Chương 1 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ TIM MẠCH BÀI 1 THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM MỤC TIÊU 1. Phân loại được các nhóm thuốc điều trị suy tim 2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, tương tác, liều dùng và một số chế phẩm của các glycosid trợ tim được đề cập đến trong bài. Phân tích được đặc điểm dược động học có liên quan đến cách sử dụng thuốc glycosid trợ tim.
Trình bày được sự khác nhau về tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định giữa hai nhóm thuốc trợ tim loại glycosid và thuốc làm tăng AMPv.Khái niệm Suy tim là trạng thái bệnh lý, trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu cầu oxy cho cơ thể trong các trạng thái sinh hoạt của người bệnh. Các loại suy tim Có nhiều cách phân loại suy tim khác nhau dựa vào: Cung lượng tim - Suy tim cung lượng thấp: hoạt động của tim bị suy giảm nên mặc dù nhu cầu chuyển hóa của cơ thể bình thường, tim vẫn không đáp ứng được, ví dụ như suy tim do các bệnh của cơ tim, van tim, nhịp tim, suy tim do tăng huyết áp… - Suy tim cung lượng cao: hoạt động của tim có thể bình thường nhưng do nhu cầu chuyển hóa của cơ thể tăng nên dù có tăng lưu lượng tim thì tim cũng không đáp ứng được, ví dụ như suy tim do cường tuyến giáp, suy tim do thiếu máu nặng, thiếu Vitamin B1… Vị trí - Suy tim trái: khi tim bên trái bị suy thì việc bơm máu từ thất trái vào tuần hoàn ngoại vi giảm, máu ứ lại tâm thất trái dẫn đến ứ ngược trở lại ở tâm nhĩ trái và ứ ở phổi, gây phù phổi. Nguyên nhân hay gặp nhất của suy tim trái là do tăng huyết áp động mạch. - Suy tim phải: Khi tim bên phải bị suy, tâm thất phải không thể bơm máu vào phổi nên máu lưu lại ở thất phải và trở lại tĩnh mạch ngoại vi gây phù toàn thân.
Nguyên nhân thường gặp của suy tim phải là do bệnh tâm - phế mạn tính. - Suy tim toàn bộ: suy tim trái hoặc phải rồi cũng sẽ dẫn đến suy tim toàn bộ nếu không được phát hiện và chữa trị kịp thời. Tiến triển - Suy tim cấp tính - Suy tim mạn tính 3 3. Cơ chế bệnh sinh của suy tim Một trong những thông số biểu hiện hoạt động của tim là cung lượng tim.
Cung lượng tim phụ thuộc vào 4 yếu tố là tiền gánh, hậu gánh, sức co bóp và tần số của tim: Sức co bóp cơ tim Cung lượng tim Tiền gánh Hậu gánh Tần số tim - Khi hoạt động của tim bị giảm, cung lượng tim bị giảm theo, khi đó cơ thể sẽ phản ứng lại bằng cơ chế bù trừ như: + Tại tim: hệ thần kinh giao cảm tại tim được kích thích, gây tăng sức co bóp cơ tim, tăng tần số tim, giãn tâm thất, phì đại tâm thất nhằm làm tăng cung lượng tim. + Các hệ thống ngoài tim: tăng hoạt tính của hệ giao cảm ngoại biên, hệ Renin - Angiotensin - Aldosteron (RAA), tăng giải phóng arginin - vasopressin, để cố duy trì cung lượng tim này. Khi các cơ chế bù trừ này bị vượt quá, tim sẽ suy với nhiều hậu quả - Các thuốc điều trị suy tim là những thuốc làm tăng cung lượng tim bằng cách tác động vào các yếu tố ảnh hưởng tới cung lượng tim ở trên. Cụ thể: + Tăng sức co bóp cơ tim: các chế phẩm của digitalis + Giảm tiền gánh và hậu gánh: thuốc giãn mạch + Giảm ứ muối, ứ nước: thuốc lợi niệu (trình bày ở Chương 2) + Giảm hậu gánh và giảm ứ muối, ứ nước: thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotesin (Angiotensin Converting Enzym - ACE).
THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM 1. Glycosid trợ tim 1. Đặc điểm chung Các glycosid trợ tim đều có nguồn gốc từ thực vật: Dương địa hoàng, sừng dê, hành biển, thông thiên, trúc đào… Cấu trúc của các glycosid trợ tim gồm 2 phần chính: - Aglycon (genin): có tác dụng chủ yếu trên tim. Tất cả các phần genin của glycosid trợ tim giống nhau ở chỗ đều chứa nhân steroid (10,13 - dimethyl cyclopentanoperhydrophenantren) mang vòng lacton 5 cạnh hoặc 6 cạnh không bão hòa.
Phần khác nhau là ở số lượng nhóm - OH có mặt trong aglycon của mỗi glycosid trợ tim. Số lượng nhóm - OH này quyết định tính hòa tan trong lipid, do đó ảnh hưởng tới dược động học của thuốc. - Phần đường (glucose, rhamnose, galactose…) không có tác dụng trực tiếp trên tim. Glycosid trợ tim loại digitalis Gồm: digitoxin (digitalin), digoxin ….
4 Nguồn gốc Các glycosid trợ tim trên được chiết xuất từ cây Dương địa hoàng (Digitalis purpurea, D., họ Scrophulariaceae) Dược động học - Hấp thu: các glycosid có sự hấp thu khác nhau qua đường tiêu hóa tuỳ thuộc tính tan trong lipid của thuốc: digitoxin tan nhiều trong lipid (do trong cấu trúc phần genin chỉ có 1 nhóm - OH tự do) nên hấp thu tốt qua đường uống (>90%). Thuốc được hấp thu ngay sau khi uống và kéo dài sau 2 giờ. Digoxin tan vừa phải (do trong cấu trúc phần genin có 2 nhóm - OH tự do) nên hấp thu kém hơn (khoảng 60-75%). - Phân bố: thuốc gắn vào protein huyết tương (Pht) tuỳ thuộc vào mức độ tan trong lipid của các glycosid trợ tim.
Digitoxin gắn vào protein huyết tương 90%, digoxin gắn khoảng 25-50%; song sự gắn kết này không bền vững, nên thuốc dễ giải phóng ra dạng tự do. Các glycosid trợ tim tập trung nhiều trong các mô: thận, tim, gan, phổi với nồng độ cao hơn trong máu. Trong cơ tim, nồng độ digitoxin cao gấp 3 - 5 lần so với trong máu, digoxin có thể gấp tới 25 lần. Nồng độ này càng tăng khi K+ máu giảm và ngược lại.
Các glycosid này qua được rau thai. - Chuyển hóa: thuốc được chuyển hóa thành những chất ít hoặc không có hoạt tính. Digitoxin chuyển hóa hoàn toàn ở gan; digoxin 5-10%. Con đường chuyển hóa chính là thuỷ phân mất dần phần đường và giải phóng genin, hydroxyl hóa ở microsom gan, liên hợp với acid glucuronic và sulfuric.
- Thải trừ: theo 2 đường chính: + Qua thận: Các glycosid này được lọc qua cầu thận, tới ống thận digitoxin được tái hấp thu một phần. Digoxin thải trừ gần hoàn toàn. Sự thải trừ của glycosid không phụ thuộc vào pH nước tiểu. + Qua mật: khi qua ruột, digitoxin và digoxin đều được tái hấp thu theo chu kỳ ruột - gan.
Do đó, suy gan, suy thận gây tích luỹ thuốc, làm tăng độc tính của thuốc. - Nhìn tổng quát về dược động học của glycosid loại digitalis thấy rằng đây là những thuốc có tích luỹ trong cơ thể do: + Tác dụng kéo dài vì liên kết tương đối bền với những mô mà thuốc có ái lực cao như thận, tim, gan, phổi. + Thuốc có chu kỳ ruột - gan nên có sự tái hấp thu thuốc. + Nồng độ các chất điện giải: Ca++ máu cao, K+ máu hạ làm thuốc gắn nhiều vào cơ tim hơn.
Để hạn chế tích luỹ thuốc, nên dùng ngắt quãng (điều trị từng đợt), muốn chuyển đổi thuốc khác phải nghỉ ít nhất từ 3 - 5 ngày. Hơn nữa, các glycosid trợ tim là những thuốc trước đây xếp vào thuốc độc bảng A, có chỉ số điều trị thấp nên dùng liều nhỏ, theo đường uống. Ngày nay, trong điều trị người ta thường bắt đầu bằng liều thấp (tương đương với liều duy trì) để hạn chế độc tính của thuốc. Nồng độ glycosid trong huyết tương 1,8 - 2g/lít được coi là nồng độ có hiệu lực điều trị.
Nếu quá có thể gây ngộ độc (xem Bảng 1. Đặc điểm Digitoxin Digoxin Số - OH gắn vào genin 1 2 Mức độ tan trong lipid +++ + Hấp thu qua đường tiêu hóa >90% 60-75% Gắn vào protein huyết tương 90% 50% Nồng độ đỉnh trong huyết tương 1-2h 90 phút Chuyển hóa ở gan > 90% 10% 5 Tái hấp thu ở ruột ++ + Tái hấp thu ở thận ++ + Thải trừ qua nước tiểu 70% 85% Thải trừ qua phân 30% 15% Tỉ lệ mất hoạt tính trong ngày 7% 18-20% Thời gian tác dụng 2-3 ngày 12-24h Thời gian bán thải 110h 36-48h Lưu lại trong cơ thể 2-4 tuần 1 tuần Bảng 1. Một số thông số dược động học của digitoxin và digoxin Tác dụng và cơ chế - Trên tim: đây là tác dụng chủ yếu. Các glycosid trợ tim làm tim đập mạnh, chậm và đều.
Cụ thể: thuốc làm tâm thu mạnh và ngắn, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại nên tim được nghỉ nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy của cơ tim giảm, do đó cải thiện được tình trạng suy tim. - Các tác dụng khác: + Trên thận: thuốc ức chế Na+ - K+ ATPase ở màng tế bào ống thận, tăng thải muối, nước gây lợi tiểu và do thuốc làm tăng cung lượng tim nên máu qua thận tăng, tăng sức lọc cầu thận cũng gây lợi niệu. + Trên cơ trơn: liều cao tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột nên có thể gây nôn, đi lỏng. Co thắt khí, phế quản, tử cung (có thể gây sẩy thai).
+ Trên thần kinh trung ương: kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV. Chỉ định - Suy tim cung lượng thấp - Loạn nhịp tim: rung nhĩ, cuồng động nhĩ. Tác dụng không mong muốn - Thuốc có thể gây rối loạn nhịp tim: nhịp tim chậm thêm, blốc xoang nhĩ, blốc nhĩ - thất, nặng có thể gây xoắn đỉnh, rung thất, ngừng tim. Biến đổi trên điện tâm đồ: PQ kéo dài, QT ngắn lại, ST hạ thấp và chếch, xuất hiện ngoại tâm thu.
- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy - Có thể gặp: rối loạn thị giác, rối loạn thần kinh trung ương (ảo giác, lẫn, mất định hướng). Chống chỉ định - Nhịp tim chậm dưới 70 lần/phút - Rối loạn nhịp tim thất: nhịp nhanh nhất, rung thất; blốc nhĩ - thất độ 2,3; ngoại tâm thu thất. - Viêm cơ tim cấp do bạch cầu, thương hàn. - Thận trọng trong trường hợp Ca++ máu cao, K+ máu thấp Tương tác thuốc - Các thuốc làm tăng tác dụng và tăng độc tính của digitoxin và digoxin: + Các thuốc làm tăng nồng độ digitoxin và digoxin trong huyết tương: Do làm giảm độ thanh thải: verapamil, diltiazem, amiodaron, đặc biệt là quinidin.
Do kìm hãm cytocrom P450 tại gan như: erythromycin, tetracyclin. + Các thuốc làm giảm K+ máu: thuốc lợi tiểu giảm K+ máu, glucocorticoid, insulin… + Các thuốc làm tăng loạn nhịp tim: thuốc kích thích - adrenergic, succinylcholin. 6 - Các thuốc làm giảm hấp thu digitoxin và digoxin: cholestyramin, neomycin, kaolin-pectin, antacid, sulfasalazin… Chế phẩm và liều dùng Chế phẩm: - Digitoxin: viên nén 0,05; 0,1; 0,15; 0,2mg. Ống 0,1mg/mL - Digoxin (Lanoxin): viên nén 0,125; 0,25; 0,5mg.
Viên nang 0,05; 0,1; 0,2mg.
