CHƯƠNG I: TÁC DỤNG CỦA THUỐC Mục tiêu học tập - Trình bày được các cách tác dụng của thuốc. - Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc. Các cách tác dụng của thuốc Thuốc sau khi được phân bố vào tổ chức cơ quan sẽ phát huy tác dụng. Thường thuốc phân bố vào cơ quan, tổ chức đích (cơ quan, tổ chức bị bệnh) được gọi là đích tác dụng của thuốc để phát huy tác dụng chính.
Ngoài ra, tùy theo đặc tính lý- hóa của thuốc mà thuốc cũng có thể phân bố vào các cơ quan, tổ chức khác. Tại đó thuốc có thể tích lũy, có thể gây các tác dụng không mong muốn. Thuốc có thể phát huy tác dụng theo nhiều cách, được thể hiện cụ thể: 1. Tác dụng chính và tác dụng phụ - Tác dụng chính : là tác dụng dược lý của thuốc dùng để điều trị.
- Tác dụng phụ : là tác dụng không mong muốn có trong điều trị nhưng vẫn có thể xuất hiện trong quá trình dùng thuốc. Ví dụ tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm là tác dụng chính của các thuốc nhóm NSAIDs, còn tác dụng gây viêm – loét dạ dày – tá tràng là tác dụng phụ của nhóm. -Tác dụng chính, tác dụng phụ được chia theo mục đích điều trị, có tính tương đối, đôi khi đối với tác dụng của một thuốc trong mục đích điều trị này là tác dụng chính nhưng trong mục đích điều trị khác lại là tác dụng phụ. Ví dụ atropin khi dùng với mục đích chống co thắt cơ trơn (giảm đau trong các cơn đau do co thắt cơ trơn đường tiêu hóa, tiết niệu.) là tác dụng chính; nhưng atropin có tác dụng phụ là giãn đồng tử, trong khoa mắt dựng nhỏ mắt để soi đáy mắt thì tác dụng giãn đồng tử lại trở thành tác dụng chính.
Trong điều trị người ta thường tìm các biện pháp để hạn chế những tác dụng phụ của thuốc bằng cách chọn đường dùng thuốc thích hợp, thời điểm uống thuốc, dạng bào chế và có thể kết hợp với thuốc khác một cách hợp lý. Ví dụ để hạn chế viêm loét dạ dày- tá tràng do sử dụng kéo dài các thuốc chống viêm (NSAIDs, corticoid) người ta thường dùng kèm với các thuốc ức chế sản xuất acid dịch vị (thuốc nhóm PPI). Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân - Tác dụng tại chỗ: là tác dụng của thuốc được phát huy ngay tại nơi đưa thuốc và xảy ra trước khi hấp thu. Ví dụ các thuốc chống nấm ngoài da, thuốc bao phủ vết loét niêm mạc đường tiêu hóa (antacid).
- Tác dụng toàn thân: là tác dụng xảy ra sau khi thuốc được hấp thu, phân bố đến các tổ chức và gây ra đáp ứng. Ví dụ sau khi uống aspirin thuốc có tác dụng 2 hạ sốt, giảm đau; sau khi tiêm atropin thuốc làm giảm co thắt cơ trơn, cắt cơn đau do viêm loét dạ dày, hành tá tràng. - Có trường hợp dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tác dụng tại chỗ nhưng có thể gây ra ngộ độc (tác dụng toàn thân) do da bị tổn thương rộng nên thuốc được hấp thu. Có một số thuốc chế dạng dán trên da, đặt trực tràng song lại có tác dụng toàn thân cần chú ý khi sử dụng để tránh tác dụng không mong muốn của thuốc.
Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu - Tác dụng chọn lọc: là tác dụng của thuốc ở liều điều trị biểu hiện sớm nhất và mạnh nhất (rõ rệt nhất) trên một cơ quan, tổ chức nào đó của cơ thể. Ví dụ glycosid tim có tác dụng chọn lọc trên tim; strychnin tác dụng chọn lọc trên tuỷ sống; codein ức chế chọn lọc trên trung tâm ho. - Tác dụng đặc hiệu: cũng gọi là tác dụng đặc trị thường dùng để chỉ tác dụng chọn lọc của thuốc thuộc nhóm hoá trị liệu trên một tác nhân gây bệnh nhất định. Ví dụ dehydroemetin tác dụng đặc hiệu trên lỵ amip; INH tác dụng đặc hiệu với trực khuẩn lao.
Tác dụng hồi phục và tác dụng không hồi phục - Tác dụng hồi phục: là tác dụng của thuốc mà sau khi ngừng dùng thuốc (sau một đợt điều trị) chức năng của tổ chức, cơ quan được trở về bình thường. Ví dụ: dùng kháng sinh trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn. Sau một thời gian (thường 5- 7 ngày) bệnh khỏi, chức năng của tổ chức nhiễm khuẩn trở về hoạt động bình thường. - Tác dụng không hồi phục: là tác dụng của thuốc mà sau khi ngừng dùng thuốc (sau một đợt điều trị) một phần hoặc một chức năng nào đó của một tổ chức mất khả năng hồi phục.
Ví dụ tetracyclin tạo chelat bền vững với Ca++ ở men răng và xương, làm cho men răng có màu xỉn; các chất độc phospho hữu cơ (thuốc trừ sâu lân hữu cơ) gây ngộ độc là do ức chế không hồi phục enzym cholinesterase. Tác dụng trực tiếp và tác dụng gián tiếp - Tác dụng trực tiếp: tác dụng của thuốc là tác dụng trực tiếp khi thuốc gắn trên các receptor (thụ thể) và gây ra đáp ứng. Ví dụ adrenalin, noradrenalin gắn vào các receptor adrenergic gây cường giao cảm; acetylcholin gắn vào các receptor cholinergic gây cường phó giao cảm. - Tác dụng gián tiếp: là tác dụng gây ra do thuốc làm thay đổi quá trình sinh tổng hợp, giải phóng, vận chuyển, hoặc quá trình chuyển hoá các chất nội sinh.
Ví dụ các chất anticholinesterase ức chế enzym cholinesterase gây cường phó giao cảm gián tiếp( Prosticmin, physosticmin. Tác dụng hiệp đồng và tác dụng đối lập 3 1. Tác dụng hiệp đồng: * Định nghĩa: Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc nếu chúng làm tăng tác dụng của nhau, đó là tác dụng hiệp đồng, được biểu hiện bằng công thức S≥A +B S: tổng tác dụng của thuốc A: tác dụng của thuốc a B: tác dụng của thuốc b * Phân loại: có hai kiểu tác dụng hiệp đồng: hiệp đồng cộng và hiệp đồng tăng cườn g(hay cũng gọi là hiệp đồng tăng mức) - Hiệp đồng cộng (additive effect) Hiệp đồng cộng là: khi phối hợp hai hay nhiều thuốc tác dụng thu được bằng tổng tác dụng của các thuốc thành phần, được biểu hiện bằng công thức: S=A+B S: tổng tác dụng của thuốc A: tác dụng của thuốc a B: tác dụng của thuốc b Loại hiệp đồng cộng thường xảy ra đối với các thuốc có cùng hướng tác dụng dược lý. Ví dụ tác dụng buồn ngủ sẽ tăng lên nhiều khi dùng đồng thời các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương; nguy cơ gây chảy máu sẽ tăng lên ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông cùng với các salicylat.
- Hiệp đồng tăng cường (synergism) Hiệp đồng tăng cường: là trường hợp khi phối hợp hai hay nhiều thuốc tác dụng thu được lớn hơn tổng tác dụng của các thuốc thành phần. được biểu hiện bằng công thức: S>A+B S: tổng tác dụng của thuốc A: tác dụng của thuốc a B: tác dụng của thuốc b Trong hiệp đồng tăng cường các thuốc thường tác dụng trên những loại receptor khác nhau. Ví dụ khi phối hợp thuốc ngủ barbituric với clopromazin thì tác dụng gây ngủ sẽ sâu hơn và kéo dài hơn hoặc khi dùng đồng thời insulin với propranolol tác dụng hạ đường huyết sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn. *Ý nghĩa: sự hiểu biết về tác dụng hiệp đồng rất cần thiết trong điều trị: - Nếu phải phối hợp thuốc sẽ khuyến khích phối hợp các thuốc có tác dụng hiệp đồng, sẽ giảm được liều lượng thuốc, giảm được những tác dụng phụ lại 4 tăng hiệu quả điều trị.
Ví dụ thuốc trị sốt rét fansidar gồm có pyrimethamine phối hợp với sulfadoxine; thuốc kháng khuẩn co- trimoxazole là sự kết hợp giữa sulfamethoxazole và trimethoprime tăng hiệu quả lên 40 – 100 lần. - Tuy nhiên khi phối hợp các thuốc có tác dụng hiệp đồng làm tăng tác dụng của thuốc, có thể sẽ gây tác dụng quá mức. Cần lưu ý đôi khi dùng đồng thời các thuốc có thể dẫn đến những tai biến nghiêm trọng. Ví dụ những người đang dùng meprobamat có thể bị ngộ độc rượu cấp khi uống một lượng rượu không lớn.
Hậu quả đó là do meprobamat tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu. Phối hợp 2 thuốc hạ áp với thuốc lợi tiểu mạnh có thể gây hạ huyết áp đột ngột nguy hiểm cho người bệnh. Tác dụng đối lập * Định nghĩa: Khi dùng đồng thời hai hay nhiều thuốc chúng có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng của nhau; tác dụng thu được luôn luôn nhỏ hơn tổng tác dụng của các thuốc thành phần, thậm chí có thể bằng không. Đó là tác dụng đối lập của thuốc.
Được biểu thị bằng công thức: S<A+B S: tổng tác dụng của thuốc A: tác dụng của thuốc a B: tác dụng của thuốc b Tác dụng đối lập có thể do các thuốc tác dụng trên cùng một loại receptor hoặc trên các loại receptor khác nhau nhưng thể hiện đối lập trên cùng một cơ quan. Ví dụ đối lập giữa atropin và pilocarpin là do chúng cùng tác dụng trên thụ thể M (pilocarpin kích thích hệ M, còn atropin phong toả hệ M); histamin tác dụng trên thụ thể H1 làm co cơ trơn phế quản, còn isoprenalin tác dụng trên thụ thể - adrenergic làm giãn cơ trơn phế quản. * Phân loại: • Đối kháng cạnh tranh (competive antagonism) -Hai thuốc khi dựng phối hợp làm giảm hoặc mất tác dụng của nhau, xảy ra trên cùng vị trí ở receptor của chất chủ vận. Ví dụ các chất phong toả hoặc - adrenecgic là các chất đối kháng cạnh tranh với các chất kích thích hoặc - adrenecgic; các chất kháng histamin H1 hoặc H2 là những chất đối kháng cạnh tranh với các chất kích thích receptor H1 hoặc H2 (Histamin)v.
- Trong đối kháng cạnh tranh có loại cạnh tranh cân bằng và cạnh tranh không cân bằng. + Cạnh tranh cân bằng 5 Cạnh tranh cân bằng hay còn gọi là cạnh tranh thuận nghịch là trường hợp liên kết giữa chất đối kháng với receptor không bền vững, dễ bị phá vỡ. Trong trường hợp này khi tăng nồng độ chất đối kháng, mức độ đối kháng sẽ tăng lên. Ngược lại khi tăng nồng độ chất chủ vận tính chất đối kháng giảm đi và có thể bị loại trừ.
Ví dụ sự đối kháng giữa naloxon với morphin v. + Cạnh tranh không cân bằng Trong trường hợp chất cạnh tranh tạo liên kết bền vững với receptor (thường là liên kết đồng hoá trị) được gọi là cạnh tranh không cân bằng hoặc cạnh tranh không thuận nghịch. Ví dụ phenoxybenzamin liên kết đồng hoá trị với -adrenecgic, phong toả kéo dài (14 - 48 giờ), cạnh tranh với noradrenalin gây hạ huyết áp.