ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virus B là một bệnh truyền nhiễm do virus viêm gan B (HBV) gây ra. Đây là loại virus gây vi m gan thường gặp nhất và dẫn đến vi m gan mạn t nh, xơ gan, ung thư gan. Nhiễm virus viêm gan B mạn t nh được chẩn đoán ằng sự xuất hiện của kháng nguyên HBs trong máu tồn tại kéo dài trên 6 tháng, có hoặc không kèm theo HBeAg dương t nh. Vi m gan B mạn tính là tình trạng viêm hoại tử nhu mô gan mạn tính do nhiễm HBV mạn tính.
Theo tổ chức Y tế thế giới, ước tính có trên 2 tỷ nguời nhiễm HBV; trong số đó có khoảng 240 triệu người nhiễm virus mạn tính và khoảng 600.000 người tử vong mỗi năm do hậu quả của VGVR B [58]. Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất trên thế giới. Trong một nghiên cứu lớn gần đây, khi xét nghiệm máu của các bệnh nhân tới khám và điều trị tại 12 bệnh viện ở Việt Nam từ năm 2005 dến 2008, có tới 12% bệnh nhân mang HBsAg. Triệu chứng lâm sàng của viêm gan B mạn tính rất thay đổi; từ không triệu chứng tới suy gan giai đoạn cuối dẫn đến tử vong.
Các triệu chứng rất không đặc hiệu: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa, sốt, gầy sút cân. Trong giai đoạn viêm gan B mạn tính, tải lượng virus trong máu thường cao, có tình trạng viêm hoại tử tế bào gan th hiện bằng sự tăng men gan li n tục hoặc từng đợt [24]. Nhiễm HBV mạn tính có th dẫn tới xơ gan và ung thư tế bào gan, k cả ở những người mang virus không có triệu chứng lâm sàng. Tại Việt Nam, HBV gây ra 49,7% trường hợp viêm gan cấp, 87,6% trường hợp xơ gan và 57,6%-80,0% các trường hợp ung thư tế bào gan (HCC) [5].
Hiện nay Interferon và các thuốc kháng virus được sử dụng trong điều trị viêm gan B. Mục đ ch của điều trị là ngăn cản quá trình phát tri n thành xơ gan 2 và giảm nguy cơ ung thư tế ào gan. Tuy nhi n, điều trị khá tốn kém và việc tiếp cận điều trị còn hạn chế ở nhiều nước đang phát tri n, trong đó có Việt Nam. Từ xa xưa, Y học cổ truyền (YHCT) đã có nhiều bài thuốc cổ phương có tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh nhân bệnh lý xơ gan, vi m gan virus, vi m gan rượu.
Thuốc YHCT không điều trị được nguy n nhân nhưng lại rất tốt cho chức năng đào thải mật, hỗ trợ ti u hóa, k ch th ch ăn ngon miệng. Trong số đó có ài thuốc Nhân trần cao thang, một bài thuốc cổ phương đã được ghi trong sách Thương hàn luận [13]. Tới nay, chưa có nghi n cứu nào đánh giá tác dụng cụ th của bài thuốc Nhân trần cao thang cũng như các sản phẩm bào chế từ bài thuốc đó như “ Nhân trần thoái hoàng đan” với các bệnh nhân viêm gan B cấp hoặc đợt cấp của viêm gan B mạn tính. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: n t c ụng h men gan và vàng da trong hỗ trợ đ ều tr V n đợt cấp củ “ ân tr n thoái n đ n” nhằm mục tiêu: 1.
n kết quả h men gan trong hỗ trợ đ ều tr V n đợt cấp củ “Nhân tr n t n đ n” 2. Theo dõi hiệu quả lâm sàng và tác dụng không mong muốn của “Nhân tr n t n đ n” 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình và một số kiến thức cơ bản về viêm gan B 1. Định nghĩa Bệnh viêm gan B cấp tính là khi virus viêm gan B chỉ tồn tại trong cơ th người một thời gian ngắn dưới 6 tháng và đặc biệt là có th chữa trị được dứt đi m [39].
Viêm gan B mạn tính là tình trạng viêm hoại tử nhu mô gan mạn tính do nhiễm HBV mạn tính. Viêm gan B mạn tính có th chia làm hai loại: HBeAg (+) hoặc HBeAg (-) [39] 1. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và tại Việt Nam 1. nt ế i Theo WHO, ước tính có trên 2 tỷ nguời nhiễm HBV trên toàn thế giới; trong số đó có khoảng 360 triệu người nhiễm virus mạn t nh; 600.000 người tử vong mỗi năm do hậu quả của nhiễm HBV [58].
Tỷ lệ nhiễm HBV trên thế giới thay đổi theo các vùng địa lý khác nhau.Vùng có tỷ lệ nhiễm virus trung bình (2-7%) bao gồm Nhật Bản, Nam Mỹ, Đông Âu, Nam Âu, và một phần trung tâm châu Á. Tỷ lệ này thấp nhất ở các nước Bắc Âu, Úc, vùng phía Nam Nam Mỹ, Canada và Mỹ, với số người nhiễm HBV dưới 2% dân số [34]. 4 Phân bố địa lý, genotype và ảnh hưởng của di cư Tỷ lệ HBsAg Cao (+) Trung bình Thấp Hình 1. Phân bố địa lý genotype virus HBV và ảnh hưởng của di cư [35] 1.
V ệt Nam Tại Việt Nam, t nh đến năm 2005 ước tính có 8,4 triệu người mang virus HBV mạn t nh và có 233.000 người chết do các bệnh liên quan, bao gồm viêm gan B cấp và mạn, xơ gan, suy gan,ung thư gan do virus HBV [48]. Tùy theo thiết kế nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7% [49]. Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh [48] Virus HBV lây truyền qua đường truyền máu hoặc tiếp xúc với các chế phẩm máu, quan hệ tình dục và từ mẹ sang con. 5 Tỷ lệ mang HBsAg cao ở những nhóm đối tượng có nguy cơ cao: 12,4 % ở nhóm nhân viên Y tế [36].
21,1 % ở nhóm cho máu nhiều lần [41]. 19,2 % ở nhóm tiêm chích và mại dâm [57]. 24,7% ở nhóm HIV dương t nh [56]. Theo Hipgrave và cộng sự, phân bố tỷ lệ nhiễm HBV theo tuổi tại Việt Nam thay đổi như sau: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn [45].
Điều này cho thấy ở nước ta đường lây truyền từ mẹ sang con đóng góp một tỷ lệ lớn trong việc lây truyền virus HBV. Virus viêm gan B 1. Cấu trúc virus viêm gan B Virus viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae. Có 8 genotype với sự phân bố khác nhau theo vị tr địa lý trên thế giới.
Virus viêm gan B hoàn chỉnh (còn gọi là ti u th Dane) là một khối hình cầu đường kính 42nm, gồm 3 lớp [53]. Cấu trúc virus Viêm gan 6 Lớp ngoài cùng: Lớp lipid kép gắn nhiều glycoprotein của virus, có kháng nguyên bề mặt HbsAg. Lớp giữa: Lớp vỏ nucleocapsid đường k nh 27 nm và có hình lăng trụ, được cấu thành từ 240 protein lõi (HBcAg). Lớp trong cùng: Bộ gen chứa một chuỗi xoắn kép ADN khoảng 3200 nucleotid và ADN polymerase.
Bộ gen có 4 khung đọc mở, mã hóa cho 4 protein chính của virus: S – bề mặt, P – polymerase, C- lõi, X – protein X [55]. S nhân lên của virus Hạt virus gắn với tế bào gan qua một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ. Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương. Tại đây, phần lõi di chuy n vào nhân tế bào.
Trong nhân tế bào, gen của virus được chuy n thành dạng vòng khép kín (cccADN). Virus sử dụng ARN polymerase II của vật chủ đ sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định. Toàn bộ ARN được vận chuy n ra tế bào chất đ dịch mã và tổng hợp lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X. Sau cùng, phần nucleocapsid được lắp ráp tại ào tương và ARN ắt đầu thực hiện phi n mã ngược đ tạo ra ADN virus.
Sau khi tạo chuỗi ADN kép, một phần nhỏ l i virus được vận chuy n vào nhân. Tại đây, chúng chuy n thành dạng cccADN đ tồn tại lâu dài với vai trò khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào vật chủ; phần lớn các nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc th Golgi đ lắp ráp tiếp phần vỏ. Sau đó virus được giải phóng ra khỏi tế bào bằng túi vận chuy n dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh [44]. 7 Hạt virus Hạt virus Receptor Tế bào chất Thực bào Gắn thêm vỏ protein Tạo cccADN Tạo ADN kép Phiên mã ngươc Tạo ARN tiền nhân Tạo vỏ Nhân capsid Hình 1.
Quá trình nhân lên của virus Viêm gan B [53] 1. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và ý nghĩa của các dấu ấn huyết thanh 1. ng miễn d ch trong viêm gan B 1. ng miễn d ch t nhiên Thông thường, sự xâm nhập của virus khởi động miễn dịch tự nhiên, giải phóng các INF α, β từ những tế bào nhiễm virus đ ngăn cản sự phát tán và nhân lên của virus.
Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy khi vào cơ th và phát tán trong tế ào gan, HBV không gây ra được các đáp ứng miễn dịch tự nhi n. Đó là nhờ một số cơ chế giúp HBV “ẩn mình” đối với hệ miễn dịch tự nhiên: giữ lại khuôn mẫu phiên mã trong nhân tế bào; sản xuất các mARN giống với tế bào vật chủ và bao bọc bộ gen đã nhân l n trong vỏ capsid khi di chuy n ra tế bào chất 31]. ng miễn d c t u được Miễn dịch dịch th : Các kháng th đóng vai trò quan trọng trong việc thanh thải virus bằng cách gắn với các thành phần của virus trong máu, loại bỏ và không cho chúng vào tế bào gan [29]. 8 Tế bào T CD4: Tế bào CD4 không tham gia trực tiếp vào quá trình thanh thải virus và hủy hoại tế bào.Nhiệm vụ của chúng là hoạt hóa các tế ào B đặc hiệu với virus và tế bào T CD8 [41].
Tế bào T CD8: Các tế ào CD8 đặc hiệu với virus đóng vai trò chủ chốt trong thanh thải virus và dẫn đến các tổn thương gan. Ở những người nhiễm virus mạn t nh, cơ th sản xuất ra các CD8 thiếu hụt về chất lượng và/hoặc số lượng, nên không th loại trừ hoàn toàn virus [25]. Tế ào T độc CTL (T CD8) có nhiệm vụ tiêu diệt các tế bào nhiễm virus qua hai cơ chế [32]: Gắn trực tiếp với tế bào gan và gây chết theo chương trình Tiết ra các IFN gamma, từ đó khuếch đại phản ứng viêm và hoạt hóa các đáp ứng miễn dịch ngoài tế bào CD8 Tế bào chết theo chương trình IFN γ IFN α Tế bào gan nhiễm virus Cơ chế miễn dịch dịch th Hình 1.
