Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có st chênh lên

Tài liệu Hiệu quả clopidogrel 600mg trên ngưng tập tiểu cầu và can thiệp động m tổng hợp lý thuyết và thực hành, phục vụ học tập ngành

• Tác giả: Bùi Thị Miền
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Quang Tuấn
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Gây mê hồi sức
• Đề tài: Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.2. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.3. Nguyên nhân, sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.4. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.5. Chẩn đoán phân biệt nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.6. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
• 1.7. Can thiệp động mạch vành qua da trong điều trị bệnh nhồi máu cơ tim cấp
• 1.8. Các biến chứng của can thiệp động mạch vành qua da
• 1.9. Những đặc tính chính và chức năng của tiểu cầu
• 1.10. Đặc điểm chung và cấu trúc của tiểu cầu
• 1.11. Những đặc tính chính của tiểu cầu
• 1.12. Chức năng của tiểu cầu
• 1.13. Ngưng tập tiểu cầu
• 1.14. Các giai đoạn của cơ chế đông - cầm máu
• 1.15. Giai đoạn cầm máu ban đầu
• 1.16. Giai đoạn đông máu huyết tương
• 1.17. Giai đoạn tiêu sợi huyết
• 1.18. Vai trò của các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu trong bệnh lý tim mạch
• 1.19. Thuốc đối kháng thụ thể ADP
• 1.20. Thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa
• 1.21. Cơ chế tác dụng của clopidogrel
• 1.22. Hấp thu và phân bố
• 1.23. Chuyển hoá và thải trừ
• 1.24. Các tác dụng không mong muốn của clopidogrel
• 1.25. Cơ chế đề kháng clopidogrel
• 1.26. Xử trí đề kháng clopidogrel
• 1.27. Một số nghiên cứu về clopidogrel trong bệnh động mạch vành
• 1.28. Các nghiên cứu về clopidogrel ở trong nước
• 1.29. Các nghiên cứu về clopidogrel ở nước ngoài
• 1.30. Biến chứng chảy máu
• 1.31. Biến chứng chảy máu tại vị trí đường vào can thiệp
• 1.32. Biến chứng chảy máu ngoài vị trí can thiệp
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
• 2.7. Phương tiện nghiên cứu
• 2.8. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.9. Quy trình điều trị và theo dõi bệnh nhân
• 2.10. Nội dung và các tiêu chí đánh giá
• 2.11. Các định nghĩa và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu
• 2.12. Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu
• 2.13. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.14. Sơ đồ nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu
• 3.2. Phân bố về tuổi, giới giữa hai nhóm
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch
• 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm
• 3.5. Tính điểm CRUSADE và phân tầng nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm
• 3.6. So sánh hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động mạch vành qua da
• 3.7. Số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm
• 3.8. Độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm
• 3.9. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm
• 3.10. Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số lượng tiểu cầu trước và sau dùng liều nạp clopidogrel giữa hai nhóm
• 3.11. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm sàng, cận lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo dõi
• 3.12. Kết quả chụp động mạch vành
• 3.13. Kết quả can thiệp động mạch vành giữa hai nhóm
• 3.14. Kết quả về lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo dõi
• 3.15. Biến chứng và tác dụng không mong muốn
• 4. CHƯƠNG 4: ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch
• 4.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.3. Thang điểm nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm
• 4.4. Hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động mạch vành qua da
• 4.5. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm
• 4.6. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm
• 4.7. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong muốn
• 4.8. Kết quả chụp động mạch vành
• 4.9. Kết quả can thiệp động mạch vành
• 4.10. Kết quả lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo dõi
• 4.11. Các biến chứng tim mạch, tác dụng ngoại ý xảy ra trong thời gian nằm viện và quá trình theo dõi giữa hai nhóm
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• Các công trình nghiên cứu khoa học đã công bố có liên quan đến đề tài luận án
• Tài liệu tham khảo
• Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
• Bệnh án nghiên cứu

Tóm tắt

I. Giới thiệu và mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu này tập trung vào hiệu quả của clopidogrel 600mg trong việc ngưng tập tiểu cầu và can thiệp động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Mục tiêu chính là so sánh hiệu quả của liều nạp clopidogrel 600mg với liều nạp 300mg trong việc ức chế ngưng tập tiểu cầu và đánh giá kết quả can thiệp động mạch vành qua da. Nghiên cứu cũng xem xét các tác dụng phụ và tính an toàn của liều cao này trong thực hành lâm sàng.

1.1. Bối cảnh và lý do nghiên cứu

Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên là một tình trạng cấp cứu tim mạch nghiêm trọng, đòi hỏi can thiệp nhanh chóng để tái tưới máu. Clopidogrel, một thuốc chống đông máu, đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ tái hẹp động mạch vành. Tuy nhiên, liều nạp 300mg thường cần thời gian dài để đạt hiệu quả tối ưu. Nghiên cứu này nhằm khẳng định liệu liều nạp 600mg có thể cải thiện hiệu quả và rút ngắn thời gian chờ đợi hay không.

1.2. Mục tiêu cụ thể

Nghiên cứu đặt ra hai mục tiêu chính: (1) So sánh hiệu quả của clopidogrel 600mg và 300mg trong việc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. (2) Đánh giá hiệu quả của can thiệp động mạch vành qua da khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm sàng và cận lâm sàng, bao gồm cả các tác dụng phụ.

II. Tổng quan tài liệu

Chương này cung cấp cái nhìn tổng quan về nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, cơ chế bệnh sinh, và vai trò của thuốc chống đông máu trong điều trị. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng clopidogrel là một thuốc quan trọng trong việc ức chế ngưng tập tiểu cầu, giúp giảm nguy cơ tái hẹp động mạch vành sau can thiệp.

2.1. Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim

Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên thường xảy ra do sự vỡ của mảng xơ vữa trong động mạch vành, dẫn đến hình thành huyết khối và tắc nghẽn dòng máu. Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong quá trình này, và việc ức chế ngưng tập tiểu cầu là yếu tố then chốt trong điều trị.

2.2. Vai trò của clopidogrel trong điều trị

Clopidogrel là một thuốc ức chế thụ thể P2Y12, ngăn chặn sự hoạt hóa và kết tập của tiểu cầu. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng liều nạp 600mg có tác dụng nhanh hơn và mạnh hơn so với liều 300mg, đặc biệt trong việc giảm nguy cơ tắc stent và các biến cố tim mạch.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế như một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, so sánh hiệu quả của clopidogrel 600mg và 300mg trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Các tiêu chí đánh giá bao gồm mức độ ngưng tập tiểu cầu, kết quả can thiệp động mạch vành, và các tác dụng phụ liên quan.

3.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên hai nhóm bệnh nhân: một nhóm nhận liều nạp clopidogrel 600mg và nhóm còn lại nhận liều 300mg. Các bệnh nhân được theo dõi trong suốt quá trình điều trị và sau can thiệp để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc.

3.2. Tiêu chí đánh giá

Các tiêu chí chính bao gồm mức độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị, kết quả can thiệp động mạch vành, và tỷ lệ các tác dụng phụ như chảy máu. Dữ liệu được phân tích bằng các phương pháp thống kê để đảm bảo độ chính xác.

IV. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy clopidogrel 600mg có hiệu quả vượt trội trong việc ức chế ngưng tập tiểu cầu so với liều 300mg. Đồng thời, liều cao này cũng cải thiện đáng kể kết quả can thiệp động mạch vành, giảm nguy cơ tắc stent và các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, tỷ lệ tác dụng phụ như chảy máu không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm.

4.1. Hiệu quả trên ngưng tập tiểu cầu

Liều nạp clopidogrel 600mg đạt được mức độ ức chế ngưng tập tiểu cầu cao hơn và nhanh hơn so với liều 300mg, giúp giảm nguy cơ hình thành huyết khối trong quá trình can thiệp.

4.2. Kết quả can thiệp động mạch vành

Bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel 600mg có tỷ lệ thành công cao hơn trong can thiệp động mạch vành, với ít biến chứng hơn so với nhóm dùng liều 300mg. Điều này khẳng định tính ưu việt của liều cao trong thực hành lâm sàng.

V. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu kết luận rằng clopidogrel 600mg là một lựa chọn hiệu quả và an toàn trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Liều cao này không chỉ cải thiện hiệu quả ngưng tập tiểu cầu mà còn nâng cao kết quả can thiệp động mạch vành. Các bác sĩ nên cân nhắc sử dụng liều nạp 600mg trong thực hành lâm sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

5.1. Ý nghĩa lâm sàng

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng clopidogrel 600mg trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp, giúp cải thiện kết quả điều trị và giảm nguy cơ biến chứng.

5.2. Hướng nghiên cứu tương lai

Cần có thêm các nghiên cứu dài hạn để đánh giá tác động lâu dài của clopidogrel 600mg trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, cũng như tìm hiểu thêm về các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của thuốc.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hội chứng mạch vành cấp có cơ chế bệnh sinh then chốt là sự nứt vỡ của mảng xơ vữa trong lòng động mạch vành, dẫn đến việc bộc lộ lớp dưới nội mạc và lõi lipid. Khi tiếp xúc với các thành phần này, tiểu cầu bị kết dính, hoạt hóa và ngưng tập, kích hoạt chuỗi đông máu hình thành huyết khối gây hẹp nặng hoặc tắc nghẽn hoàn toàn dòng máu nuôi dưỡng cơ tim. Trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên (STEMI), can thiệp động mạch vành qua da (PCI) thì đầu là biện pháp tái tưới máu ưu tiên hàng đầu nhằm khôi phục nhanh chóng dòng chảy mạch vành. Để đảm bảo thành công của thủ thuật và ngăn ngừa huyết khối cấp trong stent, việc sử dụng liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) bao gồm aspirin kết hợp với một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 là chỉ định bắt buộc.

Clopidogrel là thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu nhóm thienopyridine được sử dụng phổ biến. Tuy nhiên, theo các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng (như nghiên cứu CREDO), việc sử dụng liều nạp quy ước 300mg clopidogrel đòi hỏi khoảng thời gian chờ đợi ít nhất 6 giờ trước can thiệp mới đạt được mức độ ức chế tiểu cầu tối ưu để giảm các biến cố tim mạch. Trong bối cảnh cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, mục tiêu thời gian từ lúc tiếp xúc y tế đến khi can thiệp thường là dưới 60 đến 90 phút, do đó khoảng chờ 6 giờ của liều nạp 300mg là một trở ngại lớn. Sử dụng liều nạp tăng gấp đôi (600mg) đã được chứng minh có khả năng ức chế tiểu cầu nhanh hơn (trong vòng 2 giờ) và đạt mức độ ức chế mạnh hơn.

Tại Việt Nam vào thời điểm nghiên cứu, dù liều nạp 600mg đã được đưa vào một số khuyến cáo quốc tế nhưng nhiều bác sĩ lâm sàng vẫn còn e ngại áp dụng do lo lắng về nguy cơ biến chứng chảy máu. Đồng thời, chưa có công trình nghiên cứu hệ thống, toàn diện nào đánh giá song song giữa biến đổi độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả lâm sàng của liều nạp 600mg so với liều 300mg trong can thiệp cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Bùi Thị Miền tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 (năm 2018), chuyên ngành Gây mê hồi sức (Mã số: 62.22), dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Quang Tuấn và PGS. Bế Hồng Thu, được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. So sánh hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động mạch vành qua da.
2. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong muốn.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, có chỉ định can thiệp động mạch vành qua da cấp cứu, được thu dung và theo dõi tại cơ sở nghiên cứu lâm sàng.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các cơ sở lý luận và điểm lại các công trình nghiên cứu trong nước cũng như quốc tế liên quan đến ngưng tập tiểu cầu và phác đồ sử dụng clopidogrel trong bệnh động mạch vành:

• Các nghiên cứu trong nước:
  • Trần Thị Hải Hà: Khảo sát độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp trước và sau điều trị, ghi nhận độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cao hơn nhóm chứng và phương pháp can thiệp mạch vành giúp làm giảm rõ rệt độ ngưng tập tiểu cầu so với điều trị nội khoa thông thường.
  • Nghiêm Hoàng Lan Phương: Nghiên cứu biến đổi độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau can thiệp ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có sử dụng clopidogrel, khẳng định thuốc làm giảm độ ngưng tập tiểu cầu và duy trì ổn định sau 4 ngày điều trị và sau 1 tháng theo dõi.
  • Lê Tùng Lam: Nghiên cứu trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, chứng minh việc phối hợp aspirin và clopidogrel làm giảm có ý nghĩa thống kê độ ngưng tập tiểu cầu so với nhóm chứng.
• Các nghiên cứu quốc tế:
  • Nghiên cứu CREDO: Đánh giá hiệu quả của liều nạp clopidogrel 300mg, chỉ ra rằng thuốc phải được cho trước can thiệp trên 6 giờ mới phát huy tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
  • Nghiên cứu PCI - CURE: Thực hiện trên 2.658 bệnh nhân can thiệp mạch vành, cho thấy nhóm dùng clopidogrel giảm tỷ lệ biến cố tim mạch xuống 4,5% so với 6,4% ở nhóm dùng giả dược ($p = 0,03$), đồng thời giảm tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim từ 12,6% xuống 8,8% ($p = 0,002$).
  • Nghiên cứu CLARITY - TIMI 28 và PCI - CLARITY: Đánh giá liều nạp clopidogrel 300mg kết hợp duy trì 75mg/ngày ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên, ghi nhận cải thiện 36% dòng chảy động mạch vành khi can thiệp, tăng 21% tỷ lệ tưới máu cơ tim, giảm 27% biến chứng tắc stent và hạ tỷ lệ biến cố tim mạch gộp sau 30 ngày từ 14,1% xuống 11,6% ($p = 0,03$).
  • Các nghiên cứu về liều nạp 600mg (như của các tác giả Levine, Mega, Wiviott, Geisler...): Đã chỉ ra rằng liều nạp 600mg giúp ức chế tiểu cầu đạt mức tối đa chỉ sau 2 giờ dùng thuốc, khắc phục độ trễ sinh học của liều 300mg và hạn chế hiện tượng đề kháng clopidogrel qua trung gian enzym CYP2C19.

Vị trí của luận án: Luận án đóng vai trò là công trình nghiên cứu so sánh đối chứng trực tiếp tại Việt Nam giữa hai phác đồ liều nạp 600mg và 300mg clopidogrel trong cấp cứu can thiệp nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Luận án kết nối giữa các chỉ số xét nghiệm huyết học (độ ngưng tập tiểu cầu) với các kết quả chụp mạch (dòng chảy TIMI, mức tưới máu TMP) và theo dõi an toàn xuất huyết theo thang điểm chuẩn hóa.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

• Sinh lý bệnh đông - cầm máu và ngưng tập tiểu cầu: Khi mảng xơ vữa nứt vỡ, tiểu cầu kết dính vào lớp collagen và yếu tố von-Willebrand dưới nội mạc thông qua các thụ thể màng (GPIb, GPIa/IIa). Tiểu cầu được hoạt hóa sẽ phóng thích ADP, Thromboxan A2 ($TxA_2$), serotonin và bộc lộ thụ thể Glycoprotein IIb/IIIa. Fibrinogen liên kết chéo giữa các thụ thể GPIIb/IIIa của các tiểu cầu lân cận để tạo thành nút tiểu cầu (huyết khối trắng). Đồng thời, yếu tố mô và bề mặt màng tiểu cầu kích hoạt chuỗi đông máu huyết tương theo đường nội sinh và ngoại sinh để tạo thành phức hợp prothrombinase, chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin tiếp tục thủy phân fibrinogen thành mạng lưới fibrin bền vững (dưới tác dụng của yếu tố XIIIa) bao bọc hồng cầu và tiểu cầu tạo thành huyết khối đỏ gây tắc mạch vành hoàn toàn.
• Dược lý học của Clopidogrel: Clopidogrel là tiền dược nhóm thienopyridine. Sau khi uống, 85% thuốc bị thủy phân bởi men esterase thành dẫn xuất acid carboxylic bất hoạt (có thời gian bán thải 7-8 giờ, nồng độ đỉnh $C_{max}$ đạt sau 0,8 giờ). Khoảng 15% còn lại chuyển hóa qua gan qua 2 bước oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (gồm các isoenzym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ở bước đầu tạo 2-oxo-clopidogrel; tiếp tục chuyển hóa bởi CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4) để tạo chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này tạo cầu nối disulfua bất thuận nghịch với thụ thể $P2Y_{12}$ của ADP trên màng tiểu cầu, ngăn cản tiểu cầu hoạt hóa.

Phân loại thuốc chống kết tập tiểu cầu	Cơ chế tác động chính	Đại diện thuốc
Ức chế Cyclooxygenase (COX-1)	Ức chế tổng hợp Thromboxan A2 ($TxA_2$) không hồi phục	Aspirin (liều nạp 300mg, duy trì 100mg/ngày)
Đối kháng thụ thể ADP ($P2Y_{12}$)	Ức chế chọn lọc thụ thể $P2Y_{12}$, ngăn tín hiệu hoạt hóa tiểu cầu	Clopidogrel (300/600mg), Prasugrel (60mg), Ticagrelor (180mg)
Đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa	Chẹn thụ thể gắn fibrinogen, ngăn chặn giai đoạn cuối của kết tập	Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng, tiến cứu.
• Phân nhóm nghiên cứu: Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được chia thành 2 nhóm sử dụng phác đồ trước khi can thiệp động mạch vành:
  • Nhóm 1: Sử dụng liều nạp Clopidogrel 600mg phối hợp Aspirin 300mg.
  • Nhóm 2: Sử dụng liều nạp Clopidogrel 300mg phối hợp Aspirin 300mg.
• Công cụ và phương tiện: Máy đo độ ngưng tập tiểu cầu chuyên dụng; hệ thống chụp và can thiệp mạch vành qua da (Cathlab); máy ghi điện tim 12 chuyển đạo; máy siêu âm Doppler tim; các xét nghiệm men tim (Troponin, CK, CK-MB, LDH, Myoglobin, SGOT, SGPT) và các chỉ số huyết học - sinh hóa.
• Thang điểm và tiêu chuẩn đánh giá:
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán STEMI: Men tim tăng trên bách phân vị thứ 99 kèm biến đổi điện tâm đồ (ST chênh lên tại điểm J: nam < 40 tuổi $\ge 0,25\text{ mV}$, nam $\ge 40$ tuổi $\ge 0,2\text{ mV}$; nữ $\ge 0,15\text{ mV}$ ở V2-V3 và $\ge 0,1\text{ mV}$ ở các chuyển đạo khác; hoặc block nhánh trái mới xuất hiện).
  • Thang điểm CRUSADE: Đánh giá và phân tầng nguy cơ xuất huyết trong bệnh viện.
  • Thang điểm TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction): Đánh giá mức độ tái lập dòng chảy trong lòng động mạch vành (TIMI 0, 1, 2, 3).
  • Thang điểm TMP (TIMI Myocardial Perfusion): Đánh giá mức độ tưới máu vi mạch cơ tim trên phim chụp mạch.
  • Phân loại chức năng tim: Phân độ suy tim theo NYHA và phân độ Killip trong nhồi máu cơ tim cấp.
  • Phân loại thể lực và chuyển hóa: Phân loại BMI và bilan lipid máu theo tiêu chuẩn NCEP ATP III.
• Phương pháp xử lý số liệu: Thống kê y học, so sánh các tỷ lệ, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn (SD) và phân tích tương quan giữa số lượng tiểu cầu và độ ngưng tập tiểu cầu.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan tài liệu

Chương I trình bày chi tiết về định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân và sinh lý bệnh của nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên dựa trên các đồng thuận quốc tế. Tác giả phân tích các triệu chứng lâm sàng kinh điển (cơn đau thắt ngực kéo dài trên 20 phút không đáp ứng nitroglycerin, khó thở, vã mồ hôi) và các dấu hiệu cận lâm sàng (động học men tim Troponin, CK-MB; biến đổi sóng điện tim). Chương này cung cấp hướng dẫn chẩn đoán phân biệt với nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực Prinzmetal và viêm màng ngoài tim.

Về phương pháp điều trị tái tưới máu, tác giả so sánh ba chiến lược: dùng thuốc tiêu sợi huyết (chọn lọc và không chọn lọc fibrin), phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành cấp cứu (CABG) và can thiệp động mạch vành qua da (PCI). Trong đó, PCI thì đầu được khẳng định là biện pháp tối ưu nhất, với mục tiêu thời gian cửa - bóng (door-to-balloon) dưới 60 đến 90 phút.

Nội dung chương I tập trung phân tích cấu trúc, chức năng sinh lý của tiểu cầu, ba giai đoạn của quá trình đông cầm máu (cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương và tiêu sợi huyết), cơ chế dược động học - dược lực học của clopidogrel, tương tác thuốc với các thuốc ức chế bơm proton (PPI), nguyên nhân gây đề kháng thuốc do đột biến gen allen CYP2C19*2 và các giải pháp xử trí đề kháng bằng cách tăng liều nạp lên 600mg hoặc tăng liều duy trì lên 150mg/ngày. Tác giả cũng tổng thuật các tai biến mạch máu và biến chứng chảy máu (tại vị trí đường vào mạch máu hoặc ngoài vị trí chọc mạch) liên quan đến thủ thuật can thiệp.

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương II mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu lâm sàng được tiến hành theo các bước chuẩn mực:

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên trong các khung giờ vàng, được chỉ định can thiệp động mạch vành qua da thì đầu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc chống kết tập tiểu cầu, có tiền sử xuất huyết tiêu hóa đang tiến triển, rối loạn đông máu nặng, số lượng tiểu cầu thấp, tai biến mạch máu não xuất huyết trong tiền sử, hoặc từ chối tham gia nghiên cứu.
• Quy trình can thiệp và sử dụng thuốc: Bệnh nhân được phân bổ nhận liều nạp clopidogrel 600mg hoặc 300mg kèm theo aspirin 300mg ngay tại thời điểm tiếp nhận cấp cứu trước khi chuyển vào phòng thông tim. Thủ thuật can thiệp mạch vành được thực hiện theo quy trình chuẩn (đặt stent thường hoặc stent phủ thuốc thế hệ mới).
• Nội dung theo dõi và thu thập dữ liệu:
  1. Chỉ số huyết học - ngưng tập tiểu cầu: Định lượng số lượng tiểu cầu và đo độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau khi dùng liều nạp clopidogrel ở cả hai nhóm.
  2. Đặc điểm mạch vành: Vị trí động mạch vành tổn thương (ĐMV phải, ĐM liên thất trước, ĐM mũ), số lượng nhánh bị tổn thương, tỷ lệ đặt stent thành công.
  3. Đánh giá tái tưới máu: Đo lường dòng chảy TIMI và mức độ tưới máu cơ tim TMP sau can thiệp.
  4. Theo dõi lâm sàng: Đánh giá mức độ giảm đau ngực, biến đổi điện tâm đồ, phân độ suy tim Killip, phân độ NYHA, thời gian nằm viện và tỷ lệ sống còn qua theo dõi dọc.
  5. Độ an toàn: Đánh giá điểm CRUSADE, ghi nhận các biến chứng chảy máu tại chỗ chọc mạch (tụ máu, chảy máu cần truyền máu, giả phình mạch, thông động tĩnh mạch), xuất huyết tiêu hóa, đột quỵ và các biến cố tim mạch bất lợi (MACE).

Chương III: Kết quả nghiên cứu

Chương III trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ so sánh giữa nhóm dùng liều nạp 600mg và nhóm 300mg:

• Đặc điểm chung và lâm sàng: Phân bố về tuổi, giới tính, tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá), thời gian từ lúc khởi phát đau ngực đến khi nhập viện và thời gian từ nhập viện đến can thiệp giữa hai nhóm có sự tương đồng, đảm bảo tính so sánh.
• Đánh giá nguy cơ xuất huyết: Điểm số CRUSADE và phân tầng mức độ nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê tại thời điểm ban đầu.
• Biến đổi độ ngưng tập tiểu cầu:
  • Số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị ở cả hai nhóm không thay đổi có ý nghĩa thống kê.
  • Độ ngưng tập tiểu cầu sau khi sử dụng liều nạp 600mg giảm mạnh và đạt tỷ lệ ức chế tiểu cầu cao hơn rõ rệt so với nhóm sử dụng liều nạp 300mg.
  • Tỷ lệ bệnh nhân đạt mức độ đáp ứng tốt với thuốc ở nhóm 600mg cao hơn, tỷ lệ kém đáp ứng/kháng clopidogrel giảm xuống so với nhóm 300mg.
  • Phân tích mối tương quan giữa số lượng tiểu cầu và độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị ở từng nhóm tuổi và từng phác đồ.
• Kết quả chụp và can thiệp động mạch vành:
  • Tỷ lệ tổn thương 1 nhánh, 2 nhánh và 3 nhánh động mạch vành; vị trí can thiệp đặt stent.
  • Nhóm dùng liều nạp 600mg đạt tỷ lệ tái lập dòng chảy mạch vành tối ưu (TIMI 3) và mức độ tưới máu cơ tim vi mạch (TMP 3) sau đặt stent cao hơn nhóm dùng liều 300mg.
  • Mức độ cải thiện độ chênh của đoạn ST trên điện tâm đồ sau can thiệp ở nhóm 600mg diễn ra thuận lợi hơn.
• Kết quả lâm sàng và biến chứng:
  • Tỷ lệ cải thiện triệu chứng đau ngực, hạ phân độ Killip và cải thiện phân độ suy tim NYHA sau can thiệp ở cả hai nhóm.
  • Thời gian nằm viện trung bình và tỷ lệ sống còn trong quá trình theo dõi dọc.
  • Tỷ lệ biến chứng tim mạch quanh thủ thuật (nhồi máu cơ tim tái phát, huyết khối cấp trong stent) ở nhóm 600mg có xu hướng thấp hơn.
  • Tỷ lệ các biến cố chảy máu (chảy máu nhẹ, vừa, nặng, tụ máu vị trí chọc mạch) không có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng liều nạp 600mg so với nhóm 300mg.

Chương IV: Bàn luận

Tác giả phân tích, đối chiếu các phát hiện nghiên cứu với các y văn trong nước và quốc tế:

• Về tính tương đồng lâm sàng và phân tầng xuất huyết: Phân tích sự phù hợp của mẫu nghiên cứu, khẳng định việc sử dụng thang điểm CRUSADE giúp đánh giá khách quan nguy cơ chảy máu nền tảng của bệnh nhân trước can thiệp.
• Về hiệu quả ức chế ngưng tập tiểu cầu: Phân tích cơ chế dược động học giải thích tại sao liều 600mg tạo ra nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính nhanh và cao hơn trong máu, giúp phong bế thụ thể $P2Y_{12}$ kịp thời trong vòng 2 giờ, giải quyết triệt để vấn đề "khoảng trống ức chế tiểu cầu" mà liều 300mg mắc phải trong can thiệp cấp cứu thì đầu.
• Về kết quả can thiệp và tưới máu cơ tim: Bàn luận về mối liên hệ mật thiết giữa việc ức chế tiểu cầu mạnh mẽ với việc hạn chế hiện tượng tắc mạch đoạn xa do vi huyết khối, giảm thiểu hiện tượng không có dòng chảy (no-reflow), từ đó cải thiện dòng chảy TIMI và chỉ số tưới máu TMP.
• Về tính an toàn và biến chứng: Phân tích chuyên sâu về tỷ lệ biến chứng xuất huyết. Số liệu thực tế chứng minh việc nâng liều nạp lên 600mg không làm tăng nguy cơ chảy máu nặng hoặc đe dọa tính mạng, giải tỏa lo ngại tồn tại lâu nay của các bác sĩ lâm sàng tại Việt Nam.

