Chương I DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG Bài 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC MỤC TIÊU file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 6 of 224 1. Phân tích được quá trình hấp thu và phân phối thuốc trong cơ thể. Nêu được ý nghĩa các thông số dược động học của các quá trình hấp thu và phân phối thuốc. Nêu được ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương.
Trình bày được những quá trình và ý nghĩa của sự chuyển hoá thuốc trong cơ thể. Kể ra được ý nghĩa thông số dược động học về hệ số thanh thải, thời gian bán thải (t1/2) và các đường thải trừ thuốc khỏi cơ thể. Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn (Hình 1. Các quá trình đó là: - Sự hấp thu (Absorption) - Sự phân phối (Distribution) - Sự chuyển hoá (Metabolism) - Sự thải trừ (Excretion).
Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào. Vì thế, trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học và các đặc tính lý hoá của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng đến các quá trình vận chuyển đó. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1. Đặc tính lý hoá của thuốc - Thuốc là các phân tử thường có khối lượng phân tử PM 600.
Chúng đều là các acid hoặc các base file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 7 of 224 yếu. - Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (PM = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn (như alteplase - tPA - là protein có PM = 59. Tuy nhiên, đa số có PM từ 100 - 1. Để gắn "khít" vào một loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc).
Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1.000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng. Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện tích âm) và một proton (điện tích dương). Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích dương) bằng cách kết hợp với một proton: - Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để: + Tan được trong nước (dịch tiêu hoá, dịch khe), do đó dễ được hấp thu. + Tan được trong lipid để thấm qua được màng tế bào, gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid.
Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/tan trong lipid thích hợp. - Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Henderson - Hasselbach: Cho một acid Cho một base file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 8 of 224 K là hằng số phân ly của một acid; pKa = -logK pKa dùng cho cả acid và base. Một acid hữu cơ có pKa thấp là một acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là một base yếu, và ngược lại.
Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hoá (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hoá (có thể khuếch tán được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/nồng độ ion = 1 và log1 = 0. Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi: + Có trọng lượng phân tử thấp. + Ít bị ion hoá: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường.
+ Dễ tan trong dịch tiêu hoá (tan trong nước). + Tan được trong lipid của màng tế bào. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc Những thuốc có khối lượng phân tử thấp (100 - 200), tan được trong nước nhưng không tan được trong lipid sẽ chui qua các ống dẫn (d = 4 - 40Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. Ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30Å, của mao mạch não là 7 - 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương.
Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động Những phân tử thuốc tan được trong nước/lipid sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp. Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng. Chất ion hoá sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hoá sẽ tan được trong lipid và dễ hấp thu qua màng. Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường.
Ví dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH = 1 và gian 2 là huyết tương có pH = 7 (Hình 1. file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 9 of 224 Hình 1. Sự khuếch tán qua màng Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: Ở gian 1 (dạ dày): Ở gian 2 (máu): Vì chỉ phần không ion hoá và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ chuyển từ gian 1 (dạ dày) sang gian 2 (huyết tương) và được hấp thu. Trị số pKa của một số thuốc là acid yếu và base yếu được ghi ở bảng 1.
Nên nhớ rằng base có pKa cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu. Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu (ở nhiệt độ 250C) Acid yếu pKa Base yếu pKa Acid salicylic 3,00 Reserpin 6,6 Acid acetylsalicylic 3,49 Codein 7,9 Sulfadiazin 6,48 Quinin 8,4 Barbital 7,91 Procain 8,8 Acid boric 9,24 Atropin 9,65 Sự ion hoá của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường. Ảnh hưởng của pH đến sự ion hoá của acid salicylic có pKa = 3 file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 10 of 224 pH % không ion hoá 1 99,0 2 90,9 3 50,0 4 9,09 5 0,99 6 0,10 Như vậy, acid salicylic (aspirin) được hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hoá. Qua bảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi trường.
Ví dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bào. Điều này đã được dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hoá nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ. Đối với một chất khí (ví dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí tới phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hoà tan của khí mê trong máu.
Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học. * Đặc điểm của sự vận chuyển này là: - Có tính bão hoà: do số lượng carrier có hạn. - Có tính đặc hiệu: mỗi carrier chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó. - Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn cạnh tranh với một carrier, chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn.
- Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả năng gắn thuốc để vận chuyển. * Hình thức vận chuyển: có hai cách - Vận chuyển thuận lợi: khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự vận chuyển này không cần năng lượng. Ví dụ vận chuyển glucose, pyramidon. - Vận chuyển tích cực thực thụ: là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 11 of 224 sang nơi có nồng độ cao hơn.
Vì vậy đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP thuỷ phân, thường được gọi là các "bơm", ví dụ sự vận chuyển của Na+, K+, Ca++, I-, acid amin. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 2. Sự hấp thu Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng.
Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: - Độ hoà tan của thuốc: thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng - pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hoá và độ tan của thuốc. - Nồng độ của thuốc: nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh. - Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh. - Diện tích vùng hấp thu: phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.
Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hoá, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass metabolism" (chuyển hoá do hấp thu hay chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng (bioavailability) của thuốc (xem ở phần sau).
Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm của chúng. Qua đường tiêu hoá Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên. file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 12 of 224 Nhược điểm là bị các enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hoá, gây viêm loét.
Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất.