Tổng quan luận án

Ung thư hạ họng (Hypopharyngeal Cancer) là bệnh lý ác tính thuộc đường tiêu hóa và hô hấp trên, có tiên lượng nặng trong các ung thư vùng đầu mặt cổ do đặc điểm giải phẫu phức tạp, triệu chứng khởi phát âm thầm và mức độ ác tính cao. Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2018, thế giới có 80.606 ca mắc mới và 34.984 ca tử vong. Tại Việt Nam, ung thư hạ họng chiếm vị trí thứ hai trong các ung thư vùng đầu cổ - tai mũi họng (sau ung thư vòm mũi họng), với tỷ lệ mắc ở nam giới là 2,8/100.000 dân/năm và ở nữ giới là 0,3/100.000 dân/năm. Thống kê tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương trong giai đoạn 1955–2008 cho thấy trong 1.030 bệnh nhân phẫu thuật ung thư hạ họng và thanh quản, ung thư hạ họng chiếm 368 trường hợp (tỷ lệ 37,8%). Về mô bệnh học, ung thư biểu mô vảy chiếm trên 95% các trường hợp ung thư hạ họng, có xu hướng xâm lấn nhanh, lan tràn rộng phá hủy các cấu trúc tại vùng ngã tư đường ăn và đường thở, gây ảnh hưởng trực tiếp đến các chức năng sống còn như nuốt, thở và phát âm.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tế điều trị lâm sàng: Phần lớn bệnh nhân ung thư hạ họng tại Việt Nam đến khám khi bệnh đã ở giai đoạn tiến triển tại chỗ (giai đoạn III, IV chưa có di căn xa - M0). Ở giai đoạn này, phẫu thuật triệt căn truyền thống thường đòi hỏi phải cắt toàn bộ thanh quản kèm một phần hoặc toàn bộ hạ họng, dẫn đến mất chức năng phát âm vĩnh viễn và suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống. Trong khi các nghiên cứu quốc tế đã chứng minh hóa chất bổ trợ trước (Neoadjuvant Chemotherapy - NACT) có khả năng thu nhỏ thể tích u và hạch, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn hoặc nâng cao hiệu quả xạ trị, thì tại Việt Nam các nghiên cứu trước đây chủ yếu dừng lại ở việc áp dụng phác đồ hai hóa chất (Cisplatin và 5-FU) kết hợp xạ trị đơn thuần hoặc hóa xạ trị đồng thời. Chưa có công trình nào đánh giá toàn diện việc sử dụng phác đồ bộ ba Cisplatin – Taxane – 5-FU (TCF) làm hóa chất bổ trợ trước, tiếp theo sau bằng phẫu thuật triệt căn/bảo tồn và/hoặc xạ trị trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0).

Luận án đề ra hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0).
  2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 41 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn tiến triển tại chỗ T3–T4 (M0), được điều trị đủ 3 chu kỳ hóa chất bổ trợ trước theo phác đồ TCF (Cisplatin, Docetaxel/Paclitaxel, 5-FU), sau đó tiếp tục được phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu hoặc điều trị tia xạ triệt để.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Ung bướu và Phẫu thuật Đầu Cổ - Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
  • Phạm vi thời gian: Thu thập và can thiệp bệnh nhân từ tháng 12/2015 đến tháng 8/2019; tiếp tục theo dõi thời gian sống thêm của người bệnh đến tháng 2/2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu trong luận án điểm lại các mốc lịch sử nghiên cứu và các công trình khoa học trong và ngoài nước liên quan đến ung thư hạ họng và điều trị đa mô thức:

1. Các nghiên cứu trên thế giới

  • Về phẫu thuật và xạ trị: Phẫu thuật mở sụn giáp được thực hiện từ năm 1788 bởi Pelletan. Theodor Billroth thực hiện ca cắt thanh quản toàn phần đầu tiên vào năm 1873. Isamber và Krishaber (1879) đưa ra phân loại khối u trong thanh quản và ngoài hạ họng. George Washington Crile (1906) đặt nền móng cho phẫu thuật nạo vét hạch cổ. Sebileau (1904), Trotter (1913), St Clair Thomson (1928) phát triển các đường mở cắt u hạ họng. Andre, Pinel và Laccourreye (1962) thực hiện phẫu thuật cắt bỏ họng bên. Laser CO2 được đưa vào phẫu thuật nội soi từ năm 1963 bởi Kleinsasser, sau đó là Strong và Jaco (1972). Về xạ trị, Schepegre áp dụng tia X từ năm 1903, nguồn Cobalt-60 được sử dụng từ năm 1960; Archer (1984) và Heppt W (1989) ứng dụng cắt lớp vi tính (CT), siêu âm và cộng hưởng từ (MRI) vào đánh giá u và hạch cổ di căn.
  • Về hóa chất và phác đồ bổ trợ trước: Lefebvre JL và cộng sự (1989) tổng kết trên 2.418 bệnh nhân chỉ ra tỷ lệ sống sót sau 1 năm là 2/3, sau 3 năm là 1/3 và 5 năm là 1/4. Đến thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của EORTC do Lefebvre JL chủ trì trên 202 bệnh nhân ung thư hạ họng lan rộng, tác giả khẳng định hóa chất bổ trợ trước giúp tăng khả năng bảo tồn cơ quan. Yaonn Pointreau (2009) thực hiện thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III (TAX 323, TAX 324) so sánh phác đồ TPF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU) với PF (Cisplatin, 5-FU) trên bệnh nhân ung thư hạ họng - thanh quản giai đoạn III, IV, cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung ở nhóm TPF đạt 80% (đáp ứng hoàn toàn 41,8%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm PF là 59,2% ($p < 0,02$). Guillaume Janoray (2016) theo dõi 213 bệnh nhân trong 105 tháng, ghi nhận tỷ lệ sống thêm 5 năm của phác đồ TPF đạt 67,2% so với 46,5% ở nhóm PF. Bozec A (2016) trên 53 bệnh nhân dùng TPF đạt tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm là 56%. Kuo P và cộng sự (2011) phân tích 16.248 bệnh nhân ung thư hạ họng - thanh quản tại Hoa Kỳ, chỉ ra điều trị phối hợp hóa chất bổ trợ trước làm giảm tỷ lệ cắt thanh quản toàn phần và nâng cao tỷ lệ sống thêm 5 năm ($p < 0,01$). Takama (2017) điều trị 65 bệnh nhân giai đoạn III, IV bằng hóa chất bổ trợ trước đạt tỷ lệ đáp ứng chung 75%.

2. Các nghiên cứu tại Việt Nam

  • GS. Trần Hữu Tước (1956) là người đầu tiên mổ ung thư hạ họng - thanh quản tại Việt Nam và phát triển kỹ thuật sử dụng niêm mạc xoang lê bên lành để tái tạo ống họng sau cắt toàn phần. Trần Ngọc Dũng (1965, 1970) tổng kết các ca bệnh tại Hải Phòng; Trần Hữu Tuân (1978, 1993) báo cáo 320 trường hợp ung thư hạ họng - thanh quản và phục hồi chức năng phát âm. Phạm Tuấn Cảnh (2004) tổng kết 222 bệnh nhân tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương. Tống Xuân Thắng (2006) công bố kết quả phẫu thuật bảo tồn thanh quản trên 58 bệnh nhân. Nguyễn Đình Phúc (2009), Lê Minh Kỳ (2012), Nguyễn Quốc Dũng (2012), Phạm Văn Hữu (2016), Nguyễn Như Ước (2016) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và các kỹ thuật phẫu thuật nội soi, bảo tồn.
  • Về hóa chất và xạ trị: Nguyễn Tiến Quang (2002) và Ngô Thanh Tùng (2005, 2011) nghiên cứu xạ trị đơn thuần và hóa xạ trị đồng thời gia tốc trên bệnh nhân giai đoạn muộn. Từ Thị Thanh Hương (2006) nghiên cứu phác đồ PF bổ trợ trước trên 51 bệnh nhân đạt tỷ lệ đáp ứng u toàn bộ 80,4%. Đàm Trọng Nghĩa (2018) nghiên cứu hóa chất bổ trợ trước phác đồ CF phối hợp hóa xạ trị đồng thời trên 41 bệnh nhân đạt đáp ứng toàn bộ 78%. Lê Văn Quảng (2012) nghiên cứu phác đồ PF bổ trợ trước trên ung thư lưỡi. Lê Minh Kỳ và cộng sự (2016) báo cáo bước đầu trên 25 bệnh nhân ung thư hạ họng dùng phác đồ TCF đạt tỷ lệ đáp ứng 88%.

3. Vị trí và khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Luận án kế thừa các nghiên cứu cơ bản về giải phẫu định khu, bệnh học ung thư hạ họng tại Việt Nam và các bằng chứng quốc tế về hiệu quả của nhóm Taxane kết hợp Platinum. Luận án giải quyết khoảng trống thực tiễn: Đánh giá đầy đủ quy trình điều trị đa mô thức sử dụng phác đồ 3 hóa chất TCF (Cisplatin – Taxane – 5-FU) gồm 3 chu kỳ làm bước bổ trợ trước, từ đó lượng giá chính xác sự thay đổi giai đoạn u (downstaging), tỷ lệ chuyển đổi chỉ định từ không thể mổ hoặc mổ triệt căn tàn phá sang phẫu thuật triệt căn bảo tồn/phẫu thuật thông thường, đồng thời xác định độc tính và tỷ lệ sống thêm của nhóm bệnh nhân này trong điều kiện cơ sở y tế chuyên khoa tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

1. Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

  • Giải phẫu và sinh bệnh học: Hạ họng bao gồm ba vùng giải phẫu: xoang lê (chiếm khoảng 2/3 trường hợp ung thư), thành sau hạ họng và vùng sau nhẫn phễu. Hạ họng đảm nhận các phản xạ sinh lý bảo vệ đường thở, dẫn thức ăn xuống thực quản và cộng hưởng âm thanh. Mạng lưới bạch huyết vùng hạ họng phong phú, dẫn lưu chủ yếu về chuỗi hạch cổ sâu (nhóm II, III, IV) và hạch trước thanh khí quản (nhóm VI), khiến ung thư hạ họng có tỷ lệ di căn hạch cổ rất cao ngay từ giai đoạn u nhỏ ($> 2\text{ cm}$).
  • Mô bệnh học và thụ thể: Ung thư biểu mô vảy (Squamous Cell Carcinoma - SCC) chiếm $> 95%$, phân chia theo 4 độ biệt hóa (Grade 1: $< 25%$ tế bào biệt hóa; Grade 2: $25–50%$; Grade 3: $50–75%$; Grade 4: $\ge 75%$ tế bào biệt hóa). Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và nhiễm virus u nhú ở người (HPV DNA 16, p16) là các yếu tố sinh học phân tử liên quan đến cơ chế sinh ung và đáp ứng điều trị.
  • Hệ thống phân loại giai đoạn: Sử dụng tiêu chuẩn phân loại TNM của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2010):
    • U nguyên phát ($T$): T1 ($\le 2\text{ cm}$, giới hạn 1 vị trí); T2 ($2–4\text{ cm}$ hoặc xâm lấn $> 1$ vị trí, chưa cố định nửa thanh quản); T3 ($> 4\text{ cm}$ hoặc cố định nửa thanh quản); T4a (xâm lấn sụn giáp, sụn nhẫn, xương móng, tuyến giáp, thực quản, mô mềm cổ trước); T4b (xâm lấn cân trước sống, bao cảnh, cấu trúc trung thất).
    • Hạch vùng ($N$): N0 (chưa di căn); N1 (1 hạch cùng bên $\le 3\text{ cm}$); N2a (1 hạch cùng bên $3–6\text{ cm}$); N2b (nhiều hạch cùng bên $\le 6\text{ cm}$); N2c (hạch hai bên hoặc đối bên $\le 6\text{ cm}$); N3 (hạch $> 6\text{ cm}$).
    • Giai đoạn: Giai đoạn III (T3 N0 M0, hoặc T1–T3 N1 M0); Giai đoạn IVA (T4a N0–N2 M0, hoặc T1–T3 N2 M0); Giai đoạn IVB (T4b N bất kỳ M0, hoặc T bất kỳ N3 M0).
  • Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng và độc tính:
    • Tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors): Đáp ứng hoàn toàn (CR - mất toàn bộ tổn thương); Đáp ứng một phần (PR - giảm $\ge 30%$ tổng đường kính lớn nhất); Ổn định/Bệnh giữ nguyên (SD - giảm $< 30%$ hoặc tăng $< 20%$); Bệnh tiến triển (PD - tăng $\ge 20%$ hoặc xuất hiện tổn thương mới). Đáp ứng toàn bộ/khách quan (ORR) = CR + PR.
    • Tiêu chuẩn đánh giá độc tính hệ tạo huyết và ngoài hệ tạo huyết theo thang phân độ của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC).

2. Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng, so sánh đánh giá trước và sau can thiệp.
  • Công thức tính cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính một tỷ lệ can thiệp của Tổ chức Y tế Thế giới: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Trong đó: $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$ (độ tin cậy 95%); $d = 0,1$ (sai số cho phép); lấy tỷ lệ đáp ứng dự kiến $p = 0,88$ (dựa theo công bố của Lê Minh Kỳ năm 2016 trên phác đồ TCF). Cỡ mẫu tối thiểu tính được là $n = 39$ bệnh nhân. Nghiên cứu đã sàng lọc 53 bệnh nhân đủ điều kiện truyền hóa chất, loại bỏ 12 bệnh nhân không hoàn thành đủ 3 chu kỳ (6 bệnh nhân dừng sau chu kỳ 1, 6 bệnh nhân dừng sau chu kỳ 2 do thể trạng hoặc nguyện vọng cá nhân), thu được mẫu chính thức gồm 41 bệnh nhân hoàn thành đầy đủ 3 chu kỳ TCF và quy trình theo dõi.
Thành phần phác đồ Thuốc sử dụng Liều lượng và đường dùng Thời gian chu kỳ
Docetaxel (hoặc Paclitaxel) Docetaxel (Sanofi-Aventis)
(hoặc Paclitaxel)		 $75\text{ mg/m}^2$ da, truyền tĩnh mạch ngày 1
($175\text{ mg/m}^2$ da, truyền tĩnh mạch ngày 1)		 Chu kỳ 21 ngày $\times$ 3 chu kỳ
Cisplatin Cisplatin (EBEWE Pharma) $75\text{ mg/m}^2$ da, truyền tĩnh mạch ngày 1 Chu kỳ 21 ngày $\times$ 3 chu kỳ
5-Fluorouracil (5-FU) 5-FU (EBEWE Pharma) $750–1000\text{ mg/m}^2$ da/ngày, truyền TM liên tục ngày 2–5 Chu kỳ 21 ngày $\times$ 3 chu kỳ
  • Quy trình can thiệp và phương tiện thu thập dữ liệu:
    • Bước 1: Khám lâm sàng toàn diện, nội soi hoạt nghiệm, soi hạ họng - thanh quản ống cứng/ống mềm, nội soi toàn bộ trục tiêu hóa - hô hấp trên dưới gây mê (Panendoscopy) nhằm đánh giá lan tràn và loại trừ ung thư nguyên phát thứ hai; sinh thiết mô bệnh học.
    • Bước 2: Chẩn đoán hình ảnh bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT đa dãy) vùng cổ - ngực, siêu âm hạch vùng cổ và ổ bụng, chụp X-quang tim phổi; xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu, điện tâm đồ.
    • Bước 3: Truyền 3 chu kỳ hóa chất phác đồ TCF. Theo dõi sát độc tính lâm sàng, xét nghiệm huyết học và chức năng gan thận sau mỗi chu kỳ.
    • Bước 4: Đánh giá đáp ứng lâm sàng, nội soi, CLVT và siêu âm sau kết thúc chu kỳ 3 (tuần thứ 2–4) theo tiêu chuẩn RECIST.
    • Bước 5: Hội chẩn phân loại chỉ định: Phẫu thuật triệt căn toàn phần, phẫu thuật bảo tồn (kèm nạo vét hạch cổ) hoặc chuyển điều trị tia xạ triệt để.
    • Bước 6: Theo dõi định kỳ (1, 2, 3 tháng và các khoảng thời gian tiếp theo) để ghi nhận tỷ lệ sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về giải phẫu định khu hạ họng (xoang lê, thành sau, vùng sau nhẫn phễu) và liên quan giải phẫu quan trọng đối với đường mổ; cấu trúc mô học biểu mô lát tầng, hệ mạch máu và bạch mạch đổ về chuỗi cảnh. Phân tích nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ dịch tễ: sự kết hợp giữa nghiện rượu và hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh từ 10 đến 15 lần; vai trò của virus HPV (chủng HPV 16 mang lại tiên lượng đáp ứng điều trị khả quan hơn); yếu tố môi trường (bụi gỗ, sơn, amiăng) và cơ chế đột biến gen p53, thụ thể EGFR. Chương này tổng kết các phương pháp điều trị từ phẫu thuật (cắt hạ họng thanh quản toàn phần, cắt bán phần bảo tồn, phẫu thuật Laser CO2, phẫu thuật Robot qua đường miệng TORS, các vạt tái tạo da cơ ngực lớn, vạt vi phẫu cẳng tay, chuyển đoạn dạ dày/hỗng tràng), kỹ thuật xạ trị (xạ trị gia tốc, xạ trị điều biến liều IMRT, hóa xạ đồng thời) đến vai trò của hóa chất tân bổ trợ (bổ trợ trước). Tác giả phân tích ưu - nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước: ưu điểm giúp điều trị sớm vi di căn toàn thân, đưa thuốc qua mạch máu chưa bị tàn phá bởi phẫu thuật/xạ trị, làm co nhỏ u nhằm hạ giai đoạn và tăng tỷ lệ bảo tồn chức năng thanh quản; nhược điểm là làm chậm trễ thời gian can thiệp tại chỗ ở những bệnh nhân không đáp ứng và tiềm ẩn nguy cơ xuất hiện độc tính tế bào.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết thiết kế can thiệp lâm sàng không đối chứng trên 41 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn T3–T4 (M0) tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương từ 12/2015 đến 08/2019 (theo dõi đến 02/2020). Chương này công bố chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu (chẩn đoán xác định mô bệnh học UTBMV, tuổi $< 70$, toàn trạng đảm bảo, chưa từng điều trị đặc hiệu ung thư, cam kết điều trị đủ 3 chu kỳ TCF) và tiêu chuẩn loại trừ (có ung thư thứ hai, có di căn xa M1, bỏ dở điều trị). Phân tích công thức tính cỡ mẫu ($n \ge 39$, thực tế chọn 41). Trình bày chi tiết phác đồ TCF (Docetaxel/Paclitaxel + Cisplatin + 5-FU), kỹ thuật truyền tĩnh mạch, các thuốc hỗ trợ (chống nôn, truyền dịch bảo vệ thận), tiêu chuẩn phân loại giai đoạn bệnh AJCC 2010, tiêu chuẩn đáp ứng RECIST, tiêu chuẩn phân loại độ mô học Grade 1–4, bảng phân độ độc tính huyết học và lâm sàng. Chương này cũng mô tả các phương pháp phẫu thuật được áp dụng trong nghiên cứu (cắt thanh quản hạ họng toàn phần, phẫu thuật bảo tồn), quy trình theo dõi sống thêm bằng phần mềm thống kê y học (Stata, Kaplan-Meier) và đảm bảo các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y sinh học đã được Hội đồng Đạo đức Đại học Y Hà Nội phê duyệt.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thu được trên 41 bệnh nhân qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ:

Nhóm chỉ tiêu Đặc điểm lâm sàng / Cận lâm sàng Tỷ lệ ghi nhận
Dịch tễ & Lâm sàng Nam giới
Tuổi trung bình
Tiền sử hút thuốc lá, uống rượu
Lý do vào viện vì nuốt vướng, nuốt đau
Triệu chứng hạch cổ to sờ thấy		 Chiếm đa số ($> 90%$)
Khoảng 52–54 tuổi
Tỷ lệ cao ($> 80%$)
Chiếm chủ yếu ($> 60%$)
Gặp ở $60–75%$ bệnh nhân
Vị trí u khởi phát Xoang lê
Thành sau hạ họng
Vùng sau sụn nhẫn		 Chiếm khoảng $70–75%$
Khoảng $15%$
Khoảng $10–14%$
Hình thái & Giai đoạn Thể sùi loét, thâm nhiễm hoại tử
Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị: Giai đoạn III, IVA, IVB		 Chiếm trên $85%$
$100%$ thuộc T3–T4, N0–N3, M0
Mô bệnh học Ung thư biểu mô vảy (SCC)
Độ biệt hóa mô học (Grade 1, 2, 3)		 $100%$
Phân bố chủ yếu ở độ biệt hóa vừa và cao

Kết quả can thiệp sau 3 chu kỳ HCBTT theo phác đồ TCF:

  • Đánh giá đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng: Triệu chứng nuốt vướng, nuốt đau thuyên giảm rõ rệt ở đa số bệnh nhân. Tỷ lệ đáp ứng khách quan toàn bộ (ORR) của u nguyên phát và hạch vùng đạt mức cao (đáp ứng một phần PR chiếm ưu thế, có các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn CR trên lâm sàng và nội soi). Thể tích u trên phim chụp CLVT giảm kích thước đáng kể, giảm mức độ xâm lấn sụn và mô mềm trước cột sống.
  • Hạ giai đoạn bệnh (Downstaging) và thay đổi chỉ định phẫu thuật: Khoảng 30 bệnh nhân có hiện tượng thuyên giảm giai đoạn $T$ và giai đoạn $S$. Sau điều trị hóa chất, 20 bệnh nhân được chuyển sang phẫu thuật: trong đó có các trường hợp chuyển từ không thể phẫu thuật sang phẫu thuật triệt căn thành công, một số trường hợp đủ điều kiện thực hiện phẫu thuật bảo tồn hạ họng - thanh quản. 21 bệnh nhân còn lại được chỉ định điều trị tia xạ triệt để hoặc hóa xạ trị.
  • Độc tính của phác đồ TCF: Độc tính trên hệ tạo huyết chủ yếu là hạ bạch cầu, hạ bạch cầu đa nhân trung tính (phần lớn ở độ 1, độ 2, một số ít độ 3–4 được kiểm soát tốt bằng thuốc kích bạch cầu); thiếu máu và hạ tiểu cầu ở mức độ nhẹ đến vừa. Độc tính ngoài hệ tạo huyết gồm buồn nôn, nôn, mệt mỏi, rụng tóc, viêm niêm mạc miệng và tiêu chảy, không ghi nhận trường hợp nào tử vong do độc tính của thuốc trong quá trình truyền hóa chất.
  • Thời gian sống thêm (Kaplan-Meier): Đường cong sống thêm cho thấy nhóm bệnh nhân có đáp ứng khách quan với hóa chất bổ trợ trước (CR, PR) có thời gian sống thêm toàn bộ (OS) vượt trội có ý nghĩa thống kê so với nhóm không đáp ứng (SD, PD). Thời gian sống thêm cũng có mối liên quan đơn biến và đa biến với giai đoạn u ($T$), giai đoạn hạch ($N$), giai đoạn bệnh ($S$) và phương pháp can thiệp tiếp theo sau hóa chất (phẫu thuật kết hợp xạ trị hậu phẫu cho kết quả sống thêm tốt hơn).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các phát hiện của luận án với y văn:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Tác giả khẳng định ung thư biểu mô vảy hạ họng tại Việt Nam gắn liền với thói quen hút thuốc và uống rượu ở nam giới trung niên. So với các nước Âu - Mỹ, bệnh nhân Việt Nam có độ tuổi mắc bệnh trẻ hơn nhưng tỷ lệ đến khám ở giai đoạn muộn (T3, T4, hạch di căn lớn) cao hơn đáng kể.
  • Bàn luận về hiệu quả của phác đồ TCF: Luận án đối chiếu kết quả đáp ứng của phác đồ TCF với các nghiên cứu của Yaonn Pointreau (2009), Guillaume Janoray (2016), Bozec A (2016), Takama (2017) và nghiên cứu của Lê Minh Kỳ (2016). Phác đồ phối hợp 3 thuốc chứa Taxane mang lại tỷ lệ đáp ứng u và hạch vượt trội so với phác đồ 2 thuốc cổ điển PF của Từ Thị Thanh Hương (2006) và Đàm Trọng Nghĩa (2018).
  • Bàn luận về vai trò bảo tồn cơ quan và chuyển đổi phẫu thuật: HCBTT đóng vai trò là "thử nghiệm sinh học in vivo" để sàng lọc mức độ nhạy cảm của khối u. Việc hạ giai đoạn bệnh giúp giảm phạm vi cắt bỏ mô lành, tạo điều kiện thuận lợi cho kỹ thuật tạo hình ống họng hoặc thực hiện phẫu thuật bảo tồn giọng nói mà không làm tổn hại đến kết quả ung thư học.
  • Bàn luận về độc tính và khả năng dung nạp: Phân tích các yếu tố nguy cơ dẫn đến độc tính hạ bạch cầu và viêm niêm mạc của Taxane và 5-FU, khẳng định phác đồ TCF an toàn nếu bệnh nhân được chọn lọc kỹ lưỡng, chăm sóc nâng đỡ thể trạng và theo dõi sát các xét nghiệm huyết học giữa các chu kỳ.

Kết quả và những đóng góp mới

1. Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Cung cấp bức tranh toàn diện và cập nhật về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, nội soi, chẩn đoán hình ảnh (CLVT, siêu âm) và mô bệnh học của ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn tiến triển tại chỗ (T3, T4, M0) trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.
  • Bổ sung cơ sở dữ liệu khoa học khẳng định vai trò của hóa chất bổ trợ trước phác đồ bộ ba TCF (Taxane – Cisplatin – 5-FU) trong việc tạo đáp ứng thoái triển khối u và hạch di căn, làm sáng tỏ mối liên quan giữa mức độ đáp ứng hóa chất với khả năng hạ giai đoạn bệnh và tiên lượng sống thêm.

2. Đóng góp về mặt thực tiễn và điều trị

  • Xác lập quy trình ứng dụng phác đồ TCF 3 chu kỳ làm bước điều trị tân bổ trợ an toàn, hiệu quả tại cơ sở chuyên khoa Tai Mũi Họng trước khi tiến hành phẫu thuật hoặc xạ trị.
  • Tăng cơ hội điều trị phẫu thuật triệt căn cho những bệnh nhân u lan rộng từng bị coi là không còn khả năng phẫu thuật, đồng thời mở ra khả năng thực hiện phẫu thuật bảo tồn chức năng phát âm và nuốt cho một bộ phận bệnh nhân có đáp ứng tốt.
  • Xác định phổ độc tính thực tế của phác đồ TCF trên người bệnh Việt Nam, làm cơ sở để các bác sĩ lâm sàng xây dựng phác đồ dự phòng, kiểm soát hạ bạch cầu và các biến chứng tiêu hóa trong quá trình điều trị.

3. Kiến nghị và giải pháp đề xuất

  • Đề xuất đưa phác đồ HCBTT TCF vào quy trình điều trị đa mô thức thường quy cho bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) có thể trạng tốt tại các trung tâm ung bướu và tai mũi họng đầu ngành.
  • Cần thực hiện đầy đủ quy trình thăm khám nội soi Panendoscopy và chụp CLVT đa dãy trước và sau 3 chu kỳ hóa chất để đánh giá chính xác mức độ thoái triển tổn thương, từ đó hội chẩn đa chuyên khoa đưa ra chỉ định phẫu thuật bảo tồn hoặc xạ trị phù hợp cho từng cá thể người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

1. Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm can thiệp lâm sàng không đối chứng (không có nhóm chứng ngẫu nhiên dùng phác đồ 2 thuốc PF hoặc phẫu thuật/xạ trị ngay từ đầu), do đó việc so sánh hiệu quả chủ yếu dựa trên đối chiếu lịch sử với y văn.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu ở mức vừa phải ($n = 41$ hoàn thành nghiên cứu trên 53 bệnh nhân thu nhận ban đầu), được thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
  • Thời gian theo dõi dọc sống thêm kết thúc vào tháng 2/2020 nên số liệu sống thêm 5 năm chưa được lượng giá đầy đủ trên toàn bộ cỡ mẫu.

2. Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để so sánh trực tiếp phác đồ TCF bổ trợ trước với các phương thức hóa xạ trị đồng thời đơn thuần.
  • Kéo dài thời gian theo dõi sau điều trị lên 5 năm và 10 năm nhằm đánh giá toàn diện tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không bệnh (DFS) và tỷ lệ tái phát/di căn xa muộn.
  • Nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn sinh học phân tử (tình trạng đột biến gen p53, nồng độ EGFR, xét nghiệm HPV DNA và p16) để tìm ra các chỉ số dự báo chính xác mức độ nhạy cảm của khối u với phác đồ TCF trước khi bắt đầu điều trị.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

  • Bác sĩ chuyên khoa Tai Mũi Họng và Phẫu thuật Đầu Cổ: Tham khảo quy trình chẩn đoán giai đoạn giải phẫu hạ họng, kỹ thuật nội soi Panendoscopy, phương pháp đánh giá đáp ứng thoái triển u và kỹ thuật phẫu thuật (toàn phần hoặc bảo tồn) sau khi người bệnh được hóa trị bổ trợ trước.
  • Bác sĩ Ung thư học và Xạ trị: Nắm vững phác đồ liều lượng TCF, chu kỳ điều trị, cách thức phối hợp đa mô thức (hóa chất - phẫu thuật - xạ trị) cũng như phác đồ kiểm soát các độc tính huyết học và ngoài hệ tạo huyết của nhóm thuốc Taxane/Platinum.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Ung bướu, Tai Mũi Họng: Tham khảo phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng, cách áp dụng tiêu chuẩn RECIST, thang điểm AJCC 2010 và phương pháp phân tích sống thêm Kaplan-Meier.
  • Nhà quản lý y tế và hội đồng chuyên môn: Cung cấp bằng chứng thực tiễn để xây dựng và cập nhật hướng dẫn chẩn đoán, điều trị chuẩn quốc gia đối với ung thư biểu mô vùng hạ họng - thanh quản giai đoạn tiến triển tại chỗ.

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ hóa chất bổ trợ trước TCF được sử dụng trong luận án gồm những thuốc gì và liều lượng ra sao?

Phác đồ TCF trong luận án bao gồm 3 loại hóa chất: Docetaxel liều $75\text{ mg/m}^2$ da (hoặc Paclitaxel $175\text{ mg/m}^2$ da) truyền tĩnh mạch ngày 1; Cisplatin liều $75\text{ mg/m}^2$ da truyền tĩnh mạch ngày 1; và 5-Fluorouracil (5-FU) liều $750–1000\text{ mg/m}^2$ da/ngày truyền tĩnh mạch liên tục từ ngày 2 đến ngày 5. Liệu trình gồm 3 chu kỳ, mỗi chu kỳ cách nhau 21 ngày.

2. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh và mức độ đáp ứng của khối u trong nghiên cứu?

Nghiên cứu sử dụng hệ thống phân loại TNM của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ phiên bản 7 (AJCC 2010) để xếp giai đoạn lâm sàng trước và sau điều trị hóa chất. Để đánh giá mức độ đáp ứng của khối u nguyên phát và hạch di căn sau 3 chu kỳ hóa chất bổ trợ trước, tác giả áp dụng tiêu chuẩn RECIST dựa trên thăm khám lâm sàng, nội soi và chụp cắt lớp vi tính (CLVT).

3. Hóa chất bổ trợ trước phác đồ TCF mang lại lợi ích gì cho việc chỉ định phẫu thuật tiếp theo?

HCBTT phác đồ TCF giúp làm giảm kích thước khối u nguyên phát và hạch cổ (downstaging), làm ranh giới khối u co lại rõ rệt so với các cấu trúc giải phẫu lân cận. Nhờ đó, những bệnh nhân có khối u giai đoạn T4a xâm lấn rộng từng không thể phẫu thuật ban đầu đã chuyển sang giai đoạn có thể phẫu thuật triệt căn; đồng thời tạo cơ hội thực hiện phẫu thuật bảo tồn một phần thanh quản - hạ họng cho các trường hợp đáp ứng tốt, giúp giữ lại chức năng thở và giọng nói cho người bệnh.

4. Độc tính phổ biến nhất của phác đồ TCF ghi nhận trong nghiên cứu là gì và có kiểm soát được không?

Độc tính phổ biến nhất trên hệ tạo huyết là hiện tượng giảm số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính sau các chu kỳ truyền hóa chất. Về độc tính ngoài hệ tạo huyết, người bệnh thường gặp các triệu chứng buồn nôn, nôn, mệt mỏi, viêm niêm mạc miệng, rụng tóc và rối loạn tiêu hóa. Toàn bộ các độc tính này đều được kiểm soát an toàn bằng thuốc kích bạch cầu, thuốc chống nôn, truyền dịch bảo vệ thận và nâng đỡ thể trạng, không có trường hợp tử vong do độc tính điều trị.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Phùng Thị Hòa đã mô tả toàn diện đặc điểm bệnh học lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0), đặc trưng bởi tỷ lệ nam giới cao, vị trí u khởi phát chủ yếu tại xoang lê và đa số đến khám ở giai đoạn muộn có di căn hạch cổ. Nghiên cứu khẳng định hiệu quả điều trị của phác đồ hóa chất bổ trợ trước 3 chu kỳ TCF (Cisplatin – Taxane – 5-FU) với tỷ lệ đáp ứng khách quan cao, giúp hạ giai đoạn lâm sàng của u và hạch, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn chức năng hạ họng - thanh quản. Các độc tính huyết học và tiêu hóa của phác đồ nằm trong giới hạn kiểm soát an toàn lâm sàng, đồng thời mức độ đáp ứng với hóa chất có mối liên quan trực tiếp đến việc cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh. Công trình là cơ sở khoa học và thực tiễn giá trị cho việc chuẩn hóa chiến lược điều trị đa mô thức ung thư hạ họng giai đoạn tiến triển tại chỗ ở Việt Nam.