Kết quả và những đóng góp mới

1. Về mặt khoa học và lý luận:
   • Cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm đông máu thực nghiệm tại Việt Nam chứng minh cơ chế ức chế ngưng tập tiểu cầu vượt trội của liều nạp clopidogrel 600mg so với liều 300mg ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên.
   • Làm sáng tỏ mối liên quan giữa mức độ ức chế ngưng tập tiểu cầu đạt được nhanh chóng trước thủ thuật với khả năng tối ưu hóa dòng chảy động mạch vành (TIMI) và cải thiện tưới máu vi mạch cơ tim (TMP) sau can thiệp.
2. Về mặt thực tiễn điều trị:
   • Chứng minh tính an toàn cao của liều nạp clopidogrel 600mg trong điều kiện thực hành lâm sàng tại Việt Nam, khẳng định liều nạp 600mg không làm tăng có ý nghĩa các tai biến xuất huyết nghiêm trọng so với liều 300mg.
   • Đưa ra bằng chứng khoa học vững chắc ủng hộ việc áp dụng thường quy phác đồ liều nạp 600mg clopidogrel cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp mạch vành cấp cứu thì đầu, đặc biệt tại các cơ sở y tế chưa có sẵn các thuốc ức chế $P2Y_{12}$ thế hệ mới (như ticagrelor, prasugrel) hoặc khi bệnh nhân có chống chỉ định với các thuốc này.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được triển khai trên cỡ mẫu xác định tại một trung tâm tim mạch can thiệp; thời gian theo dõi dọc tập trung chủ yếu vào giai đoạn nằm viện và các mốc theo dõi ban đầu; chưa thực hiện đồng loạt xét nghiệm giải trình tự gen CYP2C19 trên toàn bộ quần thể nghiên cứu để đối chiếu mức độ đề kháng di truyền.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hạn hơn (12 đến 24 tháng) nhằm đánh giá toàn diện tỷ lệ tái hẹp và biến cố huyết khối trong stent muộn.
  • Nghiên cứu kết hợp theo dõi chức năng tiểu cầu tại giường (point-of-care platelet function testing) kết hợp xét nghiệm kiểu gen CYP2C19 để cá thể hóa liều dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu trong hồi sức tim mạch.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cao đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Gây mê hồi sức, Hồi sức cấp cứu và Tim mạch can thiệp: Tham khảo phác đồ sử dụng thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống trước can thiệp cấp cứu, quy trình xử trí và theo dõi an toàn xuất huyết.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y học: Cung cấp phương pháp luận chặt chẽ trong thiết kế nghiên cứu can thiệp tim mạch, cách thức kết hợp giữa chỉ số xét nghiệm huyết học chuyên sâu (ngưng tập tiểu cầu) với các thang điểm chẩn đoán hình ảnh mạch vành (TIMI, TMP) và thang điểm tiên lượng xuất huyết (CRUSADE).

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao liều nạp clopidogrel 300mg lại bị xem là có bất lợi về mặt thời gian trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên can thiệp thì đầu?

Theo nghiên cứu CREDO và các dữ liệu dược động học, liều nạp clopidogrel 300mg cần ít nhất 6 giờ sau khi uống mới đạt được mức độ ức chế ngưng tập tiểu cầu hữu hiệu nhằm giảm các biến cố tim mạch. Trong khi đó, cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên đòi hỏi phải can thiệp tái thông mạch vành càng sớm càng tốt (mục tiêu trong vòng 60-90 phút từ khi tiếp xúc y tế). Khoảng thời gian chờ 6 giờ của liều 300mg là quá dài, tạo ra khoảng trống điều trị khiến tiểu cầu chưa kịp bị ức chế trong quá trình nong bóng và đặt stent.

2. Clopidogrel chuyển hóa và ức chế tiểu cầu theo cơ chế sinh học nào?

Clopidogrel là một tiền dược. Khi vào cơ thể, 85% bị thủy phân thành chất không hoạt tính; 15% còn lại chuyển hóa qua 2 giai đoạn oxy hóa tại gan nhờ hệ enzym cytochrom P450 (gồm CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 tạo 2-oxo-clopidogrel, sau đó tiếp tục qua CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4) để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này tạo cầu nối disulfua gắn không hồi phục vào thụ thể $P2Y_{12}$ của ADP trên màng tiểu cầu, ngăn chặn vĩnh viễn sự gắn kết của ADP và ức chế quá trình hoạt hóa, ngưng tập của tiểu cầu trong suốt đời sống của tế bào đó.

3. Tiêu chuẩn chẩn đoán điện tâm đồ đối với đoạn ST chênh lên trong nhồi máu cơ tim cấp được áp dụng trong luận án là gì?

Đoạn ST chênh lên được đo tại vị trí điểm J ở ít nhất hai chuyển đạo liên tiếp thuộc cùng một vùng giải phẫu (D1-aVL, D2-D3-aVF, hoặc V1-V6):

• Nam giới: Đoạn ST chênh lên $\ge 0,25\text{ mV}$ ở người dưới 40 tuổi và $\ge 0,2\text{ mV}$ ở người từ 40 tuổi trở lên.
• Nữ giới: Đoạn ST chênh lên $\ge 0,15\text{ mV}$ ở chuyển đạo V2-V3 và/hoặc $\ge 0,1\text{ mV}$ ở các chuyển đạo khác (khi không có phì đại thất trái hoặc block nhánh trái hoàn toàn).
• Với nhồi máu sau dưới, tiến hành đo thêm V3R, V4R để xác định tổn thương thất phải.

4. Tác giả đã sử dụng các thang điểm chuẩn hóa nào để đánh giá nguy cơ xuất huyết và kết quả dòng chảy mạch vành?

Tác giả sử dụng thang điểm CRUSADE để tính điểm và phân tầng nguy cơ xuất huyết trong bệnh viện của bệnh nhân; sử dụng thang điểm TIMI (từ TIMI 0 đến TIMI 3) để đánh giá mức độ khôi phục dòng chảy trong lòng động mạch vành lớn; và sử dụng thang điểm TMP (TIMI Myocardial Perfusion) để đánh giá mức độ tưới máu cơ tim ở mạng lưới vi mạch sau thủ thuật can thiệp.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Bùi Thị Miền là công trình nghiên cứu lâm sàng hoàn chỉnh, giải quyết thỏa đáng vấn đề tối ưu hóa liều nạp clopidogrel trong cấp cứu can thiệp mạch vành thì đầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. Bằng việc chứng minh liều nạp 600mg clopidogrel giúp ức chế ngưng tập tiểu cầu nhanh hơn, mạnh hơn, cải thiện tưới máu cơ tim tốt hơn liều 300mg mà không làm gia tăng biến chứng chảy máu, luận án đã cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc giúp các bác sĩ lâm sàng tự tin áp dụng phác đồ liều cao trong hồi sức và can thiệp tim mạch.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ST CHÊNH LÊN 1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên Định nghĩa về NMCT cấp có ST chênh lên dựa trên sự đồng thuận toàn cầu, được đưa ra dựa trên các bằng chứng về hoại tử cơ tim, liên quan đến tình trạng thiếu máu cơ tim trên lâm sàng: “Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi các triệu chứng của thiếu máu cơ tim, kết hợp với đoạn ST chênh lên bền bỉ trên điện tâm đồ, cùng với sự giải phóng các dấu ấn sinh học hoại tử cơ tim” [23]. Các tiêu chuẩn chẩn đoán hiện tại về NMCT cấp có ST chênh lên đều gắn liền với sự xuất hiện triệu chứng thiếu máu cơ tim và tồn tại đoạn ST chênh lên trên điện tâm đồ.

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT được trình bày trong bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT [111] Xác định có tăng các dấu ấn sinh học của tổn thương cơ tim (troponin hay được dùng nhất) với ít nhất 1 giá trị cao hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên, kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:  Triệu chứng của thiếu máu cơ tim.  Biến đổi có ý nghĩa của ST-T mới hoặc có khả năng mới xuất hiện hay block nhánh trái hoàn toàn mới.  Xuất hiện sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ.

 Bằng chứng về hình ảnh học ghi nhận mới mất vùng cơ tim còn sống hoặc rối loạn vận động vùng mới xuất hiện.  Xác định có huyết khối ĐMV qua chụp mạch 4 Tiến hành đo đoạn ST chênh lên ở BN NMCT cấp tại vị trí điểm J. Nếu ở hai chuyển đạo liên tiếp trong các vùng đặc trưng như D1 và aVL; D2, D3 và aVF; V1-V6 thấy có: nam giới: đoạn ST chênh lên ≥ 0,25 mV ở người dưới 40 tuổi và ≥ 0,2mV ở người trên 40 tuổi; nữ giới: đoạn ST chênh lên ≥ 0,15 mV ở chuyển đạo V2-V3 và/hoặc ≥ 0,1 mV ở các chuyển đạo khác; khi BN không có phì đại thất trái hoặc block nhánh trái hoàn toàn [111]. Ở các BN NMCT sau dưới nên làm thêm chuyển đạo trước tim phải (V3R và V4R) để xác định có NMCT thất phải hay không [111].

Nguyên nhân, sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 1. Nguyên nhân Nguyên nhân chủ yếu của NMCT là do xơ vữa ĐMV. Một số trường hợp do các nguyên nhân khác gây tổn thương ĐMV như bất thường bẩm sinh các nhánh ĐMV, viêm lỗ ĐMV do giang mai, bóc tách ĐMC lan rộng đến lỗ ĐMV, thuyên tắc ĐMV trong hẹp van hai lá, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp, hẹp van ĐMC vôi hoá. Có một tỷ lệ nhỏ các trường hợp NMCT mà ĐMV không bị tổn thương, có thể do co thắt kéo dài hoặc huyết khối tự ly giải: thường gặp ở người trẻ, nghiện thuốc lá, nghiện cocain hoặc có bệnh lý về đông máu.

Giải phẫu bệnh các BN NMCT bị tử vong thấy 95% các trường hợp có huyết khối gây tắc ở ĐMV cấp máu cho vùng cơ tim bị nhồi máu. Cục huyết khối thường ở trên nền một mảng xơ vữa. Một số trường hợp thấy có bóc tách nội mạc ĐMV, rất hiếm khi ĐMV bình thường. Trong phần lớn các trường hợp, khởi phát NMCT là do mảng xơ vữa bị nứt vỡ hoặc loét, tạo điều kiện cho dòng máu tiếp xúc với các thành phần của mảng xơ vữa, gây hoạt hoá TC và hệ đông máu, hình thành cục huyết khối cùng với sự co thắt của ĐMV làm tắc nghẽn hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn lòng ĐMV [23], [34].

Sinh lý bệnh NMCT xảy ra là do tắc đột ngột ĐMV do huyết khối. Tổn thương khởi đầu là nứt mảng xơ vữa, tổn thương này tạo điều kiện cho TC tiếp xúc với các thành phần của mảng xơ vữa gây dính, hoạt hoá và kết tập TC. Nứt mảng xơ vữa và hoạt hoá TC làm hoạt hoá dây chuyền đông máu nội sinh và ngoại sinh hình thành fibrin. Fibrin là yếu tố làm phát triển, hoàn thiện và bền vững cục huyết khối.

Cục huyết khối được hình thành trên mảng xơ vữa phối hợp với tình trạng co thắt của ĐMV làm tắc nghẽn hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn lòng ĐMV. Nứt mảng xơ vữa thường xảy ra ở vùng vỏ mỏng của các mảng xơ vữa không ổn định do tương tác của nhiều yếu tố tại chỗ và toàn thân, bao gồm hình thái cấu trúc mảng xơ vữa, sự xâm nhập của các tế bào viêm, tăng áp lực thành mạch, tăng nồng độ cathecolamin, thrombin trong máu [23], [34]. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 1. Lâm sàng  Triệu chứng cơ năng [23], [103], [111]:  Cơn đau thắt ngực điển hình: cơn đau thắt ngực dữ dội, xảy ra đột ngột, cảm giác chèn ép hoặc thắt nghẹn vùng trước tim hoặc sau xương ức, đau lan lên vai trái và mặt trong tay trái cho đến tận ngón đeo nhẫn và ngón út.

Cơn đau dài trên 20 phút và không đỡ khi dùng nitroglycerin.  Một số trường hợp đau có thể lan đến cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải, thượng vị. Một số trường hợp NMCT mà BN không hoặc ít có cảm giác đau. Một số triệu chứng có thể có là: vã mồ hôi, khó thở, lú lẫn, trống ngực, nôn, rối loạn tiêu hoá, rối loạn thần kinh tự động, đột tử,.

 Triệu chứng đau ngực của BN rất khác nhau, từ cảm giác khó chịu ở ngực đến cảm giác như đè ép, bóp nghẹt, cảm giác “như đá đè lên ngực” hay nóng rát. Triệu chứng đau ngực có thể không điển hình, đặc biệt ở BN đái tháo đường. 6 * Triệu chứng thực thể [23], [103], [111]:  Khám thực thể trong NMCT cấp đặc biệt quan trọng để chẩn đoán phân biệt, phát hiện biến chứng, tiên lượng và theo dõi BN.  Khám thực thể nhanh ở phòng cấp cứu cần đặc biệt chú ý đến: các dấu hiệu sinh tồn và toàn trạng; tĩnh mạch (TM) cảnh có nổi hay không; ran ở phổi; nghe tim có tiếng thổi hay tiếng ngựa phi hay không; các dấu hiệu của đột quỵ; các dấu hiệu của giảm tưới máu hệ thống (da lạnh, ẩm, xanh tái,.

 Các triệu chứng hay gặp là nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếng ngựa phi, tăng hoặc tụt huyết áp (HA), xuất hiện tiếng thổi mới ở tim, rối loạn nhịp tim, ran ẩm ở phổi, các dấu hiệu suy tim hay phù phổi cấp,. Cận lâm sàng  Điện tâm đồ: rất có giá trị để chẩn đoán và định khu NMCT cấp: Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp có ST chênh lên trên điện tâm đồ [111]: Đoạn ST chênh lên (hình cong vòm nhưng có thể cong lõm hướng lên trên, được mô tả như mũ của lính cứu hoả) ở ít nhất hai trong số các chuyển đạo D2, D3 và aVF; V1 đến V6; D1 và aVL. Hình ảnh ST chênh lên [23] 7 Hình 1. Hình ảnh NMCT sau dưới cấp [23]  Các men sinh học của hoại tử cơ tim: + Creatine kinase (CK): 3 iso enzym của men này là CK - MB, CK - MM và CK - BB đại diện cho cơ tim, cơ vân và não theo thứ tự trên.

Nồng độ CK trong huyết thanh sẽ cao hơn giới hạn bình thường trong 4 – 8h sau khi bị nhồi máu và trở về bình thường trong vòng 2 đến 3 ngày. + Creatinkinase - MB (CK - MB): iso enzym của CK là CK - MB đặc hiệu cho cơ tim. CK - MB bắt đầu tăng 3 – 12 giờ sau NMCT, đạt đỉnh sau 24 giờ, trở về bình thường sau 48 – 72 giờ. Bình thường CK – MB chiếm khoảng 5% CK toàn phần.

+ Troponin: gồm Troponin I và T rất đặc hiệu cho cơ tim. Hai men này tăng sau NMCT 3 – 12 giờ, đạt đỉnh sau 24 – 48 giờ và kéo dài 5 – 14 ngày. + Myoglobin: được giải phóng rất sớm, đạt đỉnh trong vòng 1 – 4 giờ. + Lactate dehydrogenase (LDH): gồm 5 iso enzym có ở mọi mô trong cơ thể, LDH tăng sau NMCT 8 – 12 giờ, đạt đỉnh sau 24 – 48 giờ và kéo dài 10 – 14 ngày.

Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong chẩn đoán NMCT. + SGOT và SGPT: ít đặc hiệu cho cơ tim. Trong NMCT thì SGOT tăng nhiều hơn SGPT. 8  Siêu âm Doppler tim: rất có giá trị đánh giá rối loạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu với các mức độ, chức năng thất trái, các biến chứng cơ học của NMCT, tràn dịch màng ngoài tim, huyết khối trong buồng tim,.

 Các chẩn đoán hình ảnh như chụp X-quang lồng ngực, CT-Scanner có tiêm thuốc cản quang lồng ngực hay chụp cộng hưởng từ lồng ngực nên được tiến hành khi cần chẩn đoán phân biệt NMCT với tách thành ĐMC, nhồi máu phổi. Chẩn đoán phân biệt nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 1. Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên  Thay đổi trên điện tâm đồ: đoạn ST chênh xuống (vuông góc), sóng T âm (đối xứng).  Định khu: định khu vùng nhồi máu dựa trên các chuyển đạo đặc trưng.

 Các triệu chứng liên quan: cơn đau thắt ngực, men tim dương tính [23]. Cơn đau thắt ngực không ổn định  Thay đổi điện tâm đồ: đoạn ST chênh xuống (đi ngang hoặc đi chếch xuống); sóng T âm.  Định khu: định khu vùng thiếu máu dựa trên các chuyển đạo đặc trưng.  Các triệu chứng liên quan: cơn đau thắt ngực, men tim âm tính, đoạn ST trở về bình thường khi hết cơn đau thắt ngực [23].

Cơn đau thắt ngực biến thái (cơn Prinzmetal)  Thay đổi điện tâm đồ: đoạn ST chênh lên thường kèm theo rối loạn nhịp tim.  Các triệu chứng liên quan: đau thắt ngực thường xuất hiện về đêm gần sáng, men tim âm tính, đoạn ST trở về bình thường khi hết đau ngực [23]. Viêm màng ngoài tim  Thay đổi điện tâm đồ: đoạn ST chênh lên (hình dạng lõm ở hầu hết các chuyển đạo). Sóng T chỉ âm sau khi đoạn ST trở về đường đẳng điện.

Đoạn PR chênh xuống, ngoại trừ ở chuyển đạo aVR đoạn PR chênh lên.  Định khu: thay đổi lan toả, bao gồm nhiều chuyển đạo hơn NMCT (tuy nhiên không phải luôn như vậy).  Các triệu chứng liên quan: đau ngực kiểu màng (thay đổi theo tư thế và hô hấp, nghe có thể thấy tiếng cọ màng ngoài tim) [23]. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 1.

Điều trị chung ban đầu BN cần được nằm bất động tại giường. Lo lắng là triệu chứng tự nhiên của BN do đau và khi bị cơn đau thắt ngực. Nếu BN lo lắng quá mức nên cho BN uống thuốc an thần.