ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh van tim là bệnh khá phổ biến trong cơ cấu bệnh lý tim mạch nói chung trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Nguyên nhân chủ yếu gây bệnh van tim là do di chứng của tổn thương van tim trong bệnh thấp tim [2]. Bệnh nhân có thể tổn thương một van hoặc nhiều van, van bị tổn thương nhiều nhất là van hai lá, sau đó đến van động mạch chủ [7][8]. Từ khi có kỹ thuật sửa và thay van tim, cuộc sống của bệnh nhân mắc bệnh van tim đã được cải thiện rất nhiều và mang lại cho họ cuộc sống gần như bình thường [39].
Tuy nhiên, do khi hoạt động các van tim nhân tạo thường sinh ra các cục máu đông dễ gây biến chứng như: tắc mạch, huyết khối. Do vậy, ngay sau khi thay van tim bệnh nhân phải sử dụng thuốc chống đông máu trong một thời gian dài hoặc suốt đời nhằm ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông, tránh các nguy cơ gây huyết khối hoặc tắc mạch [62]. Có rất nhiều loại thuốc chống đông máu nhưng được sử dụng rộng rãi và nhiều nhất là thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K (AVK) [17]. Các thuốc chống đông máu nhóm AVK làm giảm quá trình sản xuất các yếu tố đông máu (yếu tố II, VII, IX và X) ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông và ngăn cục máu đông có sẵn lớn hơn nữa trong hệ tuần hoàn.
Thuốc chống đông máu đường uống nhóm AVK được sử dụng từ những năm 1940, có một số nhóm thuốc chống đông máu nhóm AVK như: warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon [54]. Hiện nay, ở Việt Nam acenocoumarol (Sintrom) được sử dụng rộng rãi để điều trị hơn warfarin. Tuy nhiên, trở ngại cho bệnh nhân và các thầy thuốc là khoảng an toàn của thuốc chống đông máu nhóm AVK rất hẹp, nên việc xác định liều lượng đủ hiệu lực điều trị nhưng tránh được nguy cơ gây chảy máu là rất khó khăn [56]. Nếu dùng liều thuốc chống đông thấp thì không đạt hiẹu quả kháng đông, nhung nếu quá liều s gây biến chứng chảy máu đe dọa tính mạng bệnh nhân.
Trên lâm sàng, các bác sĩ thường dò liều điều trị dựa vào kinh nghiệm, lứa tuổi và xét nghiệm chức năng gan, thận của bệnh nhân và đặc biệt là theo dõi chặt ch chỉ số INR (International Normalized Ratio - chỉ số bình thường hóa quốc tế) của từng bệnh 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Trong các yếu tố kể trên, di truyền học là một trong các yếu tố quan trọng đóng vai trò tiên lượng và thay đổi liều điều trị để đạt được khoảng INR mong muốn [62]. Hơn 30 gen đã được tìm thấy s tham gia vào các hoạt động trao đổi chất của thuốc chống đông máu họ Coumarinic dạng uống (COA), trong đó gen CYP2C9 (gen mã hóa cho họ enzym chuyển hóa thuốc cytochrome P450) và gen VKORC1 (gen mã hóa cho enzym đích của thuốc) là quan trọng nhất [20][35][37]. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng khoảng 30% của phương sai liều phụ thuộc vào đa hình đơn nucleotide (SNP) của gen VKORC1 và khoảng 12% phụ thuộc vào hai SNP CYP2C9*2, CYP2C9*3 [33].
Trong bối cảnh của Việt Nam hiện nay, chưa có thông tin về mặt di truyền học liên quan tới việc chỉ định liều acenocoumarol sử dụng cho bệnh nhân do đó chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài: “Khảo sát đa hình gen CYP2C9*3 và VKORC1 trên bệnh nhân thay van tim sử dụng thuốc chống đông Acenocoumarol”. Đề tài được tiến hành với 2 mục tiêu: 1. Xây dựng đƣợc quy trình phân tích kiểu gen SNP CYP2C9*3 và SNP rs9923231, SNP rs9934438 trên gen VKORC1. Khảo sát đƣợc tần số phân bố alen của SNP CYP2C9*3 và SNP rs9923231, SNP rs9934438 trên gen VKORC1 ở quần thể bệnh nhân thay van tim sử dụng thuốc chống đông Acenocoumarol tại Bệnh Viện Tim Hà Nội.
2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng 1. Bệnh lý van tim và thay van tim Bệnh lý van tim là một bệnh phổ biến tại Việt Nam trong cơ cấu bệnh lý tim mạch nói chung. Nguyên nhân gây tổn thương van tim phần lớn là do di chứng của bệnh lý thấp tim [2]. Bệnh nhân có tiền sử thấp khớp từ nhỏ hoặc bị tấn công bởi liên cầu khuẩn gây thấp tim nhưng không có triệu chứng.
Bệnh thấp tim gây suy tim và đe dọa tính mạng người bệnh [7][8][14]. Tim người bình thường có 4 buồng tim, 2 tâm nhĩ (nhĩ phải, nhĩ trái) và 2 tâm thất (thất phải, thất trái). Ngăn cách giữa các buồng tim là các van tim, van 2 lá giữa nhĩ trái và thất trái, van 3 lá giữa nhĩ phải và thất phải. Có 2 đại động mạch đi ra từ tim là động mạch chủ và động mạch phổi.
Ngăn cách giữa tim với 2 đại động mạch này là van động mạch chủ và van động mạch phổi [1] (Hình 1. Buồng tim và vị trí các van tim [2] Tổn thương van tim có 2 dạng chính là hở van tim hoặc hẹp van tim. Với tổn thương do bệnh lý thấp tim thường có cả 2 dạng tổn thương trên kết hợp. Khi tổn thương hẹp hoặc hở van tim ở mức nặng s làm suy giảm chức năng tim và gây ra những triệu chứng khó chịu cho người bệnh [14].
3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Kỹ thuật sửa và thay van tim đã cứu sống được hàng triệu bệnh nhân mắc bệnh van tim và trả lại cho họ cuộc sống bình thường [39]. Năm 1923, Elliot Cuttler đã thực hiện tách van tim kín bằng dụng cụ [43]. Năm 1925, Henry Souttar đã tách van tim kín bằng tay [26]. Đến năm 1948, Wright Harken và Charler Bailey đã hoàn thiện kỹ thuật tách van hai lá bằng tay [66].
Năm 1959, Nina Braunwald đã thực hiện ca thay van tim nhân tạo đầu tiên trên thế giới, kể từ đó hàng năm có hàng trăm ngàn bệnh nhân mắc bệnh van tim được thay van tim nhân tạo [64]. Tại các nước Bắc Mỹ, hàng năm có khoảng 100.000 trường hợp bệnh nhân phải thay van tim với bệnh lý chủ yếu là tổn thương van tim do thấp tim [28]. Sử dụng thuốc chống đông sau thay van tim Sau thay van tim bệnh nhân có thể gặp một số biến chứng như: liên quan đến sau phẫu thuật, do hoạt động của van nhân tạo, nhưng biến chứng hay gặp nhất là do việc sử dụng các thuốc chống đông máu sau thay van tim. Có thể nói thay van tim là thay một “bệnh van tim” bằng một “bệnh van tim nhân tạo”.
Nguyên nhân là do van tim mới được cơ thể người nhận biết như một “yếu tố lạ”, sau khi tiếp xúc với dòng máu trong cơ thể s kích thích quá trình đông máu nội sinh. Bên cạnh đó, sự rối loạn dòng chảy của máu quanh van cơ học (dòng chảy rối, rối loạn dòng chảy) cũng là một yếu tố góp phần hình thành cục máu đông [62][63]. Do vậy, tất cả bệnh nhân sau thay van tim đều phải sử dụng thuốc chống đông máu (thuốc loãng máu) trong một thời gian dài hoặc cả đời để dự phòng việc hình thành cục máu đông gây các biến chứng tắc mạch cho bệnh nhân. Hiện tại, ở Việt Nam các dạng thuốc chống đông máu được bác sĩ chỉ định cho bệnh nhân dùng sau thay van tim phần lớn đều thuộc nhóm AVK.
Thuốc chống đông máu nhóm AVK đã được sử dụng từ rất lâu (từ những năm 1940) [17]. Hai dạng thuốc chống đông máu nhóm AVK thường gặp là: Sintrom (hoạt chất: acenocoumarol) và Coumadine (warfarin). Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này: làm giảm quá trình sản xuất các yếu tố đông máu như II, VII, IX và X, ngăn ngừa hình thành cục máu đông và ngăn cục máu đông có sẵn lớn hơn nữa trong hệ tuần hoàn [54]. Tuy được dùng từ lâu và rộng rãi nhưng việc sử dụng thuốc chống đông máu nhóm AVK hiệu quả lại có nhiều khó khăn cho người bệnh do khoảng tác dụng của loại thuốc này hẹp, liều dùng thuốc ở 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com mỗi bệnh nhân phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: cơ địa bệnh nhân, chế độ dinh dưỡng, ảnh hưởng của các loại thuốc khác kèm theo, các bệnh khác đi kèm.
Vì vậy khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông máu nhóm AVK thì bệnh nhân phải được sự chỉ định liều dùng của bác sĩ điều trị, phải thường xuyên theo dõi và xét nghiệm thời gian đông máu prothrombin (PT) và chỉ số INR [56][63]. INR (International normalized radio), đuợc xây dựng bởi tổ chức y tế thế giới và uỷ ban quốc gia về chứng huyết khối và cầm máu với nhiệm vụ báo cáo các kết quả kiểm tra sự đông máu. Tất cả các kết quả đuợc tiêu chuẩn hoá bằng việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đông máu thông thuờng và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra [30][46][73. Ví dụ một nguời đang uống thuốc chống đông máu có thể có chỉ số INR từ 2 - 3, thì bất kể phòng thí nghiệm nào kiểm tra INR kết quả cần phải nhu nhau dù dùng thuốc loại gì và dụng cụ gì để kiểm tra.
Nguời ta sử dụng chỉ số INR để thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X) [73]. Chỉ số INR đuợc tính bằng công thức: INR = [PT bệnh nhân/PT chứng]ISI Việc kiểm soát và điều chỉnh liều luợng dùng thuốc đuợc thực hiện bằng cách kiểm tra và theo d i chỉ số INR của một nguời đang uống thuốc chống đông thường xuyên. Khi INR tren 6,0 xuất hiện nguy co xuất huyết ở người bệnh. Các loại thuốc chống đông máu giúp ngăn chặn sự đông và vón cục của máu [30], đuợc kê dùng dài ngày cho những bệnh nhân có các triệu chứng đông máu không bình thuờng, bao gồm: các bệnh nhân tim, đột quỵ hoặc tắc ngh n mạch và đuợc dùng cho từng giai đoạn ngắn đối với bệnh nhân đã điều trị qua phẫu thuật thay van tim.
Chất chống đông máu cần đuợc kiểm soát cẩn thận để giữ đuợc cân bằng giữa việc chống đông máu với việc gây nên biến chứng chảy máu quá mức. X t nghiẹm chỉ số INR không phức tạp, bệnh nhân thuờng lấy máu vào buổi sáng, lấy khoảng 4,5 ml máu 0,5 ml Citrate để làm x t nghiệm [36][56]. Bệnh nhân cần đo chỉ số INR mỗi 1 - 2 ngày trong 2 tuần đầu sau khi sử dụng đến khi INR đạt mục tiêu 2 lần liên tiếp, khi INR ổn định bệnh nhân nên đo INR mỗi 2 - 4 tuần 1 lần. Ngoài ra mỗi lần tái khám bệnh nhân cũng phải đo INR để đánh giá hiệu quả liều thuốc dùng và điều chỉnh liều thuốc: 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.