Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn

Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế miễn dịch và tiềm năng điều trị.

• Tác giả: Huỳnh Giang Châu
• Người hướng dẫn: TS. Đoàn Thái Phương
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Khoa Học Y Sinh (Giải Phẫu Bệnh Và Pháp Y)
• Đề tài: Nghiên Cứu Biểu Hiện TILs Và PD-L1 Trong Carcinôm Vú Xâm Lấn
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC ĐÀI CHIỀU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ
• 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn
• 1.2. Tổng quan về lymphô bào thâm nhập trong u-TILs
• 1.3. Tổng quan về phân tử thăm dò tế bào chất theo lập trình 1 - PD-L1
• 1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan đến đề tài
• 2. ĐÀI TẢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.2. Xác định các biến số đặc lập và phụ thuộc
• 2.3. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.4. Quy trình nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân trong nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về carcinôm vú xâm lấn

Carcinôm vú xâm lấn là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng. Theo báo cáo, ung thư vú chiếm khoảng 11,7% tổng số ca ung thư được ghi nhận. Tại Việt Nam, ung thư vú cũng đang trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Sự phát triển của carcinôm vú xâm lấn liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ, bao gồm di truyền, môi trường và lối sống. Việc hiểu rõ về các yếu tố này là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Nghiên cứu về TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) và PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) trong carcinôm vú xâm lấn có thể cung cấp thông tin quý giá về cơ chế miễn dịch trong khối u và khả năng đáp ứng với điều trị miễn dịch.

II. Tầm quan trọng của TILs và PD L1 trong carcinôm vú

TILs là các lymphô bào thâm nhập vào khối u, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch đối với ung thư. Nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của TILs có thể dự đoán được tiên lượng của bệnh nhân mắc carcinôm vú. Ngược lại, PD-L1 là một phân tử điều hòa miễn dịch, có khả năng ức chế hoạt động của tế bào T, từ đó giúp khối u tránh được sự tấn công của hệ miễn dịch. Sự biểu hiện của PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các liệu pháp điều trị miễn dịch. Việc đánh giá mối liên quan giữa TILs và PD-L1 có thể giúp xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với các liệu pháp điều trị miễn dịch.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân mắc carcinôm vú xâm lấn tại một số bệnh viện lớn. Các mẫu được thu thập và phân tích bằng phương pháp hóa mô miễn dịch để xác định tỷ lệ biểu hiện của TILs và PD-L1. Các thông số lâm sàng như giai đoạn bệnh, kích thước khối u và các dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2, Ki-67) cũng được ghi nhận. Phân tích thống kê được thực hiện để đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố này. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn và có thể giúp cải thiện chiến lược điều trị cho bệnh nhân.

IV. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy tỷ lệ biểu hiện của TILs và PD-L1 có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân. Cụ thể, nhóm bệnh nhân có tỷ lệ TILs cao thường có tiên lượng tốt hơn, trong khi đó, sự biểu hiện của PD-L1 lại liên quan đến khả năng kháng trị của khối u. Mối liên quan giữa TILs và PD-L1 cũng cho thấy rằng sự hiện diện của TILs có thể làm tăng khả năng đáp ứng với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1. Những phát hiện này không chỉ có giá trị trong việc hiểu rõ hơn về cơ chế miễn dịch trong carcinôm vú mà còn có thể hướng đến việc phát triển các phương pháp điều trị mới, tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Kết luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu về biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn đã chỉ ra rằng cả hai yếu tố này đều có vai trò quan trọng trong việc dự đoán tiên lượng và khả năng đáp ứng điều trị. Việc hiểu rõ mối liên quan giữa chúng có thể giúp các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu này mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo về điều trị miễn dịch trong ung thư vú, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc bệnh này.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới với khoảng 2,26 triệu ca mắc mới mỗi năm, chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo năm 2020. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư vú đang gia tăng nhanh chóng, trở thành gánh nặng lớn đối với hệ thống y tế và xã hội. Carcinôm vú xâm lấn là dạng ung thư ác tính phát triển từ biểu mô tuyến vú, có khả năng xâm lấn và di căn, ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng và chất lượng cuộc sống người bệnh.

Môi trường vi mô của khối u, đặc biệt là sự hiện diện của lympho bào thâm nhập trong u (TILs) và biểu hiện phân tử PD-L1, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và đáp ứng điều trị của carcinôm vú xâm lấn. TILs có khả năng tấn công trực tiếp tế bào ung thư, trong khi PD-L1 là phân tử kiểm soát điểm miễn dịch giúp tế bào ung thư tránh bị hệ miễn dịch tiêu diệt. Nghiên cứu mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với các đặc điểm lâm sàng, mô học và phân nhóm phân tử của carcinôm vú xâm lấn tại Việt Nam là cần thiết để cải thiện tiên lượng và phát triển các liệu pháp điều trị miễn dịch hiệu quả.

Mục tiêu nghiên cứu là xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 trên mẫu bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn, phân tích mối liên quan của chúng với các đặc điểm lâm sàng, mô học, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2, Ki-67) và kết quả bất lợi của bệnh nhân. Nghiên cứu được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm thu thập tại Thành phố Hồ Chí Minh trong năm 2020, nhằm cung cấp dữ liệu khoa học có giá trị cho việc ứng dụng đánh giá TILs và PD-L1 trong thực hành lâm sàng và phát triển liệu pháp miễn dịch tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Khái niệm lympho bào thâm nhập trong u (TILs): TILs là các tế bào miễn dịch, chủ yếu là lympho bào T CD8+ và CD4+, xâm nhập vào mô u, có vai trò tấn công và kiểm soát sự phát triển của tế bào ung thư. Tỷ lệ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn và đáp ứng điều trị miễn dịch hiệu quả.

• Phân tử PD-L1 và cơ chế kiểm soát điểm miễn dịch: PD-L1 là phân tử biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u, liên kết với PD-1 trên tế bào T để ức chế hoạt động miễn dịch, giúp tế bào ung thư tránh bị tiêu diệt. Biểu hiện PD-L1 được xem là dấu ấn sinh học quan trọng trong điều trị miễn dịch.

• Phân nhóm phân tử carcinôm vú: Dựa trên biểu hiện các dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki-67, carcinôm vú được phân thành các nhóm phân tử như nhóm lòng ống A, B, nhóm HER2 dương tính và nhóm tam âm, mỗi nhóm có đặc điểm sinh học và tiên lượng khác nhau.

• Mô hình đánh giá TILs theo hướng dẫn của nhóm chuyên gia quốc tế năm 2014: Tiêu chuẩn hóa phương pháp đánh giá TILs trên tiêu bản nhuộm H&E bằng kính hiển vi quang học, giúp tăng tính lặp lại và độ tin cậy trong đánh giá.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng mẫu bệnh phẩm mô bệnh học của 204 bệnh nhân mắc carcinôm vú xâm lấn được thu thập tại các bệnh viện ở Thành phố Hồ Chí Minh trong năm 2020.

• Phương pháp chọn mẫu: Mẫu được chọn theo phương pháp thuận tiện, đảm bảo đại diện cho các phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng đa dạng của bệnh nhân.

• Phương pháp phân tích:

  • Đánh giá tỷ lệ TILs trên tiêu bản nhuộm H&E theo hướng dẫn quốc tế năm 2014, sử dụng kính hiển vi quang học với độ phóng đại cao (High Power Field - HPF).
  • Xác định biểu hiện PD-L1 bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) với chỉ số Combined Positive Score (CPS), đánh giá trên cả tế bào ung thư và tế bào miễn dịch xung quanh.
  • Phân tích các dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki-67 bằng IHC để phân nhóm phân tử.
  • Thu thập dữ liệu lâm sàng, mô học và kết quả điều trị từ hồ sơ bệnh án.
  • Phân tích thống kê sử dụng phần mềm chuyên dụng, áp dụng các kiểm định phù hợp như chi-square, t-test, hồi quy logistic để đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện TILs, PD-L1 với các đặc điểm và kết quả bệnh.

• Timeline nghiên cứu:

  • Thu thập mẫu và dữ liệu: 01/2020 - 12/2020
  • Xử lý mẫu và đánh giá TILs, PD-L1: 01/2021 - 06/2021
  • Phân tích dữ liệu và viết báo cáo: 07/2021 - 12/2021

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tỷ lệ biểu hiện TILs:

   • Tỷ lệ trung bình TILs trên mẫu bệnh phẩm phẫu thuật là 36%, cao hơn so với mẫu sinh thiết lõi (31%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
   • Khoảng 20% bệnh nhân thuộc nhóm tam âm và 16% nhóm HER2 dương tính có biểu hiện TILs mức cao (>50% diện tích u).

2. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1:

   • Tỷ lệ PD-L1 dương tính (CPS ≥1) là khoảng 22% trên tổng số mẫu.
   • Biểu hiện PD-L1 có liên quan thuận chiều với kích thước khối u lớn hơn 2 cm (p = 0,02) và mức độ di căn hạch nách (p = 0,01).

3. Mối liên quan giữa TILs và PD-L1:

   • Có mối tương quan thuận giữa tỷ lệ TILs và biểu hiện PD-L1 (r = 0,65, p < 0,001), cho thấy môi trường miễn dịch phong phú có thể kích thích biểu hiện PD-L1 như một cơ chế thoát miễn dịch của tế bào ung thư.

4. Liên quan với các dấu ấn sinh học và phân nhóm phân tử:

   • TILs và PD-L1 biểu hiện cao hơn rõ rệt ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương tính so với nhóm ER/PR dương tính (p < 0,001).
   • Biểu hiện TILs có mối liên quan nghịch với biểu hiện ER và PR (p < 0,005), trong khi PD-L1 có liên quan thuận với HER2 dương tính (p < 0,01).

5. Ảnh hưởng đến kết quả bất lợi:

   • Bệnh nhân có biểu hiện TILs cao có tỷ lệ tái phát thấp hơn 15% so với nhóm TILs thấp (p = 0,03).
   • Biểu hiện PD-L1 dương tính liên quan đến tiên lượng xấu hơn, với tỷ lệ sống sót giảm 10% sau 3 năm theo dõi (p = 0,04).

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế, khẳng định vai trò quan trọng của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn. TILs cao thể hiện môi trường miễn dịch tích cực, giúp kiểm soát sự phát triển khối u và cải thiện đáp ứng điều trị, đặc biệt ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương tính. Ngược lại, biểu hiện PD-L1 là cơ chế thoát miễn dịch của tế bào ung thư, liên quan đến kích thước u lớn và di căn hạch, làm giảm hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ phân bố tỷ lệ TILs và PD-L1 theo các phân nhóm phân tử, bảng so sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nhóm biểu hiện khác nhau, và biểu đồ Kaplan-Meier thể hiện sự khác biệt về tỷ lệ sống sót giữa các nhóm.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 tại Việt Nam tương đồng với các nước trong khu vực, tuy nhiên vẫn còn thiếu các nghiên cứu sâu về mối liên quan giữa hai yếu tố này và các đặc điểm sinh học của khối u. Nghiên cứu góp phần bổ sung dữ liệu quan trọng, hỗ trợ phát triển các liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích PD-1/PD-L1 tại Việt Nam.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng đánh giá TILs và PD-L1 trong chẩn đoán lâm sàng:

   • Động từ hành động: Triển khai đánh giá TILs và PD-L1 bằng phương pháp hóa mô miễn dịch tiêu chuẩn trên tất cả mẫu bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn.
   • Target metric: Tăng tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá đầy đủ các dấu ấn miễn dịch lên 90% trong vòng 1 năm.
   • Chủ thể thực hiện: Các phòng xét nghiệm mô bệnh học tại bệnh viện ung bướu và trung tâm y tế lớn.

2. Phát triển liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích PD-1/PD-L1:

   • Động từ hành động: Nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 kết hợp với hóa trị hoặc điều trị nhắm trúng đích.
   • Target metric: Tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị và kéo dài thời gian sống sót không tiến triển (PFS) trên nhóm bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 dương tính.
   • Chủ thể thực hiện: Các trung tâm nghiên cứu ung thư, phối hợp với các công ty dược phẩm.

3. Đào tạo và nâng cao năng lực chuyên môn:

   • Động từ hành động: Tổ chức các khóa đào tạo về đánh giá TILs, PD-L1 và ứng dụng liệu pháp miễn dịch cho bác sĩ lâm sàng và kỹ thuật viên xét nghiệm.
   • Target metric: 100% nhân viên y tế liên quan được đào tạo trong 2 năm tới.
   • Chủ thể thực hiện: Bộ Y tế, các trường đại học y khoa, bệnh viện chuyên khoa.

4. Xây dựng cơ sở dữ liệu và hệ thống theo dõi:

   • Động từ hành động: Thiết lập hệ thống lưu trữ và phân tích dữ liệu về biểu hiện TILs, PD-L1 và kết quả điều trị của bệnh nhân ung thư vú.
   • Target metric: Hoàn thành cơ sở dữ liệu quốc gia về ung thư vú trong 3 năm.
   • Chủ thể thực hiện: Các bệnh viện ung bướu, trung tâm nghiên cứu ung thư, Bộ Y tế.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ ung bướu và bác sĩ lâm sàng:

   • Lợi ích: Hiểu rõ vai trò của TILs và PD-L1 trong tiên lượng và lựa chọn liệu pháp điều trị miễn dịch cho bệnh nhân ung thư vú.
   • Use case: Áp dụng kết quả đánh giá TILs và PD-L1 để cá thể hóa phác đồ điều trị.

2. Nhà nghiên cứu ung thư và miễn dịch học:

   • Lợi ích: Cung cấp dữ liệu khoa học về mối liên quan giữa biểu hiện miễn dịch và đặc điểm sinh học của carcinôm vú tại Việt Nam.
   • Use case: Phát triển các nghiên cứu tiếp theo về cơ chế miễn dịch và thử nghiệm lâm sàng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

3. Kỹ thuật viên xét nghiệm mô bệnh học:

   • Lợi ích: Nắm vững kỹ thuật đánh giá TILs và PD-L1 bằng hóa mô miễn dịch theo tiêu chuẩn quốc tế.
   • Use case: Thực hiện chính xác các xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán và tiên lượng ung thư vú.

4. Nhà hoạch định chính sách y tế:

   • Lợi ích: Hiểu được tầm quan trọng của việc áp dụng đánh giá miễn dịch trong quản lý ung thư vú để xây dựng chính sách y tế phù hợp.
   • Use case: Đề xuất các chương trình đào tạo, đầu tư trang thiết bị và phát triển liệu pháp miễn dịch trong hệ thống y tế quốc gia.

Câu hỏi thường gặp

1. TILs là gì và tại sao quan trọng trong ung thư vú?
   TILs là lympho bào thâm nhập trong u, có vai trò tấn công tế bào ung thư. Tỷ lệ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn và đáp ứng điều trị miễn dịch hiệu quả, đặc biệt ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương tính.

2. PD-L1 ảnh hưởng thế nào đến tiến triển ung thư vú?
   PD-L1 giúp tế bào ung thư tránh bị hệ miễn dịch tiêu diệt bằng cách ức chế hoạt động tế bào T. Biểu hiện PD-L1 cao liên quan đến kích thước u lớn, di căn hạch và tiên lượng xấu hơn.

3. Làm thế nào để đánh giá TILs và PD-L1 trên mẫu bệnh phẩm?
   TILs được đánh giá trên tiêu bản nhuộm H&E bằng kính hiển vi quang học theo hướng dẫn quốc tế. PD-L1 được xác định bằng phương pháp hóa mô miễn dịch với chỉ số Combined Positive Score (CPS), đánh giá trên tế bào ung thư và tế bào miễn dịch.

4. Biểu hiện TILs và PD-L1 có liên quan đến phân nhóm phân tử ung thư vú không?
   Có. TILs và PD-L1 biểu hiện cao hơn ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương tính, trong khi nhóm ER/PR dương tính thường có biểu hiện thấp hơn.

5. Ứng dụng của nghiên cứu này trong điều trị ung thư vú tại Việt Nam là gì?
   Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học để áp dụng đánh giá TILs và PD-L1 trong chẩn đoán và lựa chọn liệu pháp miễn dịch, góp phần cải thiện tiên lượng và phát triển các phương pháp điều trị mới phù hợp với đặc điểm bệnh nhân Việt Nam.

Kết luận

• Nghiên cứu xác định tỷ lệ biểu hiện TILs trung bình khoảng 36% và PD-L1 dương tính khoảng 22% trên mẫu bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn tại Việt Nam.
• Biểu hiện TILs và PD-L1 có mối liên quan chặt chẽ với các đặc điểm lâm sàng, mô học và phân nhóm phân tử, đặc biệt cao ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương tính.
• TILs cao liên quan đến tiên lượng tốt hơn, trong khi PD-L1 dương tính liên quan đến tiên lượng xấu hơn và khả năng thoát miễn dịch của tế bào ung thư.
• Kết quả nghiên cứu hỗ trợ việc áp dụng đánh giá TILs và PD-L1 trong thực hành lâm sàng và phát triển liệu pháp miễn dịch tại Việt Nam.
• Các bước tiếp theo bao gồm triển khai đánh giá rộng rãi, đào tạo nhân lực, phát triển liệu pháp miễn dịch và xây dựng cơ sở dữ liệu theo dõi kết quả điều trị.

Các chuyên gia y tế và nhà nghiên cứu cần phối hợp để đưa các kết quả này vào thực tiễn, nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Bà GIÁO DĂC VÀ ĐÀO T¾O Bà Y TÀ Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH HUþNH GIANG CHÂU NGHIÊN CĂU BIàU HIäN CĀA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM L¾N LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023 Bà GIÁO DĂC VÀ ĐÀO T¾O Bà Y TÀ Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH HUþNH GIANG CHÂU NGHIÊN CĂU BIàU HIäN CĀA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM L¾N NGÀNH: KHOA HâC Y SINH (GIÀI PHÀU BäNH VÀ PHÁP Y) Mà Sà: 9720101 LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC NG¯âI H¯àNG DÀN KHOA HâC: TS. ĐOÀN THà PH¯¡NG THÀO TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023 i LâI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cću cąa tôi, các kÁt quÁ nghiên cću đ°āc trình bày trong luÁn án là trung thực, khách quan và ch°a từng đ°āc công bá ã bÃt kỳ n¢i nào.

Tác giÁ luÁn án Huỳnh Giang Châu ii DANH MþC ĐàI CHIÀU THUÂT NGĀ VIäT – ANH, CHĀ VIÀT TÄT CHĀ VIÀT TÄT TIÀNG ANH TIÀNG VIäT Lymphocyte Lymphô bào AJCC American Joint Committee on Ąy ban và Ung th° Hoa Kỳ Cancer AKT Ak strain transforming BiÁn đåi chąng Ak APCs Antigen-presenting cells Các tÁ bào trình dián kháng nguyên BRCA Breast cancer gene Gen ung th° vú ccRCC Clear cell renal cell carcinoma Carcinôm tÁ bào sáng ã thÁn CD Cluster of differentiation Căm biát hóa CK Cytokeratin Cytokeratin CPS Combined Positive Score ĐiÅm d°¢ng tính kÁt hāp cSCC Cutaneous squamous cell Carcinôm tÁ bào gai ã da carcinoma CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte- Kháng nguyên liên quan đÁn associated antigen 4 lymphô bào T gây đác tÁ bào 4 CXCR-4 C-X-C chemokine receptor Thă thÅ C-X-C chemokine type 4 lo¿i 4 DCIS Ductal carcinoma in situ Carcinôm t¿i chß EGFR Epidermal Growth Factor Thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng Receptor biÅu bì ER Estrogen Receptor Thă thÅ Estrogen ERBB2 Amplification of human KhuÁch đ¿i thă thÅ yÁu tá epidermal growth factor tng tr°ãng biÅu bì ã ng°ái 2 receptor 2 ERK Extracellular signal-regulated Kinase điÃu hòa tín hiáu ngo¿i kinase bào FDA Food and Drug Administration C¢ quan QuÁn lý Thực phẩm và D°āc phẩm Hoa Kỳ FoxP3 Forkhead box protein P3 Forkhead box protein P3 GIST Gastrointestinal stromal tumor U mô đám đ°áng tiêu hóa GITR Glucocorticoid-induced TNFR- Protein liên quan đÁn TNFR related protein t¿o ra bãi Glucocorticoid iii GRB7 Growth factor receptor-bound Protein liên kÁt vßi thă thÅ protein-7 cąa yÁu tá tng tr°ãng-7 GSK-3 Glycogen synthase kinase 3 Glycogen tång hāp kinase 3 HER2 Human Epidermal Growth Thă thÅ HER2 Factor Receptor 2 Hh Hedgehog Hedgehog HMMD Immunohistochemistry Hóa mô mißn dách HPF High power field ICC Intraclass correlation Há sá t°¢ng quan coefficient ICOS Inducible Co-Stimulator Đãng kích thích cÁm ćng IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase Indoleamine 2,3-dioxygenase IFN Interferon Interferon IGW-2014 International TILs Working Nhóm chuyên gia ThÁ gißi Group 2014 TILs - 2014 IL Interleukin Interleukin IRF9 IFN regulatory factor 9 YÁu tá điÃu hòa interferon 9 JAK Janus kinase Janus kinase KHV Microscope Kính hiÅn vi Ki-67 Cellular marker for DÃu Ãn tng sinh tÁ bào proliferation KIR Killer immunoglobulin-like Thă thÅ d¿ng globulin mißn receptor dách diát tÁ bào KIT Tyrosine-protein kinase Tyrosine-protein kinase KTC 95% 95% confidence interval KhoÁng tin cÁy 95% LAG3 Lymphocyte-Activation Gene 3 Gen kích ho¿t lymphô bào 3 LCIS Lobular carcinoma in situ Carcinôm d¿ng tiÅu thùy t¿i chß LMP1 Latent membrane protein 1 Protein màng tiÃm ẩn 1 MAPK Mitogen-activated protein Protein kinase ho¿t hóa bằng kinase Mitogen MDSC Myeloid-derived suppressor TÁ bào ćc chÁ có nguãn gác cells từ tąy x°¢ng MHC Major histocompatibility Phćc hāp t°¢ng hāp mô chính complex mTOR Mammalian target of Mammalian target of rapamycin rapamycin iv MYD88 Myeloid differentiation primary PhÁn ćng s¢ cÃp biát hóa tąy response 88 88 NFAT Nuclear factor of activated T YÁu tá nhân cąa tÁ bào T cells đ°āc kích ho¿t NF-κB Nuclear factor kappa B YÁu tá nhân kappa B NK Natural killer TÁ bào diát tự nhiên NOTCH Neurogenic locus notch Protein t°¢ng đãng locus thần homolog protein kinh NPI The Nottingham Prognostics Chß tá tiên l°āng Nottingham Index NSCLC Non-small cell lung cancer Ung th° phåi không tÁ bào nhß NST No special type Lo¿i không chuyên biát OEND1 Oncogene encoding cyclin D1 Oncogene mã hóa cyclin D1 OTV Mammary duct àng tuyÁn vú PD-1 Programmed death-1 receptor Thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 PD-L1 Programmed death-ligand 1 Phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 PFS Progression-free survival Sáng còn không tiÁn triÅn bánh PI3K Phosphoinositide-3-kinase– Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase protein kinase PKD2 Polycystic Kidney Disease 2 Bánh thÁn đa nang 2 PR Progesteron Receptor Thă thÅ progesteron PT Surgery Ph¿u thuÁt PTEN Phosphatase and TENs in Phosphatase và TEN t°¢ng homolog đãng QT Power field Quang tr°áng SCCHN Squamous cell carcinoma of Carcinôm tÁ bào gai ã đầu và the head and neck cå ST Biopsy Sinh thiÁt STAT1 Signal transducer and activator Bá chuyÅn đåi tín hiáu và of transcription 1 kích ho¿t phiên mã 1 TC TiÃn cn TCR T cell receptor Thă thÅ tÁ bào T TDLU Terminal ductal lobular unit Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn v TGF Transforming Growth Factor YÁu tá tng tr°ãng chuyÅn d¿ng Th1/2 T helper (Th1/2) cells TÁ bào T giúp đÿ (Th1/2) TILs Tumor-Infiltrating Lymphô bào thÃm nhÁp trong Lymphocytes u TIM3 T cell immunoglobulin and Globulin mißn dách tÁ bào T mucin domain-containing và protein chća domain mucin protein 3 3 TLR Toll-like receptors Thă thÅ giáng Toll TMA Tissue Microarray Tissue Microarray TNBC Triple negative breast cancer Ung th° vú tam âm TP.HCM Ho Chi Minh city Thành phá Hã Chí Minh TRAF6 Tumor necrosis factor receptor YÁu tá ho¿i tÿ khái u liên associated factor 6 quan đÁn yÁu tá thă thÅ 6 Treg Regulatory T Cells TÁ bào điÃu hòa T UC Urothelial carcinoma Carcinôm đ°áng tiÁt niáu UTV Breast cancer Ung th° vú VEGF Vascular endothelial growth YÁu tá tng tr°ãng nái mô factor m¿ch máu WHO World Health Organization Tå chćc Y tÁ ThÁ gißi Wnt Wingless-related integration Vá trí tích hāp liên quan đÁn site Wingless vi MþC LþC Trang LàI CAM ĐOAN. i DANH MĂC ĐàI CHIÀU THUÀT NGĀ VIàT – ANH, CHĀ VIÀT TÂT. vi DANH MĂC BÀNG. viii DANH MĂC CÁC HÌNH, BIÄU Đâ.

TäNG QUAN TÀI LIàU. Tång quan và carcinôm vú xâm lÃn. Tång quan và lymphô bào thÃm nhÁp trong u-TILs. Tång quan và phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 - PD-L1.

Tång quan các nghiên cću liên quan đÁn đà tài. ĐàI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĆU. Thái gian và đáa điÅm nghiên cću. Xác đánh các biÁn sá đác lÁp và phă thuác.

Ph°¢ng pháp và công că đo l°áng, thu thÁp sá liáu. Quy trình nghiên cću. Ph°¢ng pháp phân tích dā liáu. KÀT QUÀ NGHIÊN CĆU.

ĐÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Tỷ lá biÅu hián TILs vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Tỷ lá biÅu hián PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Mái liên quan giāa biÅu hián TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân trong nghiên cću.

Tỷ lá biÅu hián TILs ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn. Tỷ lá biÅu hián cąa PD-L1 ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn. Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân. 130 DANH MĂC CÁC CÔNG TRÌNH Đà CÔNG Bà CĄA CÁC TÁC GIÀ LIÊN QUAN ĐÀN LUÀN ÁN.

TÀI LIàU THAM KHÀO. viii DANH MþC BÀNG Trang BÁng 1. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM. Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p1 = 0,27.

Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p2 = 0,25. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thÁ gißi nm 2014. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho tÿ sá trong công thćc CPS. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho m¿u sá trong công thćc CPS.

Đánh giá đá mô học carcinôm vú xâm lÃn. Dián tích quang tr°áng và sá l°āng phân bào. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM. Phân nhóm phân tÿ dựa vào mát sá dÃu Ãn sinh học.

ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân.

ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm PD-L1 cąa bánh nhân. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián TILs. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián cąa PD-L1.

Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm lâm sàng bánh nhân. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm giÁi ph¿u bánh cąa bánh nhân. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân. So sánh tỷ lá biÅu hián TILs trong nghiên cću cąa chúng tôi vßi các nghiên cću tr°ßc.

So sánh tỷ lá biÅu hián PD-L1 trong nghiên cću cąa chúng tôi vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm tuåi, TILs vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm mãn kinh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm chß sá khái c¢ thÅ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh tiÃn cn đái tháo đ°áng, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, TILs và vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm xâm lÃn m¿ch máu, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm hình thái mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm đá mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm tuåi, PD-L1 vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc .