MỞ ĐẦU 21 CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG Các nhóm kháng sinh đƣợc sắp xếp theo cấu trúc hoá học. Theo cách phân loại này, kháng sinh đƣợc chia thành các nhóm nhƣ sau (Bảng I. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học TT Tên nhóm Phân nhóm 1 Beta-lactam Các penicilin Các cephalosporin Các beta-lactam khác Carbapenem Monobactam Các chất ức chế beta-lactamase 2 Aminoglycosid 3 Macrolid 4 Lincosamid 5 Phenicol 6 Tetracyclin Thế hệ 1 Thế hệ 2 7 Peptid Glycopeptid Polypetid Lipopeptid 8 Quinolon Thế hệ 1 Các fluoroquinolon: Thế hệ 2, 3, 4 9 Các nhóm kháng sinh khác Sulfonamid Oxazolidinon 5-nitroimidazol 1. KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM Nhóm beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam.
Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm penicilin, nhóm cephalosporin và các beta-lactam khác. Phân nhóm penicilin - Các thuốc kháng sinh nhóm penicilin đều là dẫn xuất của acid 6- aminopenicilanic (viết tắt là A6AP). Trong các kháng sinh nhóm penicilin, chỉ Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 22 có penicilin G là kháng sinh tự nhiên, đƣợc chiết xuất từ môi trƣờng nuôi cấy Penicilium. Các kháng sinh còn lại đều là các chất bán tổng hợp.
- Sự thay đổi nhóm thế trong cấu trúc của penicilin bán tổng hợp dẫn đến sự thay đổi tính bền vững với các enzym penicilinase và beta-lactamase; thay đổi phổ kháng khuẩn cũng nhƣ hoạt tính kháng sinh trên các chủng vi khuẩn gây bệnh. - Dựa vào phổ kháng khuẩn, có thể tiếp tục phân loại các kháng sinh nhóm Penicilin thành các phân nhóm với phổ kháng khuẩn tƣơng ứng nhƣ sau: + Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp + Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu + Các penicilin phổ kháng khuẩn trung bình + Các penicilin phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh. - Đại diện của mỗi phân nhóm và phổ kháng khuẩn tƣơng ứng đƣợc trình bày trong Bảng I. Phân nhóm cephalosporin - Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC).
Các cephalosporin khác nhau đƣợc hình thành bằng phƣơng pháp bán tổng hợp. Sự thay đổi các nhóm thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc. - Các cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục đƣợc chia thành 4 thế hệ. Sự phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn của kháng sinh.
Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram-dƣơng giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram-âm tăng dần. Phổ kháng khuẩn của một số cephalosporin trong từng thế hệ đƣợc trình bày trong Bảng I. Lƣu ý thêm là tất cả các cephalosporin hầu nhƣ không có tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp. aureus kháng methicilin, Xanthomonas maltophilia, và Acinetobacter spp.
Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 23 Bảng I. Phân nhóm kháng sinh Penicilin và phổ kháng khuẩn Phân nhóm Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Cầu khuẩn Gram-dƣơng (trừ cầu khuẩn tiết Các penicilin phổ kháng Penicilin G penicilinase, do đó không có tác dụng trên phần khuẩn hẹp Penicilin V lớn các chủng S. Methicilin Hoạt tính kháng khuẩn kém hơn trên các vi Các penicilin phổ kháng Oxacilin khuẩn nhạy cảm với penicilin G, nhƣng do có khuẩn hẹp đồng thời có Cloxacilin khả năng kháng penicilinase nên có tác dụng trên tác dụng trên tụ cầu các chủng tiết penicilinase nhƣ S. aureus và Dicloxacilin S.
epidermidis chƣa kháng methicilin. Nafcilin Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn so với penicilin G trên các vi khuẩn Gram-âm nhƣ Haemophilus influenzae, E. coli, và Proteus mirabilis. Các Các penicilin phổ kháng Ampicilin thuốc này không bền vững với enzym beta- khuẩn trung bình Amoxicilin lactamase nên thƣờng đƣợc phối hợp với các chất ức chế beta-lactamase nhƣ acid clavulanic hay sulbactam.
Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn trên các chủng vi khuẩn Gram-âm nhƣ Pseudomonas, Carbenicilin Enterobacter, Proteus spp. Có hoạt tính mạnh Ticarcilin hơn so với ampicilin trên cầu khuẩn Gram- Các penicilin phổ kháng dƣơng và Listeria monocytogenes, kém hơn khuẩn rộng đồng thời có piperacilin trên Pseudomonas. tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Có tác dụng mạnh trên các chủng Pseudomonas, Mezlocilin Klebsiella, và một số chủng vi khuẩn Gram-âm khác. Piperacilin vẫn giữ đƣợc hoạt tính tƣơng tự Piperacilin ampicilin trên tụ cầu Gram-dƣơng và Listeria monocytogenes.
Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 24 Bảng I. Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn Thế hệ Tên thuốc Phổ kháng khuẩn Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram-dƣơng nhƣng hoạt tính tƣơng đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram-âm. Phần lớn Cefazolin cầu khuẩn Gram-dƣơng nhạy cảm với Cephalexin cephalosporin thế hệ 1 (trừ enterococci, Cephalosporin thế hệ 1 S. aureus kháng Cefadroxil methicilin).
Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí trong khoang miệng nhạy cảm, nhƣng với B. fragilis thuốc không có hiệu quả. Hoạt tính tốt trên các chủng Moraxella catarrhalis, E. Cefoxitin Các cephalosporin thế hệ 2 có hoạt tính mạnh hơn trên vi khuẩn Gram-âm so với thế Cefaclor hệ 1 (nhƣng yếu hơn nhiều so với thế hệ 3).
Cefprozil Một số thuốc nhƣ cefoxitin, cefotetan cũng Cephalosporin thế hệ 2 có hoạt tính trên B. fragilis Cefuroxim Cefotetan Ceforanid Cefotaxim Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung có hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu khuẩn Cefpodoxim Gram-dƣơng, nhƣng có hoạt tính mạnh trên Ceftibuten vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (mặc dù Cefdinir hiện nay các chủng vi khuẩn thuộc họ này đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do khả Cephalosporin thế hệ 3 Cefditoren năng tiết beta-lactamase). Một số các thuốc Ceftizoxim nhƣ ceftazidim và cefoperazon có hoạt tính trên P. aeruginosa nhƣng lại kém các thuốc Ceftriaxon khác trong cùng thế hệ 3 trên các cầu khuẩn Cefoperazon Gram-dƣơng.
Ceftazidim Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn với các beta-lactamase (nhƣng không bền với Cephalosporin thế hệ 4 Cefepim Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) nhóm A). Thuốc có hoạt tính trên cả các chủng Gram-dƣơng, Gram-âm (bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas) Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 25 1. Các beta-lactam khác a) Nhóm carbapenem Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicilin và cephalosporin đã tạo thành một nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram-âm – đó là kháng sinh nhóm carbapenem. Tên thuốc và phổ tác dụng của một số kháng sinh trong nhóm này đƣợc trình bày trong Bảng I.
Kháng sinh carbapenem và phổ tác dụng Tên kháng sinh Phổ tác dụng Thuốc có phổ tác dụng rất rộng trên cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Các chủng vi khuẩn nhạy cảm bao gồm streptococci (kể cả phế cầu kháng penicilin), enterococci (nhƣng không bao gồm E. faecium và các chủng kháng penicilin không do sinh enzym beta-lactamase), Listeria. Một vài chủng tụ cầu kháng methicilin có thể nhạy cảm với thuốc, nhƣng phần Imipenem lớn các chủng này đã kháng.
Hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae (trừ các chủng tiết carbapenemase KPC). Tác dụng đƣợc trên phần lớn các chủng Pseudomonas và Acinetobacter. Tác động trên nhiều chủng kỵ khí, bao gồm cả B. Không bền vững đối với men DHP-1 tại thận nên cần phối hợp cilastatin.
Phổ tác dụng tƣơng tự imipenem, có tác dụng trên một số chủng Gram Meropenem (-) nhƣ P. aeruginosa, kể cả đã kháng imipenem. Phổ tác dụng tƣơng tự imipenem và meropenem. Doripenem Tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng tƣơng tự imipenem, tốt hơn so với meropenem và ertapenem.
Phổ tác dụng tƣơng tự các carbapenem nhƣng tác dụng trên các chủng Ertapenem Pseudomonas và Acinetobacter yếu hơn so với các thuốc cùng nhóm. b) Nhóm monobactam - Kháng sinh monobatam là kháng sinh mà công thức phân tử có chứa beta-lactam đơn vòng. Chất điển hình của nhóm này là aztreonam. - Phổ kháng khuẩn của aztreonam khá khác biệt với các kháng sinh họ beta-lactam và có vẻ gần hơn với phổ của kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram-âm, không có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dƣơng và vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên, hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae và có tác dụng đối với P. c) Các chất ức chế beta-lactamase Các chất này cũng có cấu trúc beta-lactam, nhƣng không có hoạt tính kháng khuẩn, mà chỉ có vai trò ức chế enzym beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra. Các chất hiện hay đƣợc sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam.
Bộ Y tế | CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG 26 1. Tác dụng không mong muốn (ADR) của các kháng sinh nhóm beta- lactam: - Dị ứng với các biểu hiện ngoài da nhƣ mề đay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao. Trong các loại dị ứng, sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất có thể dẫn đến tử vong. - Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ.
Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thƣờng chỉ gặp ở liều rất cao hoặc ở ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều. - Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hoá do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng. KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID Các aminosid có thể là sản phẩm tự nhiên phân lập từ môi trƣờng nuôi cấy các chủng vi sinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp. Các kháng sinh thuộc nhóm này bao gồm kanamycin, gentamicin, neltimicin, tobramycin, amikacin.
Phổ kháng khuẩn Các kháng sinh nhóm aminoglycosid có phổ kháng khuẩn chủ yếu tập trung trên trực khuẩn Gram-âm, tuy nhiên phổ kháng khuẩn của các thuốc trong nhóm không hoàn toàn giống nhau. Kanamycin cũng nhƣ streptomycin có phổ hẹp nhất trong số các thuốc nhóm này, chúng không có tác dụng trên Serratia hoặc P. Tobramycin và gentamicin có hoạt tính tƣơng tự nhau trên các trực khuẩn Gram-âm, nhƣng tobramycin có tác dụng mạnh hơn trên P. aeruginosa và Proteus spp., trong khi gentamicin mạnh hơn trên Serratia.
Amikacin và trong một số trƣờng hợp là neltimicin, vẫn giữ đƣợc hoạt tính trên các chủng kháng gentamicin vì cấu trúc của các thuốc này không phải là cơ chất của nhiều enzym bất hoạt aminoglycosid. Tác dụng không mong muốn (ADR): - Giảm thính lực và suy thận là 2 loại ADR thƣờng gặp nhất. Cả 2 loại ADR này sẽ trở nên trầm trọng (điếc không hồi phục, hoại tử ống thận hoặc viêm thận kẽ) khi sử dụng ở ngƣời bệnhngƣời bệnh suy thận, ngƣời cao tuổi (chức năng thận giảm) hoặc dùng đồng thời với thuốc có cùng độc tính (vancomycin, furosemid…). - Nhƣợc cơ cũng là ADR có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ.