC): Dabigatran (ức chế trực tiếp thrombin IIa), Rivaroxaban (ức chế chọn lọc yếu tố Xa).

Để đánh giá tính phù hợp trong thực hành kê đơn, tác giả thiết lập hệ thống quy ước chuẩn dựa trên:

• Tờ thông tin sản phẩm (TTSP) của các biệt dược lưu hành tại bệnh viện để đánh giá tính phù hợp chỉ định pháp lý và chống chỉ định.
• Hướng dẫn điều trị (HDĐT) tham chiếu quốc tế và trong nước: Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC 2019, 2020), Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC 2013, 2016, 2019, 2020, 2021), Bộ Y tế Việt Nam (2020), Hội Tim mạch học Việt Nam (2016), Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH 2018, 2020), Hội đồng Thầy thuốc Lồng ngực Hoa Kỳ (CHEST 2021), Hiệp hội Phẫu thuật Tim mạch - Lồng ngực Châu Âu (EACTS 2021), Hiệp hội Phẫu thuật Mạch máu Châu Âu (ESVS 2020), và cơ sở dữ liệu UpToDate.
• Các thang điểm lâm sàng: Thang điểm CHA2DS2-VASc (nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim), HAS-BLED (nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân rung nhĩ), PADUA và IMPROVE (phân tầng nguy cơ thuyên tắc và chảy máu ở bệnh nhân nội khoa), CAPRINI (nguy cơ thuyên tắc ở bệnh nhân ngoại khoa).
• Chức năng thận: Ước tính độ thanh thải creatinin ($Cl_{cr}$) theo công thức Cockcroft-Gault dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng thực tế.

Nghiên cứu áp dụng thiết kế hồi cứu mô tả cắt ngang. Danh sách bệnh nhân được truy xuất từ phần mềm quản lý thông tin bệnh viện theo mã khoa phòng và khoảng thời gian nghiên cứu. Dữ liệu bệnh án được trích xuất vào Phiếu thu thập thông tin chuẩn hóa và phân tích thống kê mô tả bằng phần mềm Microsoft Excel 365.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan

Chương 1 tổng thuật các kiến thức chuyên ngành về cơ chế đông máu sinh lý và dược lý học so sánh. Tác giả phân tích chi tiết ưu thế của LMWH so với UFH về mặt sinh khả dụng (90% so với 30%), thời gian bán thải kéo dài (3–7 giờ so với 1–3 giờ), đáp ứng liều dự đoán được và giảm tỷ lệ mắc giảm tiểu cầu do heparin (HIT < 1,0% so với < 5,0%). Đối với nhóm DOAC, chương này làm rõ cơ chế ức chế chọn lọc không qua trung gian antithrombin, không đòi hỏi theo dõi xét nghiệm đông máu thường quy như VKA nhưng cần hiệu chỉnh chặt chẽ theo chức năng thận và tương tác qua hệ enzym CYP3A4, P-glycoprotein.

Chương tổng quan cũng hệ thống hóa các chỉ định lâm sàng của thuốc chống đông trong 6 bệnh cảnh: dự phòng đột quỵ do rung nhĩ, dự phòng và điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), bệnh van tim/thay van tim nhân tạo, và chiến lược quản lý bắc cầu chống đông chu phẫu. Đồng thời, tác giả tổng hợp 8 nghiên cứu tiêu biểu trên thế giới (Bruria Hirsh Raccah, Souad Moudall, Funda Tiryaki, Luis Alberto, A. Zeitoun, Takao Sato, RC Anakwue, Antoine Bruneau) chứng minh tỷ lệ sai sót liều và chỉ định chống đông trên thực tế lâm sàng dao động từ 22,4% đến 40,2%.

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả tường minh quy trình sàng lọc 310 bệnh nhân theo các tiêu chuẩn chọn và loại trừ nghiêm ngặt (loại trừ bệnh nhân < 18 tuổi, bệnh án không tiếp cận được, chuyển viện, hoặc dùng heparin/enoxaparin chỉ phục vụ chống đông vòng tuần hoàn ngoài cơ thể). Nội dung chương quy định chi tiết bộ tiêu chí đánh giá cho từng biến số:

• Tiêu chí đánh giá tính phù hợp của chỉ định (so sánh song song giữa TTSP và HDĐT chuyên khoa).
• Tiêu chí đánh giá liều lượng (phù hợp, thấp hơn khuyến cáo, cao hơn khuyến cáo) cho từng hoạt chất theo chức năng thận và cân nặng.
• Tiêu chí cách dùng thuốc: dùng nguyên viên với Dabigatran; uống cùng bữa ăn đối với Rivaroxaban hàm lượng 15 mg và 20 mg.
• Quy chuẩn đánh giá chuyển đổi thuốc (giữa UFH, LMWH, DOAC, VKA) ở bệnh nhân nội khoa và bệnh nhân phẫu thuật/thủ thuật.
• Quy chuẩn phân loại mức độ tương tác thuốc (nghiêm trọng, trung bình) và hậu quả lâm sàng.

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thông qua 18 bảng số liệu và biểu đồ:

• Đặc điểm mẫu (N = 310): Tỷ lệ nam giới chiếm 60,7%; độ tuổi trung bình $67,6 \pm 13,9$ năm (30,3% bệnh nhân $\ge 75$ tuổi); 85,2% có bệnh mắc kèm (trung bình 2,0 bệnh/người, phổ biến nhất là tăng huyết áp 58,1%, suy tim 33,5%, đái tháo đường 22,9%). Tỷ lệ xét nghiệm creatinin trước dùng thuốc đạt 92,3%, trong đó 26 bệnh nhân có $Cl_{cr} < 30\text{ ml/phút}$ (8,2% từ 15–29 ml/phút và 2,5% $< 15\text{ ml/phút}$).
• Cơ cấu kê đơn (406 lượt kê đơn): Thuốc đường tiêm chiếm ưu thế với 68,2% (Enoxaparin 56,4%, UFH 11,8%); thuốc đường uống chiếm 31,8% (Rivaroxaban 14,0%, Acenocoumarol 8,9%, Dabigatran 8,5%, Warfarin 0,2%).
• Tính phù hợp chỉ định (408 lượt chỉ định): Chỉ định dự phòng chiếm 49,8% và điều trị chiếm 50,2%. Tỷ lệ phù hợp theo HDĐT đạt 81,3% theo hoạt chất (80,9% theo mục đích chỉ định), trong khi tỷ lệ phù hợp theo TTSP chỉ đạt 53,4%. Có 7 lượt (1,7%) vi phạm chống chỉ định liên quan đến suy giảm chức năng thận nặng và phối hợp trùng lặp thuốc.
• Tính phù hợp liều dùng (205 lượt đánh giá): 56,3% đạt liều phù hợp; 34,5% dùng liều thấp hơn khuyến cáo và 9,2% dùng liều cao hơn khuyến cáo.
• Tương tác thuốc và biến cố: Ghi nhận 275 lượt tương tác thuốc (Enoxaparin chiếm 73,8%), 82,2% ở mức độ nghiêm trọng làm tăng nguy cơ chảy máu do phối hợp cùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu. Nghiên cứu ghi nhận 4 trường hợp (1,3%) xảy ra biến cố chảy máu trên lâm sàng.

Chương 4. Bàn luận

Chương 4 tập trung biện giải các kết quả thu được:

• Làm rõ nguyên nhân Enoxaparin và Rivaroxaban được kê đơn vượt trội nhờ tính tiện dụng trong phân liều, không cần theo dõi xét nghiệm đông máu thường quy và sinh khả dụng ổn định.
• Phân tích sự chênh lệch lớn giữa tỷ lệ phù hợp theo TTSP (53,4%) và theo HDĐT (81,3%), chỉ ra rằng nhiều thực hành lâm sàng tim mạch theo y học chứng cứ (chỉ định off-label theo hướng dẫn quốc tế như tắc động mạch chi cấp, can thiệp mạch) chưa được cập nhật kịp thời trong tờ hướng dẫn sử dụng đăng ký với cơ quan quản lý.
• Mổ xẻ tình trạng vi phạm chống chỉ định ở nhóm bệnh nhân suy thận ($Cl_{cr} < 30\text{ ml/phút}$ dùng Dabigatran, $Cl_{cr} < 15\text{ ml/phút}$ dùng Rivaroxaban) và lỗi phối hợp đồng thời Enoxaparin với Dabigatran kéo dài trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu.
• Phân tích nguyên nhân tỷ lệ liều thấp hơn khuyến cáo ở Enoxaparin (44,4%) do thói quen kê đơn liều cố định 40 mg thay vì tính toán chính xác theo cân nặng thực tế của người bệnh.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã lượng hóa toàn diện thực trạng sử dụng thuốc chống đông tại cơ sở y tế tuyến cuối thông qua các chỉ số cụ thể:

Nhóm chỉ số	Biến số / Hoạt chất	Số lượng (n)	Tỷ lệ (%)
Phân bố hoạt chất (N = 406 lượt)	Enoxaparin	229	56,4%
	Rivaroxaban	57	14,0%
	Heparin không phân đoạn	48	11,8%
	Acenocoumarol	36	8,9%
	Dabigatran	35	8,5%
	Warfarin	1	0,2%
Độ phù hợp chỉ định (N = 406 lượt)	Phù hợp theo Hướng dẫn điều trị	330	81,3%
	Phù hợp theo Tờ thông tin sản phẩm	217	53,4%
	Vi phạm chống chỉ định	7	1,7%
Độ phù hợp liều dùng (N = 205 lượt)	Liều phù hợp khuyến cáo	115	56,3%
	Liều thấp hơn khuyến cáo	71	34,5%
	Liều cao hơn khuyến cáo	19	9,2%
Tương tác thuốc & Biến cố	Tổng số lượt tương tác thuốc ghi nhận	275	100%
	Tương tác mức độ nghiêm trọng	226	82,2%
	Biến cố chảy máu ghi nhận trên lâm sàng	4	1,3%

Dữ liệu so sánh độ phù hợp liều lượng giữa các hoạt chất cho thấy Rivaroxaban có tỷ lệ liều phù hợp cao nhất đạt 85,1%, tiếp theo là Dabigatran đạt 55,6%, và Enoxaparin chỉ đạt 43,5% (trong đó 44,4% dùng liều dưới mức khuyến cáo).

Từ các phát hiện nghiên cứu, tác giả đề xuất 4 nhóm giải pháp can thiệp lâm sàng:

1. Nâng cao chất lượng bệnh án: Ghi chép đầy đủ các thông số nhân trắc học (cân nặng, chiều cao) và xét nghiệm creatinin huyết thanh định kỳ để tính toán chính xác $Cl_{cr}$ theo công thức Cockcroft-Gault, làm căn cứ hiệu chỉnh liều bắt buộc trước khi chỉ định thuốc chống đông.
2. Cá thể hóa liều Enoxaparin: Chuyển đổi thói quen dùng liều cố định sang chế độ liều chuẩn hóa theo cân nặng ($1\text{ mg/kg mỗi 12 giờ}$ hoặc $1,5\text{ mg/kg mỗi 24 giờ}$) đối với các chỉ định điều trị thuyên tắc huyết khối và hội chứng vành cấp.
3. Kiểm soát phối hợp thuốc: Tăng cường giám sát nguy cơ xuất huyết tiêu hóa khi phối hợp thuốc chống đông với liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu đơn/kép (Aspirin, Clopidogrel, Ticagrelor), ưu tiên chỉ định thuốc bảo vệ dạ dày khi có yếu tố nguy cơ.
4. Chuẩn hóa quy trình chuyển đổi thuốc: Tuân thủ nghiêm ngặt khoảng thời gian ngắt và bắt đầu thuốc mới trong các phác đồ chuyển đổi chu phẫu hoặc chuyển tiếp giữa thuốc tiêm và thuốc uống.

Khóa luận đóng góp bộ dữ liệu thực chứng có giá trị tham chiếu cao về mô hình tiêu thụ và các lỗi kê đơn thực tế đối với nhóm thuốc chống đông tại một viện chuyên khoa tim mạch hàng đầu, tạo tiền đề để khoa Dược xây dựng các quy trình giám sát sử dụng thuốc (DUE) và cảnh báo tương tác tự động.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận thẳng thắn ghi nhận các hạn chế nội tại:

• Thiết kế nghiên cứu hồi cứu phụ thuộc hoàn toàn vào mức độ đầy đủ của hồ sơ bệnh án; tỷ lệ khai thác được tiền sử dùng thuốc chống huyết khối trước nhập viện còn thấp (chỉ đạt 4,5%); một số bệnh án thiếu thông tin cân nặng khiến 14,7% bệnh nhân không thể ước tính được $Cl_{cr}$.
• Nghiên cứu chưa đánh giá được tính phù hợp về liều lượng của Heparin không phân đoạn (do việc chỉnh liều truyền tĩnh mạch phụ thuộc y lệnh thực tế theo thời gian đông máu nhưng không được mô tả chi tiết trong bệnh án) và Acenocoumarol (do phác đồ điều chỉnh liều linh hoạt theo chỉ số INR mục tiêu).
• Cỡ mẫu 310 bệnh nhân thu thập trong 4 tháng tại một trung tâm chuyên khoa chưa phản ánh hết tính biến thiên theo mùa và mô hình bệnh tật dài hạn.

Hướng nghiên cứu tiếp theo cần triển khai:

• Thiết kế các nghiên cứu tiến cứu can thiệp có sự tham gia trực tiếp của Dược sĩ lâm sàng tại buồng bệnh nhằm đánh giá hiệu quả giảm thiểu sai sót kê đơn theo thời gian thực.
• Mở rộng theo dõi dọc biến cố lâm sàng (tắc mạch tái phát, chảy máu nặng, tử vong) sau khi bệnh nhân xuất viện và chuyển sang điều trị ngoại trú.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị cho:

• Sinh viên Dược khoa, Học viên Dược lâm sàng: Tham khảo phương pháp luận thiết kế nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc (DUE), quy trình xây dựng bộ công cụ tiêu chí đối chiếu từ các hướng dẫn điều trị quốc tế và cách xử lý dữ liệu dược lâm sàng hồi cứu.
• Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch, Hồi sức cấp cứu: Cung cấp bức tranh thực tế về các sai số thường gặp trong hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, cảnh báo nguy cơ xuất huyết khi phối hợp thuốc kháng tiểu cầu và quy chuẩn chuyển đổi chống đông chu phẫu an toàn.
• Hội đồng Thuốc và Điều trị tại các bệnh viện: Làm căn cứ xây dựng danh mục thuốc, hướng dẫn sử dụng kháng đông nội viện và thiết lập hệ thống cảnh báo tương tác thuốc tự động trên phần mềm kê đơn.

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ phân bố các nhóm thuốc chống đông tại Viện Tim mạch - Bệnh viện 108 diễn ra như thế nào?
Thuốc chống đông đường tiêm chiếm 68,2% tổng số lượt kê đơn (Enoxaparin 56,4%, UFH 11,8%), trong khi thuốc đường uống chiếm 31,8% (Rivaroxaban 14,0%, Acenocoumarol 8,9%, Dabigatran 8,5%, Warfarin 0,2%).

2. Tại sao có sự khác biệt lớn giữa tỷ lệ chỉ định phù hợp theo Tờ thông tin sản phẩm (53,4%) và theo Hướng dẫn điều trị (81,3%)?
Sự khác biệt bắt nguồn từ việc thực hành lâm sàng áp dụng theo các hướng dẫn điều trị chuyên khoa cập nhật (ESC, AHA/ACC, Bộ Y tế) cho các chỉ định như tắc động mạch chi cấp hay dự phòng sau can thiệp mạch, trong khi các chỉ định này chưa được đăng ký bổ sung đầy đủ trong tờ thông tin sản phẩm tại Việt Nam (điển hình là chế phẩm Enoxaparin 40 mg chỉ đạt 16,0% độ phù hợp theo TTSP).

3. Những lỗi vi phạm chống chỉ định nào được phát hiện trong nghiên cứu?
Nghiên cứu phát hiện 7 lượt (1,7%) vi phạm chống chỉ định: 4 trường hợp dùng Dabigatran khi $Cl_{cr} < 30\text{ ml/phút}$, 1 trường hợp dùng Rivaroxaban khi $Cl_{cr} < 15\text{ ml/phút}$, và 1 trường hợp phối hợp đồng thời Enoxaparin với Dabigatran ở liều điều trị kéo dài nhiều ngày.

4. Dạng tương tác thuốc nào phổ biến nhất và để lại nguy cơ gì cho người bệnh?
Có 275 lượt tương tác thuốc được ghi nhận, trong đó Enoxaparin chiếm 73,8%. 82,2% tương tác ở mức độ nghiêm trọng và 97,8% làm tăng nguy cơ chảy máu, chủ yếu do phối hợp thuốc chống đông với các thuốc kháng kết tập tiểu cầu như Aspirin (34,9%), Aspirin kết hợp Clopidogrel (22,5%), và Ticagrelor (15,6%).

5. Thực trạng dùng liều thuốc chống đông trong nghiên cứu đạt mức độ phù hợp ra sao?
Trong 205 lượt đánh giá được, tỷ lệ liều phù hợp là 56,3%, liều thấp hơn khuyến cáo là 34,5%, và liều cao hơn khuyến cáo là 9,2%. Rivaroxaban đạt tỷ lệ liều phù hợp cao nhất (85,1%), trong khi Enoxaparin có tỷ lệ liều thấp hơn khuyến cáo lên tới 44,4%.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trần Thị Duyên đã phản ánh chi tiết thực trạng sử dụng thuốc chống đông trên 310 bệnh nhân nội trú tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu xác định tỷ lệ chỉ định phù hợp theo hướng dẫn điều trị đạt 81,3%, tỷ lệ liều dùng phù hợp đạt 56,3%, đồng thời phát hiện 1,7% vi phạm chống chỉ định và 275 lượt tương tác thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu. Các dữ liệu định lượng này cung cấp cơ sở khoa học quan trọng để tối ưu hóa việc phân liều theo chức năng thận, kiểm soát phối hợp thuốc và nâng cao tính an toàn trong điều trị chống đông tại bệnh viện.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc chống đông máu được sử dụng phổ biến để dự phòng và điều trị các bệnh lý huyết khối [13]. Tuy nhiên, thuốc chống đông máu lại có khoảng điều trị hẹp và nếu sử dụng không hợp lý chống đông máu có thể gây ra những kết quả bất lợi đáng kể cho bệnh nhân [47]. Do vậy, việc kê đơn phù hợp thuốc chống đông là một thách thức lớn để cải thiện chất lượng và sự an toàn của dịch vụ chăm sóc sức khỏe [82]. Cơ sở dữ liệu biến cố Sentinel của Ủy ban Liên hợp ở Hoa Kỳ cho thấy 7,2% biến cố bất lợi của thuốc từ tháng 1 năm 1997 đến tháng 12 năm 2007 có liên quan đến thuốc chống đông [76].

Đáng chú ý, Fanikos và cộng sự, khi xem xét các lỗi liên quan đến thuốc trong bệnh viện của họ, phát hiện 7,2% lỗi dùng thuốc có liên quan đến thuốc chống đông máu như liều dùng không hợp lý (7,7%), theo dõi INR không đầy đủ (3,1%) [32]. Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi tại nhiều khoa phòng trong bệnh viện. Theo thống kê về số lượng tiêu thụ thuốc năm 2021, thuốc chống đông được sử dụng nhiều nhất tại Viện Tim mạch. Tại đây, thuốc được chỉ định cho đa dạng về mặt bệnh lý từ dự phòng đến điều trị, cho các tình trạng huyết khối động mạch và tĩnh mạch, trên cả các bệnh nhân nội khoa, phẫu thuật và can thiệp.

Các bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch thường có tuổi cao, mắc kèm nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc dùng kèm, do vậy có nguy cơ cao gặp phải các sai sót và biến cố liên quan sử dụng thuốc chống đông với phạm vi điều trị hẹp. Trong quá trình điều trị nội trú, các vấn đề liên quan sử dụng thuốc chống đông có thể được phát hiện bao gồm ở giai đoạn cấp tính cũng như khi chuyển tiếp bệnh nhân ra điều trị ngoại trú hay chuyển tiếp từ ngoại trú sang nội trú. Do vậy, việc phát hiện và giải quyết được các vấn đề ở giai đoạn nội trú sẽ góp phần giảm thiểu đáng kể được các biến cố bất lợi có thể xảy ra liên quan đến thuốc chống đông. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện ngiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông tại Viện Tim mạch - Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108” với các mục tiêu như sau: - Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108.

- Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108. 1 TỔNG QUAN Tổng quan về thuốc chống đông 1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông Đông máu là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khi có chảy máu. Quá trình cầm máu xảy ra theo một loạt các bước riêng biệt nhưng có nối tiếp và đan xen nhau [12].

Dòng thác đông máu được kích hoạt bởi sự giải phóng yếu tố mô do chấn thương mô hoặc chấn thương mạch máu. Yếu tố mô sau đó sẽ tạo thành phức hợp với yếu tố VIIa khi có mặt canxi và phân cắt các yếu tố đông máu X và IX thành dạng hoạt hóa của chúng (yếu tố Xa và IXa). Phức hợp prothrombinase được tạo thành sẽ phân cắt prothrombin (yếu tố II) thành yếu tố IIa (thrombin). Yếu tố II hay thrombin là một trong những chất hoạt hóa mạnh nhất trong quá trình cầm máu sơ cấp (qua trung gian tiểu cầu) và thứ cấp (qua trung gian yếu tố đông máu).

Thrombin cũng có thể tăng cường hình thành cục máu đông bằng cách trùng hợp fibrin, hoạt hóa thụ thể tiểu cầu, hoạt hóa nội mô và hoạt hóa các yếu tố V, VIII, XI và XIII. Tóm lược quá trình đông máu và đích tác dụng của thuốc chống đông được thể hiện trong Hình 1. Theo sơ đồ này, có thể thấy có các nhóm thuốc với các cơ chế: - Thuốc ức chế gián tiếp các yếu tố đông máu (chủ yếu Xa và thrombin) qua antithrombin: heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) - Thuốc ức chế gián tiếp yếu tố đông máu Xa qua antithrombin: fondaparinux - Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố đông máu Xa: rivaroxaban, apixaban - Thuốc ức chế trực tiếp thrombin: argatroban, dabigatran, bivalirudin - Thuốc kháng vitamin K: warfarin, acenocoumarol Nếu phân loại theo đường dùng, có thể phân loại thành các thuốc chống đông đường tiêm và đường uống như sau: - Các thuốc chống đông đường tiêm: heparin và các chất tương tự (UFH, enoxaparin, dalteparin,…), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (argatroban, bivalirudin), các pentasaccharid (fondaparinux) - Các thuốc chống đông đường uống: kháng vitamin K (warfarin, acenocoumarol), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran), ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) Hiện nay, các thuốc chống đông đã được cấp phép số đăng ký tại Việt Nam bao gồm: UFH, enoxaparin, dalteparin, fondaparinux, bivalirudin, acenocoumarol, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban và edoxaban. 2 Con đường ngoại sinh Con đường nội sinh Chấn thương mô, tổn Yếu tố mô thương mạch Ức chế yếu tố Xa Ức chế trực tiêp yếu tố Xa Ức chế trực tiêp thrombin Hình 1.1 Cơ chế đông máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông máu [13] 1.

Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông 1. Heparin và các thuốc chống đông tương tự Heparin là thuốc chống đông được phân lập từ ruột lợn hoặc bò, bao gồm nhiều chuỗi polysaccharid có độ dài khác nhau với kích thước trung bình khoảng 45 phân tử saccharid và trọng lượng trung bình khoảng 15000 Dalton. Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) là sản phẩm phân cắt của UFH, có kích thước khoảng 15 phân tử saccharid và trọng lượng trung bình 4000 - 5000 Dalton [52].  Dược lực học Heparin thể hiện hoạt tính chống đông thông qua liên kết với antithrombin III (AT3) - một peptid có vai trò ức chế các yếu tố đông máu đã hoạt hóa trong cơ thể.

Khi gắn kết với AT3, heparin gây biến đổi cấu trúc và giúp làm tăng hoạt tính bất hoạt của AT3 lên gấp 1000 – 4000 lần [52]. Sau khi liên kết và hoạt hóa AT3, heparin dễ dàng phân ly và tiếp tục liên kết với các phân tử AT3 khác, từ đó tạo ra tác dụng chống đông liên tục. Các yếu tố đông máu bị bất hoạt bao gồm: XIIa, XIa, Xa, IXa và thrombin (IIa), trong đó Xa và IIa nhạy cảm nhất với sự ức chế do liên kết heparin - AT3 này gây ra [52]. Sau khi ức chế thrombin, heparin ức chế cả sự hình thành fibrin và ức chế quá trình hoạt hóa tiểu cầu, yếu tố đông máu V và VIII do thrombin [60].

Các heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), cũng thể hiện tác dụng thông qua gắn kết với AT3. LMWH có tỷ lệ liên kết và bất hoạt Xa:IIa (thường dao động giữa 4:1 và 2:1) cao hơn so với UFH (tỷ lệ 1:1) [33], [46]. Điều này là do để bất hoạt được 3 thrombin (yếu tố IIa) cần có cấu trúc phân tử có từ 18 saccharid trở lên, cấu trúc này có tỷ lệ thấp hơn trong chế phẩm LMWH nên khả năng bất hoạt thrombin kém hơn [52]. Do heparin cũng như các LMWH tác động thông qua antithrombin III mà không tác động trực tiếp lên các yếu tố đông máu nên các thuốc này còn được gọi là thuốc chống đông tác động gián tiếp.

Heparin cũng không có hoạt tính phân giải fibrin nội tại và không làm tan cục huyết khối đã hình thành. Heparin tác động đến các yếu tố đông máu tham gia vào quá trình đông máu nội và ngoại sinh, do vậy khi dùng heparin đủ liều sẽ làm kéo dài một số xét nghiệm đông máu bao gồm: thời gian đông máu hoạt hóa (ACT), thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT), thời gian bù calci huyết tương, thời gian prothrombin (PT), thời gian thrombin và thời gian đông máu toàn phần [1].  Dược động học So sánh một số đặc điểm dược lý giữa UFH và LMWH thể hiện ở Bảng 1. UFH thường được dùng theo đường truyền tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm dưới da, trong đó đường tĩnh mạch được ưu tiên hơn.

UFH dễ dàng liên kết với protein huyết tương nên đáp ứng chống đông máu của UFH bị dao động nhiều sau khi sử dụng đường tiêm. Điều này đòi hỏi việc theo dõi chỉ số đông máu aPTT (thường đo mỗi 6 giờ) và chỉnh tốc độ truyền để đạt đáp ứng phù hợp [60]. Độ thanh thải toàn phần của UFH phụ thuộc vào liều dùng và xảy ra theo hai cơ chế độc lập. Giai đoạn đầu, thuốc liên kết nhanh chóng và bão hòa với các tế bào nội mô, đại thực bào và protein.

Giai đoạn hai, thuốc thanh thải chậm hơn qua thận và không bão hòa [60]. Ở liều điều trị, UFH được thanh thải chủ yếu thông qua quá trình phân giải, trong đó các chuỗi có trọng lượng phân tử cao hơn được đào thải nhanh hơn so với các chuỗi có trọng lượng thấp hơn. Khi sự thanh thải phụ thuộc vào thận, nếu nồng độ của UFH tăng lên hoặc kéo dài có thể gây tăng cường độ và thời gian tác dụng chống đông máu [60]. So với UFH, kích thước của phân tử LMWH giảm, do vậy giảm khả năng liên kết với các protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mô khác.

Hệ quả là quan hệ đáp ứng - liều dễ dự đoán hơn và thời gian bán thải của LMWH cũng kéo dài hơn. Do vậy, không như UFH, LMWH không cần theo dõi các chỉ số đông máu định kỳ để điều chỉnh liều, các chế độ liều cố định tạo thuận lợi cho thực hành điều trị nội trú cũng như quản lý ngoại trú hơn. Hơn nữa, một tỷ lệ thấp hơn của biến cố giảm tiểu cầu do heparin (HIT) đã được quan sát thấy với LMWH do LMWH giảm liên kết với yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) và tiểu cầu. LMWH cũng làm giảm liên kết với nguyên bào xương, dẫn đến tỷ lệ kích hoạt tế bào hủy xương thấp hơn và mức độ mất xương thấp hơn [60].

Các thuốc LMWH có thời gian bán thải từ 3 đến 7 giờ và đạt sinh khả dụng qua đường tiêm dưới da 87 - 90%. Các LMWH được chuyển hóa qua gan và được thải trừ qua thận [60]. Thải 4 trừ LMWH giảm ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, ví dụ khi Clcr < 30 ml/phút, thải trừ LMWH giảm đáng kể (đến 65%) và cần được hiệu chỉnh liều [52].