Luận văn thạc sĩ đánh giá kết quả phác đồ etoposide carboplatin điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại bệnh viện bạch mai

Luận văn thạc sĩ đánh giá hiệu quả phác đồ etoposide carboplatin điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại Bệnh viện Bạch Mai.

• Tác giả: Hoàng Ninh Thái
• Người hướng dẫn: GS. Mai Trọng Khoa
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội - Trường Đại học Y Dược
• Chuyên ngành: Y đa khoa
• Đề tài: Đánh giá hiệu quả phác đồ Etoposide Carboplatin trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại Bệnh viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp đại học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Dịch tễ học
• 1.2. Yếu tố nguy cơ của ung thư phổi
• 1.3. Các yếu tố nguy cơ khác
• 1.4. Sàng lọc ung thư phổi
• 1.5. Chẩn đoán ung thư phổi
• 1.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
• 1.7. Điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ
• 1.8. Liệu pháp miễn dịch
• 1.9. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước
• 1.9.1. Nghiên cứu trên thế giới
• 1.9.2. Nghiên cứu trong nước
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn lựa
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp thu thập thông tin bệnh nhân
• 2.7. Các bước tiến hành
• 2.7.1. Tra cứu, thu thập thông tin bệnh nhân
• 2.7.2. Đánh giá kết quả điều trị
• 2.7.3. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn
• 2.7.4. Nhập và phân tích số liệu
• 2.8. Các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.9. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân
• 3.2. Tiền sử hút thuốc
• 3.3. Tiền sử mắc bệnh mạn tính kèm theo
• 3.4. Điểm ECOG PS
• 3.5. Triệu chứng khởi phát
• 3.6. Thời gian diễn biến đến lúc nhập viện
• 3.7. Biểu hiện lâm sàng
• 3.8. Vị trí u nguyên phát
• 3.9. Di căn hạch lympho
• 3.10. Giai đoạn bệnh TNM
• 3.11. Số chu kỳ phác đồ
• 3.12. Đánh giá kết quả điều trị
• 3.12.1. Đánh giá cải thiện triệu chứng cơ năng
• 3.12.2. Đánh giá đáp ứng khách quan theo tiêu chuẩn RECIST
• 3.12.3. Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 3.12.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn
• 3.13. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu
• 3.13.1. Tuổi và giới
• 3.13.2. Tình trạng hút thuốc
• 3.13.3. Tiền sử mắc bệnh mạn tính kèm theo
• 3.13.4. Điểm ECOG PS
• 3.13.5. Triệu chứng khởi phát và thời gian diễn biến đến lúc nhập viện
• 3.13.6. Biểu hiện lâm sàng
• 3.13.7. Đánh giá kết quả điều trị
• 3.13.7.1. Đáp ứng triệu chứng cơ năng chủ quan
• 3.13.7.2. Đánh giá đáp ứng khách quan
• 3.13.7.3. Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 3.13.7.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về phác đồ Etoposide Carboplatin

Phác đồ Etoposide - Carboplatin là một trong những phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) giai đoạn lan tràn. Etoposide, một loại thuốc hóa trị, có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách ngăn chặn quá trình sao chép DNA. Carboplatin, một dẫn xuất của Platinum, cũng có tác dụng tương tự nhưng với cơ chế khác. Sự kết hợp của hai loại thuốc này đã cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện thời gian sống thêm và giảm triệu chứng cho bệnh nhân. Theo nghiên cứu, phác đồ này có thể mang lại thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) từ 5 đến 6 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) từ 9 đến 10 tháng. Điều này cho thấy tầm quan trọng của phác đồ Etoposide - Carboplatin trong điều trị SCLC giai đoạn lan tràn.

II. Đặc điểm bệnh nhân và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bạch Mai với đối tượng là bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn. Tiêu chuẩn chọn lựa bao gồm bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, có chẩn đoán xác định SCLC và đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và theo dõi kết quả điều trị. Các biến số được phân tích bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, triệu chứng khởi phát và thời gian diễn biến bệnh. Đặc biệt, nghiên cứu cũng chú trọng đến tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị, nhằm đánh giá toàn diện hiệu quả và an toàn của Etoposide - Carboplatin.

III. Kết quả điều trị và đánh giá hiệu quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ Etoposide - Carboplatin có hiệu quả trong việc cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân SCLC giai đoạn lan tràn. Cụ thể, tỷ lệ đáp ứng khách quan theo tiêu chuẩn RECIST đạt khoảng 60%, với nhiều bệnh nhân báo cáo cải thiện triệu chứng cơ năng như ho, khó thở. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình là 6 tháng, cho thấy phác đồ này có thể mang lại lợi ích đáng kể cho bệnh nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng ghi nhận một số tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn, và giảm bạch cầu, cần được theo dõi và quản lý chặt chẽ trong quá trình điều trị.

IV. Tác dụng không mong muốn và quản lý

Tác dụng không mong muốn của phác đồ Etoposide - Carboplatin là một vấn đề quan trọng cần được chú ý. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn, nôn, và giảm bạch cầu. Việc theo dõi và quản lý các tác dụng này là cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Các biện pháp hỗ trợ như sử dụng thuốc chống nôn và theo dõi công thức máu định kỳ có thể giúp giảm thiểu tác dụng phụ. Đánh giá tác dụng không mong muốn không chỉ giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mà còn nâng cao hiệu quả điều trị tổng thể.

V. Kết luận và khuyến nghị

Phác đồ Etoposide - Carboplatin cho thấy hiệu quả trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại Bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin quý giá về hiệu quả điều trị mà còn nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi tác dụng không mong muốn. Để nâng cao hiệu quả điều trị, cần tiếp tục nghiên cứu và cải tiến phác đồ, đồng thời tăng cường giáo dục bệnh nhân về các triệu chứng và tác dụng phụ có thể xảy ra. Việc này sẽ giúp bệnh nhân có thể tham gia tích cực vào quá trình điều trị của mình.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của GLOBOCAN 2020, tại Việt Nam ghi nhận 26.262 ca mới mắc ung thư phổi (chiếm 14,4% tổng số ca ung thư mới), đứng hàng thứ hai sau ung thư gan; số ca tử vong là 23.797 trường hợp (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư). Về mô bệnh học, ung thư phổi được phân thành hai nhóm chính: ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC, chiếm 85%) và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC, chiếm khoảng 15%).

Ung thư phổi tế bào nhỏ có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh nội tiết, đặc trưng bởi kích thước u thường lớn, xuất hiện chủ yếu ở vị trí trung tâm, tốc độ phân bào cao, tiến triển âm thầm và có xu hướng xâm lấn, di căn xa rất sớm ngay cả khi tổn thương nguyên phát chưa gây ra triệu chứng lâm sàng rầm rộ hoặc chưa phát hiện được trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh thông thường. Bệnh nhân SCLC có tiên lượng kém và ít lựa chọn điều trị hơn so với NSCLC. Do tính chất nhạy cảm cao với hóa chất nhưng tái phát nhanh, hóa trị liệu giữ vai trò chủ đạo ở mọi giai đoạn bệnh, trong đó phác đồ phối hợp giữa dẫn chất Platinum và Etoposide là phác đồ điều trị chuẩn.

Nhiều thử nghiệm trên thế giới và tại châu Á về phác đồ Etoposide kết hợp Carboplatin (phác đồ EC) trong ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn ghi nhận trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) dao động từ 5 đến 6 tháng và trung vị sống thêm toàn bộ (OS) từ 9 đến 10 tháng. Tuy nhiên, tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, các dữ liệu tổng kết và đánh giá toàn diện về hiệu quả cũng như độc tính của phác đồ này còn hạn chế. Do đó, nghiên cứu được thực hiện nhằm giải quyết 2 mục tiêu cụ thể:

1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ Etoposide – Carboplatin ở nhóm bệnh nhân trên.

Nghiên cứu được giới hạn trên các bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn được điều trị nội trú tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 6/2021 đến tháng 4/2023.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên các nền tảng lý thuyết ung thư học lâm sàng, hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hiện hành của Bộ Y tế và các tổ chức quốc tế:

• Khung phân loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh: Áp dụng bảng phân loại mô bệnh học IASLC-WHO (2021) phân định ung thư biểu mô tế bào nhỏ (mã ICD-O 8041/3) và ung thư biểu mô tế bào nhỏ hỗn hợp (mã ICD-O 8045/3). Chẩn đoán giai đoạn kết hợp giữa phân loại lâm sàng hai giai đoạn (giai đoạn khu trú và giai đoạn lan tràn) cùng hệ thống phân loại TNM theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản 8 (2017).
• Đặc tính dược lý của phác đồ EC:
  • Etoposide ($C_{29}H_{32}O_{13}$): Cơ chế ức chế enzym Topoisomerase II, làm đứt gãy sợi đôi DNA và ngăn cản tế bào bước vào pha nguyên phân; liều dùng $100\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch từ ngày 1 đến ngày 3.
  • Carboplatin ($C_6H_{12}N_2O_4Pt$): Hợp chất chứa Platinum liên kết chéo tạo phức với DNA làm biến dạng chuỗi xoắn kép; liều tính theo diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC 5–6) truyền tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ lặp lại mỗi 21 đến 28 ngày, điều trị từ 2 đến 6 chu kỳ.
• Tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng:
  • Đánh giá đáp ứng triệu chứng cơ năng theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) với 3 mức độ: Cải thiện, Ổn định, Không cải thiện.
  • Đánh giá đáp ứng khách quan của khối u theo tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1 (2009) dựa trên chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) và cộng hưởng từ (MRI) lát cắt trục ngang (axial), phân thành: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR), Bệnh ổn định (SD), và Bệnh tiến triển (PD).
  • Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS): Khoảng thời gian tính từ ngày đầu tiên truyền hóa chất đến khi ghi nhận bệnh tiến triển hoặc tử vong do mọi nguyên nhân.
  • Đánh giá độc tính và tác dụng không mong muốn: Sử dụng Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTCAE) phiên bản 4.0 (2009), phân độ từ độ 1 đến độ 4.
• Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu trên cỡ mẫu thuận tiện gồm 27 bệnh nhân.
• Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng:
  • Bệnh nhân được chẩn đoán xác định SCLC bằng kết quả mô bệnh học.
  • Xác định giai đoạn lan tràn theo AJCC phiên bản 8.
  • Chỉ số toàn trạng theo thang điểm ECOG PS từ 0 đến 1.
  • Các chỉ số xét nghiệm huyết học, chức năng gan, thận nằm trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất.
  • Điều trị phác đồ Etoposide – Carboplatin tối thiểu 2 chu kỳ và tối đa 6 chu kỳ.
  • Hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin theo dõi.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc kèm các bệnh lý ung thư nguyên phát khác ngoài phổi.
• Nguồn dữ liệu và phân tích thống kê: Thu thập trực tiếp từ hồ sơ bệnh án nội trú. Xử lý số liệu bằng phần mềm IBM SPSS Statistics phiên bản 26. Ước tính thời gian sống thêm bằng phương pháp Kaplan-Meier; kiểm định Fisher kiểm tra tính độc lập giữa các biến định tính; kiểm định Logrank đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đơn biến lên thời gian sống thêm không tiến triển.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan tài liệu

Chương tổng quan hệ thống hóa cơ sở dịch tễ học ung thư phổi toàn cầu và Việt Nam. Đi sâu phân tích các yếu tố sinh bệnh học, trong đó nhấn mạnh khói thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi lên 14 lần (theo nghiên cứu kinh điển của Richard Doll và Bradford Hill), cùng các yếu tố phơi nhiễm nghề nghiệp, đột biến gen ($TP53, RB1, FHIT$) và tiền sử xơ phổi, COPD.

Về cận lâm sàng, văn bản trình bày chi tiết quy trình chẩn đoán mô bệnh học, nhuộm hóa mô miễn dịch thông qua các dấu ấn thần kinh nội tiết đặc hiệu: NSE, Chromogranin A (dương tính trong 75–80% ca bệnh), Synaptophysin, CD56/NCAM, cùng chỉ số phân bào Ki-67 và các chất chỉ điểm sinh học huyết thanh như ProGRP, Cyfra 21-1. Phần điều trị phân tích vị trí của phác đồ hóa trị kết hợp Platinum - Etoposide, vai trò của xạ trị dự phòng di căn não (PCI), phẫu thuật chỉ định hạn chế ở giai đoạn rất sớm (giai đoạn I–IIA) và bước tiến mới của liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát (kháng thể kháng PD-1/PD-L1 như Atezolizumab trong nghiên cứu IMpower133). Đồng thời, tác giả đối chiếu các nghiên cứu phác đồ EP/EC trước đây tại Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng và Bệnh viện Chợ Rẫy.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày quy trình nghiên cứu hồi cứu tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6/2021 đến tháng 4/2023. Tác giả nêu rõ quy trình chọn mẫu, biểu mẫu thu thập dữ liệu hành chính, triệu chứng lâm sàng khởi phát, vị trí khối u, di căn hạch, di căn tạng qua các công cụ chẩn đoán hình ảnh (CT ngực bụng, MRI sọ não, PET/CT, xạ hình xương). Chương này xác lập tường minh các định nghĩa biến số, phương pháp đo lường đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn WHO, RECIST 1.1, phân độ độc tính theo CTCAE 4.0 và cam kết đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Kết quả nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị

Chương trình bày toàn bộ số liệu thu được từ 27 bệnh nhân nghiên cứu. Tác giả mô tả chi tiết phân bố tuổi (trung bình 62,07 tuổi), giới tính (nam chiếm 92,6%), tỷ lệ hút thuốc (51,9%), các bệnh lý mạn tính mắc kèm, và đặc điểm giai đoạn theo TNM. Về lâm sàng, ghi nhận thời gian diễn biến bệnh trung bình trước khi nhập viện là 2,63 tháng, các triệu chứng cơ năng chiếm ưu thế gồm đau ngực (92,6%), ho khan (51,9%), khó thở (44,4%).

Về cận lâm sàng, tỷ lệ di căn hạch N2 là 44,4%, N3 là 37%; di căn xa thường gặp nhất tại não (33,3%), gan (33,3%), phổi đối bên (33,3%) và tuyến thượng thận (29,6%). Kết quả điều trị ghi nhận tỷ lệ kiểm soát bệnh tật đạt 70,4%, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 44,4%. Trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) đạt 9,0 tháng. Phân tích đơn biến bằng Logrank cho thấy chưa ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa PFS với tuổi, thể trạng ECOG, tiền sử hút thuốc, bệnh kèm hay phân nhóm giai đoạn IVA/IVB. Về an toàn, độc tính chủ yếu diễn ra trên hệ tạo máu (hạ bạch cầu độ 3–4 chiếm 29,6%, hạ bạch cầu trung tính độ 3–4 chiếm 18,5%), không ghi nhận độc tính gan, thận độ 3 hoặc độ 4.

---

Kết quả và đóng góp

Số liệu kết quả thực nghiệm lâm sàng

Các số liệu lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của 27 bệnh nhân được tổng hợp chi tiết trong các bảng sau:

Đặc điểm bệnh nhân và bệnh học	Số lượng ($n=27$)	Tỷ lệ (%)
Nhóm tuổi
Dưới 40 tuổi	2	7,4
Từ 40 đến 60 tuổi	8	29,6
Trên 60 tuổi	17	63,0
Tuổi trung bình: 62,07 ± 9,19 (thấp nhất 33, cao nhất 72)
Giới tính
Nam	25	92,6
Nữ	2	7,4
Tiền sử sử dụng thuốc lá
Có hút thuốc	14	51,9
Không hút thuốc	13	48,1
Chỉ số toàn trạng (ECOG PS)
ECOG PS = 0	17	63,0
ECOG PS = 1	10	37,0
Vị trí u nguyên phát
Phổi phải	16	59,26
Phổi trái	11	40,74
Giai đoạn TNM
IVA	9	33,3
IVB	18	66,7
Vị trí di căn tạng phổ biến
Não	9	33,3
Gan	9	33,3
Phổi đối bên	9	33,3
Tuyến thượng thận	8	29,6
Màng phổi	6	22,2
Màng tim	4	14,8
Xương	3	11,1

Chỉ số đáp ứng và kết quả sống thêm	Giá trị định lượng	Ghi chú thống kê
Đáp ứng triệu chứng cơ năng
Cải thiện	7 bệnh nhân (25,9%)	Đánh giá theo WHO
Ổn định	17 bệnh nhân (63,0%)
Không cải thiện	3 bệnh nhân (11,1%)
Đáp ứng khối u (RECIST 1.1)
Đáp ứng toàn bộ (ORR = CR + PR)	12 bệnh nhân (44,4%)
Kiểm soát bệnh (DCR = CR + PR + SD)	19 bệnh nhân (70,4%)
Không đáp ứng (SD + PD)	15 bệnh nhân (55,6% / quy tròn 60%)	Văn bản ghi nhận 15 ca
Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS)
Trung vị PFS	9,0 ± 0,98 tháng	95% CI: 7,09 – 10,92
PFS trung bình	14,8 tháng	95% CI: 9,97 – 19,63
Tỷ lệ sống thêm không tiến triển tại 6 tháng	72,9%	Sai số chuẩn SE = 8,8%
Tỷ lệ sống thêm không tiến triển tại 12 tháng	36,8%	Sai số chuẩn SE = 11,2%
Số chu kỳ hóa chất thực hiện
Trung bình	5,3 ± 1,265 chu kỳ	Tối thiểu 2, tối đa 6
Hoàn thành đủ 6 chu kỳ	18 bệnh nhân (66,7%)	Chu kỳ trung vị = 6

Phân loại tác dụng phụ (CTCAE 4.0)	Không gặp	Độ 1	Độ 2	Độ 3	Độ 4
Giảm bạch cầu	9 (33,3%)	4 (14,8%)	6 (22,2%)	5 (18,5%)	3 (11,1%)
Giảm bạch cầu trung tính	11 (40,7%)	4 (14,8%)	7 (25,9%)	4 (14,8%)	1 (3,7%)
Giảm Hemoglobin	4 (14,8%)	16 (59,3%)	6 (22,2%)	0 (0,0%)	1 (3,7%)
Giảm tiểu cầu	19 (70,4%)	4 (14,8%)	3 (11,1%)	0 (0,0%)	1 (3,7%)
Độc tính gan (tăng men gan)	16 (59,3%)	9 (33,3%)	2 (7,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Độc tính thận (tăng Creatinine)	25 (92,6%)	1 (3,7%)	1 (3,7%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)

Các tác dụng phụ ngoài hệ huyết học được ghi nhận gồm có: buồn nôn và nôn ở 8 bệnh nhân (29,63%), chán ăn ở 5 bệnh nhân (18,51%), viêm phổi ở 2 bệnh nhân (7,4%), viêm họng ở 2 bệnh nhân (7,4%), sốt rét run ở 1 bệnh nhân (3,7%), phù ở 1 bệnh nhân (3,7%) và ngứa ở 1 bệnh nhân (3,7%).

Đóng góp so với các nghiên cứu trước

Khóa luận đã cung cấp bộ dữ liệu thực tế tại Bệnh viện Bạch Mai về phác đồ Etoposide – Carboplatin trên nhóm bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn:

• Trung vị thời gian sống thêm không tiến triển trong nghiên cứu đạt 9,0 tháng, cao hơn so với trung vị PFS được báo cáo trong một số nghiên cứu tại châu Á (Shiyu Jiang ghi nhận 5,7 tháng) và nghiên cứu tại Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng năm 2022 (ghi nhận 5,97 ± 0,19 tháng).
• Nghiên cứu chỉ ra tính khả thi và an toàn của Carboplatin khi kết hợp với Etoposide: phần lớn bệnh nhân hoàn thành đủ 6 chu kỳ điều trị (chu kỳ trung vị đạt 6), độc tính gan thận ở mức độ nhẹ (chỉ dừng ở độ 1–2), không có độc tính tạng độ 3–4 gây tử vong hoặc ngừng điều trị đột ngột.
• Phân tích đơn biến xác nhận tỷ lệ đáp ứng và PFS không bị chi phối đáng kể bởi các yếu tố tuổi, điểm toàn trạng (ECOG 0 so với 1), tình trạng hút thuốc, bệnh kèm theo hay phân nhóm di căn IVA so với IVB ($p > 0,05$).

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận có một số giới hạn xuất phát từ thiết kế và phạm vi nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu dựa trên hồ sơ bệnh án sẵn có, có thể gặp sai số ghi nhận đối với các tác dụng phụ chủ quan ngoài huyết học.
• Cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ ($n = 27$), lựa chọn mẫu theo phương pháp thuận tiện trong một khoảng thời gian nhất định (tháng 6/2021 – tháng 4/2023) tại một trung tâm duy nhất, làm hạn chế sức mạnh thống kê khi thực hiện các phân tích đa biến chuyên sâu.
• Đối tượng nghiên cứu giới hạn ở nhóm bệnh nhân có chỉ số thể trạng tốt (ECOG PS = 0 hoặc 1), chưa phản ánh toàn bộ nhóm bệnh nhân SCLC giai đoạn lan tràn trong thực tế lâm sàng (những người có thể trạng suy kiệt hoặc ECOG PS $\ge 2$).
• Nghiên cứu chưa theo dõi được chỉ số thời gian sống thêm toàn bộ (OS) do giới hạn thời gian kết thúc đề tài vào tháng 4/2023.

Hướng nghiên cứu tiếp theo được tác giả định hướng:

• Mở rộng nghiên cứu theo thiết kế tiến cứu với cỡ mẫu lớn hơn và theo dõi thời gian dài hơn nhằm đánh giá đầy đủ chỉ số thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
• Đánh giá hiệu quả phối hợp giữa phác đồ hóa chất kinh điển Etoposide – Carboplatin với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (kháng thể đơn dòng như Atezolizumab) trên bệnh nhân Việt Nam theo các phác đồ cập nhật trên thế giới.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu chuyên khảo phục vụ học tập và nghiên cứu thực hành:

• Đối tượng thụ hưởng: Sinh viên Y đa khoa, bác sĩ nội trú, học viên cao học và bác sĩ chuyên khoa định hướng Ung bướu, Hóa trị ung thư và Y học hạt nhân.
• Nội dung giá trị chuyên môn cao:
  • Phần tổng quan bệnh học cung cấp tài liệu chi tiết về chẩn đoán mô bệnh học, phân loại giai đoạn TNM bản 8, các kỹ thuật hóa mô miễn dịch đặc trưng cho khối u thần kinh nội tiết (NSE, ProGRP, Chromogranin A, Ki-67).
  • Phác đồ điều trị và cách tính liều chuẩn hóa lâm sàng của Carboplatin (theo diện tích dưới đường cong AUC) phối hợp Etoposide.
  • Bộ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST 1.1 và thang phân độ biến cố bất lợi CTCAE 4.0 áp dụng chuẩn xác vào quy trình theo dõi hóa trị.
  • Mô hình ứng dụng phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định Logrank trong xử lý dữ liệu sống thêm lâm sàng bằng phần mềm SPSS.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu gồm những điều kiện gì?
Bệnh nhân phải có chẩn đoán mô bệnh học xác định ung thư phổi tế bào nhỏ; bệnh ở giai đoạn lan tràn theo AJCC phiên bản 8 (2017); chỉ số toàn trạng ECOG PS từ 0 đến 1; các xét nghiệm huyết học, chức năng gan, thận nằm trong khoảng tham chiếu an toàn; điều trị phác đồ Etoposide – Carboplatin tối thiểu 2 chu kỳ và tối đa 6 chu kỳ; hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin. Bệnh nhân có tiền sử mắc ung thư nguyên phát khác ngoài phổi bị loại trừ.

2. Hiệu quả kiểm soát khối u theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 trong nghiên cứu đạt mức nào?
Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR, bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) đạt 44,4% (12/27 bệnh nhân). Tỷ lệ kiểm soát bệnh tật (DCR, bao gồm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh ổn định) đạt 70,4% (19/27 bệnh nhân). Tỷ lệ không đáp ứng chiếm 55,6% (15/27 bệnh nhân).

3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trung vị là bao nhiêu và có bị ảnh hưởng bởi thể trạng ECOG hay giai đoạn TNM không?
Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển đạt 9,0 ± 0,98 tháng (khoảng tin cậy 95%: 7,09 – 10,92 tháng). Tỷ lệ sống thêm không tiến triển tại thời điểm 6 tháng và 12 tháng lần lượt là 72,9% và 36,8%. Phân tích đơn biến bằng kiểm định Logrank cho thấy sự khác biệt về trung vị PFS giữa các nhóm thể trạng (ECOG 0 đạt 9 tháng so với ECOG 1 đạt 6 tháng, $p = 0,151$) và giai đoạn bệnh (IVA đạt 11 tháng so với IVB đạt 19,04 tháng, $p = 0,218$) đều không có ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$).

4. Những vị trí di căn xa nào xuất hiện phổ biến nhất ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu?
Các cơ quan di căn xa phổ biến nhất được phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh và y học hạt nhân gồm: não (33,3%), gan (33,3%), nhu mô phổi đối bên (33,3%), tuyến thượng thận (29,6%), màng phổi (22,2%) và màng tim (14,8%). Di căn xương chiếm 11,1%; các vị trí ít gặp hơn gồm lách (3,7%) và tụy (3,7%).

5. Độc tính nghiêm trọng độ 3 và độ 4 theo CTCAE 4.0 chủ yếu xuất hiện ở hệ cơ quan nào?
Độc tính nặng độ 3 và độ 4 tập trung hoàn toàn ở hệ tạo máu, bao gồm: giảm bạch cầu độ 3–4 gặp ở 29,6% bệnh nhân (độ 3: 18,5%, độ 4: 11,1%); giảm bạch cầu trung tính độ 3–4 gặp ở 18,5% bệnh nhân (độ 3: 14,8%, độ 4: 3,7%); giảm hemoglobin độ 4 gặp ở 3,7% bệnh nhân và giảm tiểu cầu độ 4 gặp ở 3,7% bệnh nhân. Không có trường hợp nào xuất hiện độc tính trên gan hoặc thận ở mức độ 3 và 4.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Hoàng Ninh Thái đã phân tích toàn diện các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá khách quan kết quả điều trị phác đồ Etoposide – Carboplatin trên 27 bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả nghiên cứu chứng minh phác đồ đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh tật 70,4% với trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 9,0 tháng, đồng thời kiểm soát tốt triệu chứng cơ năng ở phần lớn ca bệnh. Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng chủ yếu là hạ tế bào máu có thể kiểm soát được trên lâm sàng, không ghi nhận độc tính gan thận nặng. Công trình là tài liệu tham khảo thực tiễn có giá trị cho chuyên ngành ung bướu trong việc chuẩn hóa phác đồ hóa trị và theo dõi độc tính ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là một trong những ung thư có tỉ lệ tử vong hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2020, tại Việt Nam, tỉ lệ mới mắc Ung thư phổi ở cả hai giới là 14,4% (26.262 ca trong đó số ca bệnh nam giới lên tới 18.685 trường hợp), đứng thứ hai sau tỉ lệ mới mắc ung thư gan [1]. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của ung thư phổi là sử dụng thuốc lá, thuốc lào, đặc biệt trong các trường hợp ung thư phổi biểu mô tế bào nhỏ. Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là Ung thư phổi tế bào nhỏ (Small Cell Lung Carcinoma: SCLC), chiếm khoảng 15% tổng số các trường hợp và Ung thư phổi tế bào không nhỏ (Non-small Cell Lung Carcinoma: NSCLC), chiếm 85%) dựa vào bằng chứng mô bệnh học với hướng điều trị và tiên lượng khác nhau [2].

Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) được xếp vào nhóm khối u thần kinh nội tiết, với đặc điểm khối u có kích thước lớn, hay gặp ở vị trí trung tâm và tốc độ tiến triển nhanh, có thể di căn ngay từ giai đoạn khối u chưa thể phát hiện bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh giải phẫu, cũng như chưa gây nên những biểu hiện lâm sàng đáng chú ý. Bệnh nhân nhóm SCLC nói chung, có ít lựa chọn trong phương pháp điều trị, cũng như có tiên lượng xấu hơn nhiều so với nhóm NSCLC. Chính bởi đặc điểm tiến triển nhanh, âm thầm của tổ chức ung thư, cũng như tiên lượng xấu ở nhóm bệnh nhân nhân SCLC, nên việc sàng lọc và chẩn đoán sớm bệnh là cần thiết, song còn gặp nhiều thách thức. Tại Việt Nam, LDCT là công cụ được áp dụng để sàng lọc cho nhóm đối tượng nguy cơ cao.

Chẩn đoán xác định, phân loại tổn thương ung thư phổi tế bào nhỏ được xác lập bởi các xét nghiệm mô bệnh học, thường được gợi ý trước đó bởi bằng chứng chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt là phim cắt lớp vi tính. Y học hạt nhân, soi phế quản, xét nghiệm chỉ điểm u và công cụ chẩn đoán hình ảnh khác phục vụ cho xác định giai đoạn, theo dõi tiến trình điều trị Về điều trị, các lựa chọn với nhóm bệnh nhân SCLC bao gồm: hóa chất, xạ trị, phẫu thuật triệt căn, liệu pháp miễn dịch. Với đặc điểm tiến triển nhanh và nhạy cảm với hóa chất nên phương thức điều chủ đạo SCLC là hóa trị ở bất kể giai đoạn, phác đồ kinh điển là Etoposides kết hợp với Platinum. Sử dụng xạ trị chiếu vùng hỗ trợ có chỉ định khác nhau, phụ thuộc vào bệnh ở giai đoạn khu trú hay giai đoạn tràn lan.

Phẫu thuật triệt căn chỉ áp dụng được cho bệnh nhân giai đoạn rất sớm. Song 1 song với các phương thức điều trị trên, liệu pháp miễn dịch cũng đã được cân nhắc sử dụng (có thể kể đến Atezolizumab sử dụng cho nhóm bệnh nhân biểu hiện PD- L1) tuy nhiên hiệu quả là không đáng kể so với nhóm NSCLC [3]. Nhìn chung, các trường hợp SCLC có đáp ứng tốt với hóa trị trong giai đoạn đầu nhưng chỉ trong thời gian ngắn hạn. Bệnh có tiên lượng kém, khi tái phát tổn thương thường tiến triển nhanh.

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về phác đồ Etoposide kết hợp Carboplatinum (Phác đồ EC) trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn. Các khảo sát về phác đồ EC tại châu Á cho trung vị PFS dao động 5-6 tháng, OS là 9-10 tháng [4-7]. Trong đó, theo Shiyu Jiang, phác đồ EC có trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ lần lượt là 5,7 và 9,6 tháng [7]. Hiện nay, ở Việt Nam đã có khá nhiều nghiên cứu về phác đồ Etoposide kết hợp Carboplatinum (Phác đồ EC) trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn.

Tuy nhiên, tại Bệnh viện Bạch Mai chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ Etoposide – Carboplatin ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả phác đồ Etoposide kết hợp với Carboplatin trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tỏa” được tiến hành nhằm mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại bệnh viện Bạch Mai. Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ Etoposide – Carboplatin ở nhóm bệnh nhân trên.

Dịch tễ học 1. Thế giới Ung thư phổi là một trong những ung thư phổ có tỉ lệ mới mắc cao nhất, cũng như là nguyên nhân tử vong do ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu. Theo GLOBOCAN 2020, ước tính có khoảng 18.685 trường hợp được chẩn đoán ung thư phổi, tương đương 11,4% tổng số các ca bệnh ung thư được chẩn đoán trên toàn cầu ở cả hai giới, chỉ sau tỉ lệ các ca mới mắc của ung thư vú. Ung thư phổi cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu, chiếm 18% trên tổng số 9.133 trường hợp tử vong do ung thư ở cả hai giới [1].

Ung thư phổi nói chung hay ung thư phổi tế bào nhỏ nói riêng, phổ biến hơn ở nam giới so với nữ giới. Theo GLOBOCAN 2020 số ca ung thư phổi mới mắc ở nam và nữ lần lượt là 1. Theo một khảo sát khác năm 2012 tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mới mắc ung thư phổi tế bào nhỏ ở nữ giới có xu hướng gia tăng trong 3 thập kỷ [8]. Số ca mới mắc ung thư phổi được ghi nhận cao nhất ở khu vực châu Á chiếm 59,6% tổng số 2.771 các trường hợp, trong đó số ca bệnh mới được chẩn đoán khu vực Đông Á được ước tính 1.

Theo sau châu Á về tỉ lệ mới mắc là khu vực châu Âu, Bắc Mỹ, Mỹ Latin và Caribbean, châu Phi, và thấp nhất là châu Đại Dương với tỉ lệ lần lượt theo thứ tự là 21,6%; 11,5%; 4,4%; 2,1% và 0,8% [1]. Về tỉ lệ tử vong do ung thư phổi, khu vực châu Á cũng xếp vị trí thứ nhất với 1.021 trường hợp trên tổng số 1.144 trường hợp tử vong trên toàn cầu. Khu vực có số ca tử vong thấp nhất là châu Đại Dương với 12.012 trường hợp, tương đương 0,7% [1]. Số ca bệnh sống sót sau 5 năm được ghi nhận cao nhất ở châu Á với 1.321 trường hợp trên tổng số 2.791 ca, tương đương 58,2%.

Con số này ở châu Đại Dương là 21.677 ca bệnh, xấp xỉ 0,8% [1]. Riêng với ung thư phổi tế bào nhỏ, theo số liệu khảo sát tại Hoa Kỳ (2012), trung vị thời gian sống thêm là 7 tháng, tỉ lệ sống sót sau 5 năm là 6,4%. Đối với các bệnh nhân SCLC không điều trị, trung vị thời gian sống thêm dao động từ 2 tới 4 tháng [8]. Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận của GLOBOCAN 2020, số ca mới được chẩn đoán ung thư phổi ở cả hai giới được ước tính là 26.262, tương đương 14,4% tổng số các ung thư mới phát hiện (182.563 ca), xếp hàng thứ hai về độ phổ biến chỉ sau ung thư gan (14,5%).

Số bệnh nhân nam giới mắc ung thư phổi ở Việt Nam cũng cao hơn so với nữ giới, số ca mới mắc ở nam và nữ lần lượt là 18.577 trường hợp. Số ca tử vong do ung thư phổi ở cả hai giới tại Việt Nam theo GLOBOCAN 2020 cũng xếp vào hàng thứ hai chỉ sau ung thư gan. Cụ thể, con số này là 23.797 trường hợp, chiếm 19,4% tổng số các ca bệnh tử vong do ung thư. Cũng theo GLOBOCAN 2020, số ca bệnh sống sót sau 5 năm được ghi nhận là 28.638 trường hợp [9].

Yếu tố nguy cơ của ung thư phổi Các yếu tố nguy cơ của ung thư phổi có thể liệt kê bao gồm hút thuốc lá, tiếp xúc với hóa chất, tia xạ, yếu tố di truyền, chế độ dinh dưỡng, tổn thương phổi mạn tính, tác nhân vi sinh vật. Trong đó, yếu tố quan trọng nhất là sử dụng thuốc lá. Hút thuốc lá Thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong sinh bệnh học ung thư phổi, đặc biệt là thể tế bào nhỏ. Nghiên cứu bệnh chứng kinh điển của Richard Doll và Bradford Hill (1951) chỉ hút thuốc lá làm tăng odds mắc ung thư phổi lên 14 lần.

Khảo sát tại Hoa Kỳ cho biết, trong vòng 4 thập kỷ, tỉ lệ mới mắc SCLC có xu hướng giảm, đi kèm với việc giảm tỉ lệ tiêu thụ thuốc lá [8]. Khả năng phát sinh ung thư phổi từ hút thuốc phụ thuộc vào tuổi người hút, lượng tiêu thụ hàng ngày, số năm hút thuốc (được đánh giá bằng đơn vị bao-năm). Nguy cơ ung thư phổi cũng tăng lên khi có kèm theo phơi nhiễm với các carcinogens khác: Amiăng, phóng xạ, kim loại nặng, Chloromethyl Ethers, Hydrocacbon thơm đa vòng, khí thải. Việc ngừng sử dụng thuốc lá sẽ chấm dứt sự gia tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, tuy nhiên, nguy cơ mắc sẽ không bao giờ quay trở về mức nền [2].

Các yếu tố nguy cơ khác  Yếu tố di truyền: Hai nhóm gene chính liên quan tới bệnh sinh ung thư là các gene ức chế khối u – nhóm gene kiểm soát chu kỳ tế bào, và các gene 4 tiền ung thư– nhóm gene kích thích sự tăng trưởng của tế bào (EGFR, HER2, K-ras, MYC). TP53, FHIT và RB1 là các đột biến phổ biến trong ung thư phổi tế bào nhỏ [10].  Xạ trị: Khảo sát biến chứng điều trị u lympho ác tính của Lorigan Paul (1985) cho biết nguy cơ mắc ung thư phổi dao động 2,6-7,0 ở nhóm được xạ trị [11]. Bên cạnh đó, một nghiên cứu thuần tập trên 7.408 trường hợp ung thư vú (5.695 bệnh nhân xạ trị, 1.713 bệnh nhân không xạ trị) chỉ ra tỉ lệ phát sinh ung thư phổi ở hai nhóm xạ trị và không xạ trị lần lượt là 2,25% và 0,23% [12].

 Tác nhân sinh học: HPV là tác nhân sinh học đáng chú ý nhất. Báo cáo phân tích tổng hợp trên 4.058 bệnh nhân cho biết tỉ lệ mắc HPV chung ở bệnh nhân ung thư phổi là 24,5%, trong đó có các vùng có tỉ lệ lên tới 80% ở Okinawa và Taichung [13].  Chế độ dinh dưỡng: Chế độ ăn với hàm lượng cao Beta-Carotene kết hợp với hút thuốc làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, theo khảo sát của Tanvetyanon T và Bepler G (2008) trên 109.394 trường hợp sử dụng Beta- Carotene với liều 20-30 mg/ngày [14].  Tổn thương phổi: Các bệnh nhân có tổn thương phổi mạn tính thường gia tăng nguy cơ mắc ung thư phổi bao gồm COPD, Thiếu hụt men Alpha-1 Antitrypsin, xơ phổi, lao phổi [2].