Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen egfr

Luận án tiến sĩ phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR.

• Tác giả: Lê Hoàn
• Người hướng dẫn: GS. Ngô Quý Châu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Hô Hấp
• Đề tài: Nghiên Cứu Kháng Thuốc Ức Chế Tyrosine Kinase Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Có Đột Biến Gen EGFR
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng n ng hư hổi
• 1.1.1. Dịch t học ung thư phổi
• 1.1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi
• 1.1.3. Đại ng ng hư hổi
• 1.1.4. Đánh giá giới hạn hư hổi hạng nh
• 1.1.5. Điều ng ng hư hổi hạng nh
• 1.1.6. Điều h ng hư hổi hạng nh
• 1.1.7. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi
• 1.1.7.1. Điều trị đích ung thư phổi phổi không tế bào nh hướng tới các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs
• 1.1.7.2. Tình ng h ng EGFR-T I ng n nh n
• 1.1.7.2.1. Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET. Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
• 2.2. Phương h nghi n ứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Cách thức tiến hành
• 2.2.3. Phương h xử lý thống kê
• 2.4. Đ ức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n
• 3.1.1. Một số yếu tố nguy cơ
• 3.1.2. Triệu chứng lâm sàng
• 3.1.4. Đặc đi m hình ảnh học
• 3.1.5. Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs
• 3.2. Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hư hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR
• 3.2.2. Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n
• 4.1.4. Đặc đi m hình ảnh học
• 4.1.5. Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hư hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR
• 4.2. Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs
• CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư phổi và kháng thuốc

Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn cầu. Theo thống kê, UTP chiếm khoảng 2,09 triệu ca mới mắc và 1,76 triệu ca tử vong trong năm 2018. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính, nhưng khoảng 15-20% bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sự phát triển của UTP liên quan đến nhiều yếu tố như ô nhiễm không khí, bức xạ ion hóa và di truyền. Đột biến gen EGFR đã được xác định là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến sự phát triển của UTP. Việc sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) đã mang lại hiệu quả điều trị đáng kể cho bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm. Tuy nhiên, hiện tượng kháng thuốc đã xuất hiện, chủ yếu do đột biến T790M và khuếch đại gen MET. Điều này đã mở ra hướng nghiên cứu mới nhằm tìm hiểu cơ chế kháng thuốc và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi

Bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR thường có các triệu chứng lâm sàng như ho, khó thở, và đau ngực. Các triệu chứng này có thể xuất hiện sớm và tiến triển nhanh chóng. Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân có tiền sử hút thuốc thường có triệu chứng nặng hơn so với những người không hút thuốc. Đặc điểm lâm sàng cũng có thể liên quan đến giai đoạn bệnh và các yếu tố nguy cơ khác. Việc nhận diện sớm các triệu chứng này là rất quan trọng để có thể can thiệp kịp thời và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như CT scan và MRI cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tình trạng bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị.

1.2. Tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase

Kháng thuốc ức chế tyrosine kinase là một vấn đề lớn trong điều trị ung thư phổi. Sau khoảng 12-24 tháng điều trị, nhiều bệnh nhân bắt đầu có dấu hiệu tiến triển trở lại. Đột biến T790M của gen EGFR và khuếch đại gen MET là hai nguyên nhân chính gây ra tình trạng kháng thuốc này. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, hơn 70% bệnh nhân kháng thuốc có liên quan đến các đột biến này. Việc hiểu rõ cơ chế kháng thuốc sẽ giúp các nhà khoa học phát triển các phương pháp điều trị mới, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi. Các nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các thuốc mới có khả năng vượt qua tình trạng kháng thuốc, từ đó cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên một nhóm bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR tại Bệnh viện Bạch Mai. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và phân tích đột biến gen. Các bệnh nhân được chọn theo tiêu chuẩn cụ thể, bao gồm cả tiêu chuẩn loại trừ. Dữ liệu được xử lý thống kê để xác định mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và tình trạng kháng thuốc. Phương pháp này giúp cung cấp cái nhìn sâu sắc về tình trạng kháng thuốc ở bệnh nhân ung thư phổi, từ đó đưa ra các khuyến nghị cho điều trị và quản lý bệnh.

2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân bao gồm những người được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR. Bệnh nhân phải từ 18 tuổi trở lên và có khả năng hợp tác trong quá trình nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm những bệnh nhân có bệnh lý nền nặng, không thể thực hiện các phương pháp điều trị hoặc theo dõi. Việc lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn này đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả nghiên cứu.

2.2. Phương pháp xử lý thống kê

Dữ liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê chuyên dụng. Các phương pháp thống kê mô tả và phân tích hồi quy được sử dụng để xác định mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng và tình trạng kháng thuốc. Kết quả được trình bày dưới dạng bảng và biểu đồ để dễ dàng so sánh và phân tích. Phương pháp này giúp xác định các yếu tố nguy cơ và đặc điểm lâm sàng liên quan đến tình trạng kháng thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc điều trị và quản lý bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2020 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Chuyên ngành: NỘI HÔ HẤP Mã số: 62.44 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. NGÔ QUÝ CHÂU Hà Nội - 2020 luan an LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị thực hiện nghiên cứu, các Thầy Cô, các bệnh nhân, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình thân yêu của mình. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS. Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc phụ trách Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội, là người Thầy, người hướng dẫn khoa học, luôn tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Trần Vân Khánh, Phó Giám đốc Trung tâm Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội, là người thầy đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu của mình.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến tập thể lãnh đạo, các bác sỹ và nhân viên của Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai, các Khoa Nội- Bệnh viện K Trung ương, Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, nơi tôi trực tiếp thực hiện nghiên cứu của mình. luan an Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy Cô trong hội đồng chấm chuyên đề tiến sỹ, tiểu luận tổng quan đã hướng dẫn, và đóng góp những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bệnh nhân tham gia nghiên cứu cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này. Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp cùng các học trò thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.

Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ tôi, bố mẹ vợ tôi cùng sự ủng hộ, động viên của vợ, hai con và các em trong gia đình, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng 01 năm 2020 Lê Hoàn luan an LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Hoàn, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Hô Hấp, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Ngô Quý Châu. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2020 Người viết cam đoan Lê Hoàn luan an DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribo Nucleic ALK : Anaplastic lymphoma kinase AJCC : Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer) BN : Bệnh nhân CLVT : Cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribo nucleic Acid EGFR : Th th yếu tố t ng trưởng bi u m (Epidermal Growth Factor Receptor) EML4-ALK : Echinoderm Microtubule associated protein Like 4- Anaplastic Lymphoma Kinase FDA : C c quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) FISH : ai tại ch gắn huỳnh quang (Fluorescence In Situ Hybridization) HMMD : Hóa m mi n dịch (Immunohistochemistry) MRI : Cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging) NST : Nhi m sắc th PET- Scan : Positron Emission Tomography Scan PET- CT : Positron Emission- Computed Tomography RTK : Receptor Tyrosine Kinases RT- PCR : Reverse transcriptase- Polymerase Chain Reaction luan an STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực TNM : Tumor- Node- Metastasis TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) UICC : Hiệp hội ki m soát ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control) UTBM : Ung thư bi u mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi kh ng tế bào nh XQ : X- quang luan an MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU.

4 1 1 Tổng n ng hƣ hổi. 4 1 1 1 Dịch t học ung thư phổi. 4 112 ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi. 5 12 Đ i ng ng hƣ hổi.

Các triệu chứng cơ n ng h hấp. Các triệu chứng liên quan đến sự lan t a tại ch của u. Các hội chứng cận ung thư. 16 13 Đ i ệnh họ ng hƣ hổi.

18 1 4 Đ nh gi gi i n ng hƣ hổi h ng nh. 19 1 5 Đi i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh. 24 1 6 Đi h ng hƣ hổi h ng nh. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi.

26 1 6 2 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs. 26 1 7 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n. 30 1 7 1 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET.

Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác. 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU. 39 2 1 Đối ƣ ng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân. 40 2 2 Phƣơng h nghi n ứu. Thiết kế nghiên cứu. Cách thức tiến hành.

Phƣơng h xử lý thống kê. 52 24 Đ ức trong nghiên cứu. 52 Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU. 54 31 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n.

Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng. 57 3 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 60 3 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 3.

Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR .66 3 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs.

Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs. 79 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. 83 luan an 41 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n. Một số yếu tố nguy cơ.

Triệu chứng lâm sàng. 89 4 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 93 4 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học.

Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 4 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs.

118 C C CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC luan an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi. 16 Bảng 1 2: Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.3: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh hiệu quả của TKIs với hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nh có dạng đột biến EGFR nhạy cảm. 28 Bảng 2 1: Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG .2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u .3: Thành phần và điều kiện phản ứng PCR .4: Thành phần tham gia phản ứng xác định đột biến gen EGFR .5: Giá trị cut-off của gen EGFR .1: Các triệu chứng do u di c n ung và HC cận ung thư. 59 Bảng 3 2: Kích thước u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.3: Vị trí u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.

60 Bảng 3 4: Đánh giá hạch trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs. 61 Bảng 3 5: Đánh giá tổn thương di c n trước điều trị EGFR-TKIs .6: Số lượng tổn thương di c n .7: Hình ảnh học ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs. 63 Bảng 3 8: Phương pháp chẩn đoán xác định .9: Tác d ng ph của EGFR-TKIs. 67 Bảng 3 10: Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs sau 6 tháng .11: So sánh th trạng trước và sau điều trị 6 tháng.

68 luan an Bảng 3 12: Phương pháp lấy bệnh phẩm ung thư tại thời đi m kháng EGFR- TKIs .