CHƯƠNG I : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Điều trị kháng vi-rút và lợi ích của điều trị kháng vi-rút (ARV) 1. Tổng quan các thuốc ARV và tiêu chuẩn điều trị ARV Ngày 19/3/1987 được coi là một cột mốc quan trọng khi lần đầu tiên Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (US FDA) chính thức chấp thuận, phê duyệt Zidovudine (Azidothymidine, AZT, ZDV), một thuốc được nghiên cứu phát triển vào năm 1960 để ngăn ngừa ung thư, làm thuốc điều trị HIV/AIDS đầu tiên. Đây được xem là một bước đột phá trong quản lý điều trị HIV.
Kể từ đó tới nay, các nỗ lực trong nghiên cứu, phát triển thuốc đã cho phép sự ra đời của nhiều loại thuốc ARV được ứng dụng vào điều trị. Các thống kê của US FDA cho thấy tính tới thời điểm hiện tại có hơn 40 loại thuốc ARV đã được cấp phép lưu hành và cũng đang có hàng chục các nghiên cứu phát triển các ARV mới khác đang được tiến hành trên thế giới [18]. Về cơ bản, các thuốc ARV được chia làm 5 nhóm chính theo cơ chế tác dụng gồm: • Thuốc ức chế men sao chép ngược (NRTI) • Thuốc ức chế men sao chép ngược Non-nucleoside (NNRTI) • Thuốc ức chế men Protease (PI) • Thuốc ức chế hòa màng/xâm nhập • Thuốc ức chế men tích hợp Các thuốc ức chế men sao chép ngược (NRTI), thuốc ức chế men sao chép ngược Non-nucleoside (NNRTI) và thuốc ức chế men Protease (PI) là các thuốc được sử dụng phổ biến tại Việt Nam và nhiều nước trên thế giới [18]. Thuốc ức chế hòa màng/xâm nhập và thuốc ức chế men tích hợp là các nhóm thuốc mới hiện ít được sử dụng trong nước.
Tóm tắt các thuốc ARV đang được sử dụng tại Việt Nam được trình bày trong bảng dưới đây. luan an 4 Bảng 1.1 Một số thuốc và nhóm thuốc ARV chính tại Việt Nam Thuốc ức chế Thuốc ức chế Thuốc ức chế Thuốc ức Thuốc ức chế men sao chép men sao chép men Protease chế hòa men tích hợp ngược (NRTI) ngược Non- (PI) màng/xâm nucleoside nhập (NNRTI) Abacavir Efavirenz Atazanavir Elvitegravir Maraviroc Lamivudin Nevirapin Ritonavir Dolutegravir Tenofovir Etravirin Lopinavir và Raltegravir Zidovudin Rilpivirin ritonavir Emtricitabin Cobicistat Stavudin Darunavir Fosamprenavir Saquinavir Tipranavir Trong khi sự đa dạng và phong phú xét trên cơ chế điều trị cũng như sự đa dạng về chủng loại thuốc trong từng phân nhóm là cơ hội tốt, cho phép bệnh nhân tiếp cận với nhiều điều trị khác nhau; sự đa dạng các loại thuốc này cũng cho thấy tính chất phức tạp của điều trị ARV cũng như các khó khăn tiềm ẩn đối với vấn đề tuân thủ điều trị. Một điểm nữa cũng cần lưu ý đó là ngoài việc sử dụng các thuốc ARV, bệnh nhân HIV/AIDS còn được điều trị dự phòng với các thuốc khác nữa trong trường hợp cần thiết như điều trị dự phòng với Co-trimoxazol, điều trị dự phòng lao (Isoniazid), điều trị bệnh do nấm (Amphotericin B, Fluconazol, Itraconazol…), việc điều trị này làm tăng thêm tính chất phức tạp cũng như gây khó khăn hơn vấn đề tuân thủ điều trị. Tại Việt Nam, việc điều trị kháng vi-rút (ARV) đối với bệnh nhân HIV/AIDS đã được chuẩn hóa trong Hướng dẫn Quản lý, Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS, được ban hành kèm theo Quyết định số 3047/QĐ-BYT ngày 22 tháng 7 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, và sau đó được cập nhật trong Hướng dẫn Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS, được ban hành kèm theo Quyết định số 5418/QĐ-BYT ngày 1 tháng 12 năm 2017 của Bộ trưởng Bộ Y tế [1].
Các hướng dẫn này nêu rõ mục đích của điều trị ARV là để ngăn chặn tối đa và lâu dài quá trình nhân lên của HIV trong cơ thể và phục hồi chức năng miễn dịch. Bốn nguyên tắc điều trị ARV cũng đã được trình bày đầy đủ trong hướng dẫn trong đó có nguyên tắc điều trị liên tục, suốt đời và nguyên tắc đảm bảo tuân thủ luan an 5 điều trị ARV. Cụ thể hơn, nguyên tắc tuân thủ điều trị nêu rõ người bệnh cần thực hiện uống thuốc đúng liều, đúng giờ, đúng cách theo chỉ định đã cho thấy tầm quan trọng của tuân thủ điều trị ARV. Hướng dẫn Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS ngày 01 tháng 12 năm 2017 của Bộ Y Tế nêu nguyên tắc chung đó là tất cả người nhiễm HIV không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng và số lượng tế bào CD4 đều có thể bắt đầu được điều trị.
Hướng dẫn này cũng nêu rất rõ các chỉ định của việc sử dụng các phác đồ bậc 1, bậc 2 và bậc 3 cho bệnh nhân [1]. Hiện nay phần lớn các thuốc điều trị ARV trong nước cũng như kinh phí phòng chống HIV/AIDS ở Việt Nam chủ yếu từ nguồn viện trợ nước ngoài [67]. Tuy nhiên, từ khi Việt Nam được công nhận là nước có mức sống trung bình thì nguồn viện trợ giảm dần, thay vào đó là nguồn ngân sách Nhà nước và Quỹ bảo hiểm y tế. Việc điều trị ARV do vậy càng cần phải kiểm soát chặt chẽ để hạn chế tình trạng kháng thuốc dẫn tới phải sử dụng các phác đồ bậc cao với chi phí cao hơn đáng kể so với phác đồ bậc 1.
Lợi ích của điều trị ARV Lợi ích của điều trị ARV là việc không cần phải bàn cãi và điều này đã được minh chứng trong nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cũng như trong thực hành theo thường quy [118],120]. Việc điều trị ARV sẽ giúp bệnh nhân có cơ hội duy trì được tải lượng virus thấp trong máu và ở dưới ngưỡng không phát hiện được (dưới 200 bản sao/ml máu), điều này đã được xác nhận là vừa có tác dụng bảo vệ sức khoẻ của bệnh nhân và vừa ngăn ngừa lây nhiễm HIV sang bạn tình [122]. Các báo cáo chính thức của UNAID cho rằng “một mức tải lượng vi rút HIV không phát hiện được có nghĩa là HIV không còn khả năng lây truyền”. Các công bố này của UNAID [122] được hỗ trợ dựa trên ba nghiên cứu khác nhau được thực hiện trên các cặp bạn tình dị nhiễm HIV ở châu Phi, châu Á, châu Âu, Úc, Brazil và Thái Lan cho thấy điều trị ARV có thể giảm nguy cơ lây truyền HIV qua bạn tình tới 96%.
Các báo cáo khoa học khác cũng cho thấy: “Không có trường hợp nào bị lây nhiễm HIV từ bạn tình nhiễm HIV khi họ có tải lượng HIV <200 bản sao/ml và không dùng bao cao su hay PrEP”.Điều này có nghĩa là khi người bệnh uống thuốc ARV hàng ngày theo chỉ định, đạt được và duy trì tải lượng HIV dưới ngưỡng phát hiện sẽ thực sự không có nguy cơ làm lây truyền HIV sang bạn tình HIV âm tính”. Báo cáo cũng đã kết luận người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc luan an 6 ARV có tải lượng HIV trong máu dưới ngưỡng phát hiện thì không có nguy cơ lây truyền HIV qua quan hệ tình dục [122]. Ảnh hưởng của không tuân thủ điều trị ARV Kháng thuốc điều trị HIV có thể xuất hiện do việc lây truyền vi-rút kháng thuốc hoặc mắc phải khi đang dùng ARV [21], [22], [23], [25]. Kháng thuốc do lây truyền khác nhau nhiều tùy vào nước và ổ dịch [90], [91], [95], [100].
Tại Việt Nam, kháng thuốc do lây truyền vẫn tương đối thấp (<5%) [37], [91, [105], [106]. Tuy nhiên, kháng thuốc do lây truyền tại các nước châu Á khác tương đối cao hơn (5-15%) và có khuynh hướng tăng ở các nhóm có nguy cơ cao, điển hình như nhóm nam tình dục đồng giới (MSM) [106], [108] Chưa nghiên cứu nào định lượng được chính xác việc không tuân thủ ở mức độ nào và trong thời gian bao lâu sẽ dẫn đến tình trạng kháng thuốc, tuy nhiên điểm thống nhất cao trong tất cả các nghiên cứu và nhận định đều nêu rõ không tuân thủ điều trị gây ra nguy cơ kháng thuốc và do vậy việc xác định được những bệnh nhân không tuân thủ điều trị để có biện pháp hỗ trợ kịp thời là cần thiết. Ngoài mục tiêu giảm tỷ lệ tử vong do HIV/AIDS thì một trong những mục tiêu khác nữa của điều trị ARV là cần đạt được tình trạng ức chế vi-rút. Đã có nhiều nghiên cứu về tuân thủ điều trị ARV với tình trạng ức chế vi-rút cho thấy tuân thủ điều trị ARV dưới 95% làm tăng nguy cơ không đạt được tình trạng này [100], [105], [106].
Tuân thủ điều trị ARV được xem là yếu tố tiên lượng tốt đối với tình trạng ức chế vi-rút và ngược lại tuân thủ điều trị kém làm giảm ức chế vi-rút, tăng khả năng kháng thuốc và giảm thời gian sống của bệnh nhân [100], [105], [106]. Biểu đồ dưới đây mô tả mối quan hệ giữa mức tuân thủ điều trị với các thuốc ức chế men sao chép ngược transcriptase nonnucleoside (nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors) (NNRTIs) và tình trạng ức chế vi-rút trong một nghiên cứu quan sát trên 2.821 bệnh nhân trưởng thành nhiễm HIV. So sánh tỷ lệ đạt được ức chế vi-rút khi giữa các bệnh nhân tuân thủ điều trị 80% đến 89% với tuân thủ điều trị 100%, và giữa các bệnh nhân tuân thủ điều trị 90% đến 99% so với tuân thủ điều trị 100% [81]. luan an 7 Biểu đồ 1.1 Mối quan hệ giữa tuân thủ điều trị và tình trạng ức chế vi-rút Nguồn: Nachega et all 2007 Biểu đồ này cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế vi-rút được định nghĩa là HIV-1 RNA dưới mức 400 bản sao/ml tăng lên đáng kể khi tỷ lệ tuân thủ điều trị tăng lên.
Tuân thủ điều trị làm tăng thời gian sống của bệnh nhân và ngược là các bệnh nhân không tuân thủ điều trị tốt sẽ có thời gian sống ngắn hơn [105], [106]. Một nghiên cứu thực hiện tại Ấn Độ trên 239 bệnh nhân cho thấy có 57% bệnh nhân được xác định là tuân thủ ART. Nghiên cứu ghi nhận 104 bệnh nhân tử vong trong thời gian 358,5 bệnh nhân-năm và do vậy tác giả tính toán được tỷ lệ tử vong là 29 trên 100 bệnh nhân- năm (95% khoảng tin cậy (CI): 23,9–35,2) và trung vị thời gian sống của bệnh nhân là 6,5 tháng (95% KTC: 2,7–10,9). Tỷ lệ tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê trong nhóm bệnh nhân không tuân thủ điều trị ART (64,5, 95% KTC: 50,5–82,4) so với các bệnh nhân có tuân thủ điều trị (15,4 95% KTC: 11,3–21,0).
Nguy cơ tử vong trong các bệnh nhân không tuân thủ điều trị ARV cao hơn gấp 04 lần so với bệnh nhân không tuân thủ ARV (Tỷ số nguy hại hiệu chỉnh: 3,9; 95% KTC: 2,6–6,0) [95]. luan an 8 Biểu đồ 1.2 Ước tính Kaplan Mayer thời gian sống thêm, so sánh giữa nhóm tuân thủ điều trị và không tuân thủ điều trị ARV Nguồn: Rai S, et al.