Tổng quan luận án

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (GLOBOCAN 2012), toàn cầu có khoảng 14,1 triệu ca mắc ung thư mới, trong đó ung thư phổi chiếm 1,8 triệu ca (tương đương 13% tổng số ca mắc); số ca tử vong do ung thư là 8,2 triệu ca thì riêng ung thư phổi chiếm 1,6 triệu ca (khoảng 19,4%). Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm của người bệnh ung thư phổi chỉ đạt khoảng 16,8%. Tại Việt Nam năm 2012, ung thư phổi đứng đầu về tỷ lệ mắc ở nam giới (41,1/100.000 dân) và đứng thứ hai ở nữ giới sau ung thư vú (10,6/100.000 dân). Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 80 - 85% tổng số ca bệnh. Nhóm bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ, tại vùng không phẫu thuật được chiếm khoảng 25 - 30% tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm giai đoạn IIIA không mổ được (T1-3N2M0, T4N0-1M0) và giai đoạn IIIB (mọi T kèm N3M0, hoặc T4N2M0).

Đối với nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ không còn chỉ định phẫu thuật, phương thức điều trị chuẩn được đồng thuận là kết hợp hóa chất và xạ trị. Mặc dù hóa xạ trị đồng thời giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát tại chỗ so với hóa xạ trị tuần tự, tỷ lệ tái phát tại chỗ sau điều trị vẫn ở mức cao (từ 34% đến 43%). Việc nâng cao liều xạ trị nhằm tăng khả năng tiêu diệt khối u thường gặp rào cản do giới hạn chịu đựng bức xạ của các mô lành xung quanh như phổi, thực quản, tim và tủy sống. Kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) chỉ tập trung vào thể tích khối u và hạch di căn mà không xạ trị dự phòng hạch hệ thống, cho phép nâng liều xạ hiệu quả hơn nhưng đối mặt với nguy cơ bỏ sót tổn thương vi thể hoặc hạch nhỏ. Sự ra đời của kỹ thuật ghi hình chuyển hóa PET/CT với dược chất phóng xạ 18F-FDG cho phép xác định chính xác thể tích đích sinh học (BTV/GTV-PET), phân định ranh giới giữa khối u với vùng phổi xẹp và phát hiện các hạch di căn mà chụp cắt lớp vi tính (CT) quy ước dễ bỏ sót. Tại Việt Nam, vào thời điểm nghiên cứu, kỹ thuật PET/CT mô phỏng trong lập kế hoạch xạ trị gia tốc còn là một phương pháp mới triển khai, chưa có nhiều công trình đánh giá toàn diện.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Vũ Hữu Khiêm (chuyên ngành Ung thư, mã số 62720149, thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội dưới sự hướng dẫn của GS. Mai Trọng Khoa và PGS. Nguyễn Văn Hiếu) được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống thực tiễn này với hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tổn thương PET/CT mô phỏng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIA không mổ được và giai đoạn IIIB.
  2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Paclitaxel - Carboplatin kết hợp xạ trị với kỹ thuật PET/CT mô phỏng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIA không mổ được và giai đoạn IIIB.

Phạm vi nghiên cứu được tiến hành trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIA (không mổ được) và IIIB điều trị tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện K.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến chẩn đoán, điều trị đa mô thức và kỹ thuật xạ trị đối với UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ:

  • Vai trò của phẫu thuật so với hóa xạ trị ở giai đoạn IIIN2: Tác giả điểm lại nghiên cứu của Martini và cộng sự trên 151 bệnh nhân có di căn hạch trung thất được nạo vét hạch, ghi nhận tỷ lệ sống thêm 3 năm ở nhóm N2 đại thể chỉ đạt 8%. Nghiên cứu pha II của Eberhardt và cộng sự cũng như nghiên cứu pha III của Albain và cộng sự (2009) cho thấy phẫu thuật sau hóa xạ trị đồng thời tuy có cải thiện thời gian sống không tiến triển (12,8 tháng so với 10,5 tháng) nhưng tỷ lệ tử vong liên quan đến can thiệp phẫu thuật cao hơn (8% so với 2%). Đặc biệt, thử nghiệm của EORTC do Van Meerbeeck và cộng sự thực hiện trên 579 bệnh nhân giai đoạn III chứng minh thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa nhóm phẫu thuật và nhóm xạ trị là tương đương nhau (16,4 tháng so với 17,5 tháng; 15,7% so với 14%, HR = 1,06), qua đó khẳng định hóa xạ trị là lựa chọn ưu tiên do tỷ lệ biến chứng thấp hơn.
  • Phương thức phối hợp hóa trị và xạ trị: Nghiên cứu tổng thuật các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn chứng minh ưu thế của hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT) so với hóa xạ trị tuần tự (HXTTT):
    • Thử nghiệm của Furuse và cộng sự (2000) trên 320 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ đáp ứng của HXTĐT đạt 84% so với 66% ở HXTTT, thời gian sống trung bình 17 tháng so với 13 tháng, tỷ lệ sống 5 năm 16% so với 9%.
    • Thử nghiệm RTOG 9410 của Curran và cộng sự so sánh ba nhánh điều trị, khẳng định HXTĐT mang lại tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống còn 4 năm cao hơn HXTTT (21% so với 12%).
    • Nghiên cứu của Zatloukal và cộng sự (2004) trên 102 bệnh nhân cho thấy HXTĐT đạt tỷ lệ đáp ứng 80% (so với 47% ở HXTTT, p = 0,001), trung vị thời gian sống thêm 16,6 tháng (so với 12,9 tháng, p = 0,023).
    • Phân tích tổng hợp của O'Rourke và cộng sự (2010) trên 13 nghiên cứu ngẫu nhiên (2.728 bệnh nhân) kết luận HXTĐT làm giảm nguy cơ tử vong với HR = 0,71 và cải thiện sống thêm không tiến triển với HR = 0,69.
    • Vai trò của hóa trị củng cố sau HXTĐT cũng được điểm qua các công trình của SWOG (Docetaxel củng cố đạt trung vị sống thêm 26 tháng), Belani và cộng sự, và Lipin Liu và cộng sự (2015, trung vị sống thêm toàn bộ 27 tháng ở nhóm củng cố so với 16 tháng ở nhóm không củng cố).
  • Lựa chọn phác đồ hóa chất kết hợp: Tác giả phân tích các nghiên cứu của Blackstock và cộng sự (2006), Seiwert và cộng sự (2005), Bogart và cộng sự (CALGB 2006), Yamamoto và Segawa, nhóm ECOG, Choy và cộng sự, Belani và cộng sự (2005), Huber và cộng sự (2006), Vokes và cộng sự (2007). Kết quả từ các thử nghiệm này chỉ ra phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin có hiệu quả tương đương các phác đồ chứa Platinum khác nhưng có ưu điểm nổi bật về mặt kiểm soát độc tính huyết học và tiêu hóa, giúp duy trì liệu trình xạ trị liên tục.
  • Kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) và nâng liều xạ: Luận án dẫn chứng nghiên cứu của Le Chevalier và cộng sự (1991) cho thấy với liều xạ 60 Gy có tới 80% bệnh nhân vẫn còn tế bào ác tính khi nội soi sinh thiết lại. Các công trình của Bradley và cộng sự (RTOG 9311), Rengan và cộng sự, Rosenzweig và cộng sự (524 bệnh nhân, kiểm soát hạch vùng đạt 92,4%), Yuan và cộng sự (IFRT tăng kiểm soát tại chỗ 2 năm thêm 8% và cải thiện sống thêm 2 năm lên 39,4% so với 25,6% của ENI, p = 0,048), Fernandes và cộng sự (IFRT giảm 31% viêm thực quản nặng, p = 0,036). Đồng thời, thử nghiệm RTOG 0617 (Bradley và cộng sự) cho thấy nâng liều đồng loạt lên 74 Gy không mang lại lợi ích sống thêm so với liều chuẩn 60 Gy do tăng độc tính, đòi hỏi việc cá thể hóa liều dựa trên thể tích bia chính xác.
Tác giả (Năm công bố) Phương thức phối hợp Tỷ lệ tử vong do điều trị (%) Viêm phổi (%) Viêm thực quản cấp (%) Giảm bạch cầu (%)
Curran và cs (2003) Đồng thời
Tuần tự		 3
2		 4
7		 25
4		 58
56
Zatloukal và cs (2003) Đồng thời
Tuần tự		 -
-		 -
-		 17
4		 65
40
Fournel và cs (2003) Đồng thời
Tuần tự		 9,5
5,6		 -
-		 26
0		 75
88
Furuse và cs (1999) Đồng thời
Tuần tự		 1
1		 3
2		 -
-		 99
77

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu tại Việt Nam tích hợp công nghệ chẩn đoán hình ảnh chức năng chuyển hóa PET/CT vào quy trình mô phỏng lập kế hoạch xạ trị khu trú IFRT kết hợp hóa trị đồng thời bằng phác đồ Paclitaxel - Carboplatin cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIA-IIIB không mổ được.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khái niệm chuyên ngành

  • Nguyên lý ghi hình chuyển hóa PET và thiết bị PET/CT: Ghi hình PET (Positron Emission Tomography) dựa trên hiện tượng phân rã phóng xạ phát hạt positron từ các đồng vị phóng xạ thời gian bán rã ngắn sản xuất từ máy gia tốc vòng Cyclotron. Positron sau khi phát ra sẽ tương tác với một điện tử tự do trong mô tạo ra hiện tượng hủy hạt (annihilation), sinh ra hai photon tia gamma có mức năng lượng 511 keV chuyển động ngược chiều nhau 180 độ. Hệ thống đầu đếm đối diện và mạch trùng phùng (coincidence circuit) ghi nhận các cặp photon này để tái tạo hình ảnh phân bố hoạt độ phóng xạ. Luận án sử dụng 18F-FDG (Fluorodeoxyglucose gắn 18F). Dựa trên nguyên lý tế bào u tăng tiêu thụ glucose (chuyển hóa kỵ khí và ái khí tăng cao), 18F-FDG tập trung nhiều tại khối u ác tính. Mức độ tập trung được định lượng bằng chỉ số hấp thu chuẩn tối đa (maxSUV). Ngưỡng maxSUV > 2,5 được áp dụng để phân định tổn thương nghi ngờ ác tính so với mô lành (SUV trung bình bể máu trung thất là 2,5). Hệ thống PET/CT tích hợp cho phép kết hợp cấu trúc giải phẫu chi tiết của CT đa dãy và thông tin chuyển hóa sinh học của PET trên cùng một hệ tọa độ không gian.
  • Khái niệm thể tích bia trong xạ trị: Gross Tumor Volume (GTV - thể tích u thô), GTV-PET hay Biological Target Volume (BTV - thể tích bia sinh học xác định trên PET), Clinical Target Volume (CTV - thể tích bia lâm sàng bao gồm vùng thâm nhiễm vi thể), và Planning Target Volume (PTV - thể tích bia kế hoạch tính thêm sai số di động hô hấp và cài đặt).
  • Dược lý học phác đồ hóa chất nghiên cứu:
    • Paclitaxel: Thuốc chống ung thư nguồn gốc taxane, hoạt động bằng cách gắn kết và thúc đẩy trùng hợp dimer tubulin thành vi ống, ngăn chặn quá trình giải trùng hợp mạng lưới vi thể của thoi nhiễm sắc trong gian kỳ phân bào, ức chế tế bào phân chia.
    • Carboplatin: Hợp chất platin thế hệ 2, tạo liên kết chéo alkyl hóa nội chuỗi và liên chuỗi của phân tử ADN, ức chế quá trình nhân đôi và phiên mã của tế bào u.
  • Hệ thống phân loại hạch và giai đoạn: Bản đồ 14 nhóm hạch vùng lồng ngực theo quy ước quốc tế; phân loại giai đoạn bệnh dựa trên hệ thống TNM theo AJCC phiên bản 7 (2010).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng tiến cứu, theo dõi dọc.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ, xếp giai đoạn IIIA không mổ được (T1-3N2M0, T4N0-1M0) và giai đoạn IIIB (mọi T kèm N3M0, hoặc T4N2M0) theo AJCC 2010; có chỉ số toàn trạng (PS) từ 0 - 2, chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn cho phép.
  • Trang thiết bị kỹ thuật:
    • Máy PET/CT tích hợp chuyên dụng và máy Cyclotron sản xuất 18F-FDG.
    • Hệ thống máy tính mô phỏng lập kế hoạch xạ trị không gian 3 chiều (3D-CRT) hoặc xạ trị điều biến liều (IMRT).
    • Hệ thống laser định vị 3 chiều và bàn chụp phẳng đồng bộ với máy xạ trị; dụng cụ cố định thân và đai hạn chế di động hô hấp.
    • Máy xạ trị gia tốc tuyến tính (Linac) đa mức năng lượng (hãng Siemens).
  • Quy trình lập kế hoạch và điều trị:
    • Quy trình PET/CT mô phỏng: Người bệnh được cố định tư thế trên bàn phẳng, chụp CT mô phỏng sau đó chụp PET trên cùng hệ tọa độ; hình ảnh được truyền sang hệ thống lập kế hoạch để vẽ thể tích GTV u và hạch dựa trên ngưỡng tăng hấp thu 18F-FDG (maxSUV) kết hợp cấu trúc CT.
    • Kỹ thuật xạ trị: Áp dụng kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) vào u và hạch di căn; tối ưu hóa liều xạ vào PTV đồng thời kiểm soát chặt chẽ các thông số liều - thể tích mô lành (thể tích phổi lành nhận liều 20 Gy - V20, liều tối đa tủy sống, liều trung bình thực quản và thể tích tim).
    • Phối hợp hóa trị: Hóa trị đồng thời bằng Paclitaxel kết hợp Carboplatin truyền tĩnh mạch theo chu kỳ hoặc hàng tuần trong thời gian xạ trị.
  • Thu thập và xử lý số liệu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST; đánh giá độc tính cấp và mạn tính trên hệ tạo máu, tiêu hóa, hô hấp, da, gan, thận theo thang phân độ độc tính chuẩn (WHO/NCI-CTC); ước tính thời gian sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không tiến triển (PFS), sống thêm không bệnh (DFS) bằng phương pháp Kaplan-Meier.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận giải phẫu học, sinh lý học hệ hô hấp và bệnh học ung thư:

  • Mô tả chi tiết giải phẫu cây phế quản (từ khí quản, carina, phế quản gốc phải ngắn 15-18 mm, đường kính 12-16 mm; phế quản gốc trái dài 40-50 mm, liên quan quai động mạch chủ và thực quản), hệ thống mạch máu phổi (động - tĩnh mạch phổi, động - tĩnh mạch phế quản), màng phổi và các khoang trung thất.
  • Trình bày hệ thống 14 nhóm hạch bạch huyết lồng ngực: phân nhóm N1 (nhóm 10 đến 14 - rốn phổi và trong nhu mô phổi) và N2 (nhóm 1 đến 9 - trung thất). Phân tích đặc điểm hạch nhóm 10, 11 dễ dính mạch máu lớn và nguy cơ biến chứng khi phẫu tích; hạch N2 đại thể xâm lấn trung thất không còn chỉ định mổ triệt căn.
  • Phân tích dịch tễ học và sinh bệnh học phân tử: nguyên nhân do thuốc lá chiếm 85-90% (tăng nguy cơ 20-40 lần); đột biến gen p53, ras, myc, thụ thể tăng trưởng biểu mô EGFR (tỷ lệ đột biến tại Việt Nam theo nghiên cứu PIONEER khoảng 60%), đột biến KRAS, chuyển đoạn ALK, đột biến ROS1.
  • Tổng kết các phương pháp chẩn đoán: lâm sàng, X-quang, CT đa dãy, nội soi phế quản ống mềm, nội soi trung thất, MRI não, xạ hình xương, các dấu ấn sinh học ung thư (CEA, CA 19.9, Cyfra 21-1).
  • Trình bày chi tiết nguyên lý vật lý, cơ chế hủy hạt, hoạt động mạch trùng phùng và ứng dụng lâm sàng của máy ghi hình PET, PET/CT với 18F-FDG; định lượng chỉ số maxSUV.
  • Tổng quan phân loại mô bệnh học WHO 2004 và hệ thống xếp giai đoạn TNM (AJCC 2010).
  • Trình bày các phương pháp điều trị UTPKTBN: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị (3D-CRT, IMRT, SBRT, IGRT), điều trị trúng đích (kháng thể đơn dòng Bevacizumab; thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ như Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib, Crizotinib, Ceritinib, Alectinib) và liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát (kháng PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab; kháng PD-L1: Durvalumab, Atezolizumab, Avelumab; kháng CTLA-4: Ipilimumab, Tremelimumab).
  • Điểm luận chi tiết các nghiên cứu đối chiếu giữa phẫu thuật và hóa xạ trị giai đoạn IIIN2, so sánh HXTĐT với HXTTT, vai trò hóa trị củng cố, phân tích độc tính của các phác đồ taxane/platin, cơ sở nâng liều xạ và ưu thế của kỹ thuật xạ trị khu trú IFRT kết hợp PET/CT mô phỏng.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai đề tài:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIA (không mổ được) hoặc IIIB; chỉ số toàn trạng Karnofsky/ECOG thích hợp; có đầy đủ hồ sơ bệnh án và kết quả PET/CT mô phỏng.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có di căn xa (giai đoạn IV), có bệnh ung thư thứ hai kết hợp, phụ nữ có thai/cho con bú, suy giảm chức năng gan thận nặng hoặc đái tháo đường không kiểm soát được ảnh hưởng đến chất lượng chụp 18F-FDG PET/CT.
  • Mô tả chi tiết trang thiết bị: Máy PET/CT tích hợp, máy Cyclotron, máy xạ trị gia tốc tuyến tính, hệ thống định vị 3D, phần mềm tính toán liều lượng bức xạ.
  • Quy trình chuẩn hóa thực hiện PET/CT mô phỏng: chuẩn bị bệnh nhân (nhịn ăn, kiểm soát đường huyết), tiêm 18F-FDG, thời gian chờ quét hình, tư thế nằm xạ trị trên bàn phẳng có đai cố định.
  • Quy trình phân định thể tích bia: Xác định GTV u và hạch trên ảnh hòa trộn PET/CT dựa vào ngưỡng maxSUV ≥ 2,5 và giải phẫu CT; tạo thể tích CTV và PTV theo biên độ quy định; xác định ranh giới các cơ quan nguy cấp (OAR: tủy sống, phổi lành, thực quản, tim).
  • Phác đồ điều trị: Phối hợp hóa trị Paclitaxel (kết hợp Carboplatin) đồng thời với xạ trị phân liều tiêu chuẩn 1,8 - 2,0 Gy/ngày trên máy gia tốc Siemens đến tổng liều chỉ định; hướng dẫn chăm sóc hỗ trợ và kiểm soát tác dụng phụ.
  • Các tiêu chuẩn đánh giá: Đánh giá đáp ứng u và hạch theo tiêu chuẩn RECIST; đánh giá mức độ độc tính huyết học, gan, thận, viêm thực quản, viêm phổi, tổn thương da theo tiêu chuẩn phân độ độc tính của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC); quy trình quản lý số liệu và phân tích sống còn bằng phần mềm thống kê y học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ các số liệu và bảng biểu thu được:

  • Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá, chỉ số toàn trạng cơ thể, tình trạng gầy sút cân trước điều trị; phân loại mô bệnh học (tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn) và tỷ lệ phân bố giai đoạn bệnh IIIA không mổ được và IIIB.
  • Giá trị của PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị:
    • Kích thước khối u thô và phân bố giá trị maxSUV của u nguyên phát.
    • Phân loại kích thước hạch và giá trị maxSUV của các nhóm hạch trung thất, hạch rốn phổi.
    • Tỷ lệ và khả năng phát hiện thêm tổn thương di căn hạch của PET/CT so với CT mô phỏng đơn thuần (chứng minh PET/CT phát hiện được các tổn thương hạch nhỏ tăng chuyển hóa mà CT bỏ sót).
    • Khả năng phân định rõ ranh giới giữa khối u và vùng nhu mô phổi xẹp kèm theo trên hình ảnh PET/CT so với hình ảnh mờ thuần nhất trên CT thì nhu mô.
    • Các thông số liều - thể tích bức xạ thực tế hấp thu tại các cơ quan lành (phổi lành V20, liều tối đa tủy sống, liều thực quản trung bình, liều tim) khi lập kế hoạch trên PET/CT mô phỏng.
  • Đặc điểm điều trị: Tổng liều xạ trị trung bình đạt được, số đợt hóa chất Paclitaxel - Carboplatin hoàn thành.
  • Độc tính của phác đồ:
    • Tỷ lệ độc tính trên hệ tạo huyết (hạ bạch cầu, hạ bạch cầu đa nhân trung tính, hạ tiểu cầu, thiếu máu) phân theo các mức độ từ 1 đến 4.
    • Tỷ lệ độc tính trên chức năng gan (tăng men gan AST, ALT), chức năng thận (tăng creatinine huyết thanh).
    • Tỷ lệ và mức độ độc tính ngoài huyết học: viêm thực quản cấp do xạ trị, viêm phổi do bức xạ, độc tính trên da, rụng tóc, buồn nôn/nôn.
  • Kết quả đáp ứng và sống thêm:
    • Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD), bệnh tiến triển (PD); tỷ lệ kiểm soát bệnh chung.
    • Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng.
    • Thời gian sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không tiến triển (PFS), sống thêm không bệnh (DFS) của toàn bộ nhóm nghiên cứu và các phân nhóm (theo giai đoạn IIIA vs IIIB, theo đáp ứng điều trị, theo liều xạ trị, theo thể mô bệnh học, theo chỉ số maxSUV).
    • Tỷ lệ và vị trí xuất hiện tái phát tại chỗ hoặc di căn xa sau điều trị.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, bàn luận chuyên sâu và đối chiếu các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và mô bệnh học: Phân tích ảnh hưởng của yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng toàn thân (PS), mức độ gầy sút cân đến tiên lượng bệnh; bàn luận về phân bố các thể mô bệnh học trong bối cảnh dịch tễ học ung thư phổi.
  • Bàn luận về giá trị của PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị:
    • Phân tích ưu thế của việc sử dụng hình ảnh chuyển hóa PET/CT trong việc tối ưu hóa thể tích bia GTV, giúp phân định chính xác tổ chức u sống sót trong các vùng xẹp phổi do tắc phế quản, ngăn ngừa việc xạ trị quá mức vào vùng phổi lành bị xẹp.
    • Bàn luận về độ nhạy và độ đặc hiệu vượt trội của PET/CT trong phát hiện di căn hạch trung thất kích thước nhỏ (so sánh với số liệu y văn quốc tế ghi nhận độ nhạy 81% so với 59% của CT, độ đặc hiệu 90% so với 79% của CT).
    • Khẳng định vai trò của PET/CT mô phỏng trong việc giảm thể tích chiếu xạ không cần thiết, giúp giảm liều bức xạ lên phổi lành (V20), tim và thực quản, tạo điều kiện thuận lợi để nâng liều xạ vào khối u một cách an toàn.
  • Bàn luận về phác đồ điều trị và độc tính:
    • Phân tích tính an toàn và khả năng dung nạp của phác đồ phối hợp Paclitaxel - Carboplatin đồng thời với xạ trị; so sánh tỷ lệ độc tính độ 3-4 về huyết học, viêm thực quản và viêm phổi do xạ trị trong nghiên cứu với các thử nghiệm quốc tế lớn (như RTOG 9410, CALGB, các nghiên cứu của Choy, Belani, Furuse, Zatloukal).
    • Khẳng định kỹ thuật xạ trị khu trú IFRT dựa trên PET/CT mô phỏng giúp kiểm soát tốt tỷ lệ viêm thực quản cấp và viêm phổi xạ trị ở mức độ chấp nhận được.
  • Bàn luận về kết quả đáp ứng và thời gian sống thêm:
    • Phân tích tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ kiểm soát khối u tại chỗ tại vùng; đối chiếu thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển (PFS) với các nghiên cứu sử dụng hóa xạ trị đồng thời chuẩn trên thế giới.
    • Phân tích đa biến và đơn biến về các yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả điều trị (mức liều xạ trị, phân nhóm giai đoạn IIIA so với IIIB, mức độ đáp ứng ban đầu, giá trị maxSUV trước điều trị).
  • Hạn chế của nghiên cứu: Phân tích những khó khăn về mặt kỹ thuật, chi phí của PET/CT mô phỏng và phạm vi cỡ mẫu nghiên cứu.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã nêu bật những kết quả chính và đóng góp mới trên cả hai phương diện lý thuyết khoa học và thực hành lâm sàng:

Đóng góp về lý luận và khoa học

  • Cung cấp các bằng chứng khoa học có hệ thống tại Việt Nam về tính ưu việt của kỹ thuật chụp PET/CT mô phỏng với 18F-FDG trong việc xác định thể tích đích sinh học (BTV/GTV-PET) cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại chỗ không mổ được.
  • Chứng minh PET/CT mô phỏng khắc phục được các hạn chế cơ bản của CT quy ước: tách biệt chính xác mô ung thư sống với vùng phổi xẹp do u chèn ép, và phát hiện bổ sung các hạch trung thất di căn có kích thước nhỏ chưa biến đổi cấu trúc hình thái trên CT.
  • Củng cố cơ sở lý luận cho việc áp dụng kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) thay thế cho kỹ thuật xạ trị hệ thống (ENI), cho phép thu nhỏ thể tích chiếu xạ, giảm thiểu liều bức xạ đến phổi lành, thực quản, tim và tủy sống.

Đóng góp về thực tiễn lâm sàng

  • Xây dựng và chuẩn hóa quy trình thực hành lâm sàng lập kế hoạch xạ trị gia tốc có sử dụng PET/CT mô phỏng (từ cố định bệnh nhân bằng hệ thống laser 3D và đai bụng, chụp quét đồng hệ trục tọa độ, chuyển dữ liệu và phân định thể tích bia trên phần mềm tính liều).
  • Đánh giá và khẳng định tính khả thi, hiệu quả điều trị và mức độ an toàn của phác đồ hóa trị Paclitaxel phối hợp Carboplatin đồng thời với xạ trị khu trú theo hướng dẫn của PET/CT mô phỏng trên bệnh nhân Việt Nam: phác đồ đạt tỷ lệ đáp ứng u cao, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển, trong khi các độc tính nặng (độ 3 - 4) trên hệ tạo máu, viêm phổi và viêm thực quản đều nằm trong giới hạn kiểm soát.

Kiến nghị lâm sàng

  • Khuyến nghị áp dụng kỹ thuật PET/CT mô phỏng như một công cụ thường quy trong lập kế hoạch xạ trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIA-IIIB không mổ được tại các trung tâm ung bướu có trang bị hệ thống PET/CT và máy xạ trị gia tốc.
  • Đề xuất ứng dụng phác đồ hóa xạ đồng thời Paclitaxel - Carboplatin kết hợp kỹ thuật xạ trị IFRT mô phỏng PET/CT nhằm nâng cao tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ và kéo dài thời gian sống còn cho người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của luận án:
    • Kỹ thuật PET/CT mô phỏng đòi hỏi hệ thống trang thiết bị đồng bộ (máy Cyclotron, máy PET/CT, máy gia tốc, phần mềm lập kế hoạch) và chi phí thực hiện còn cao, khiến việc tiếp cận kỹ thuật ở các cơ sở y tế tuyến dưới gặp nhiều rào cản.
    • Nghiên cứu tiến hành tại cơ sở chuyên khoa tuyến trung ương nên quần thể nghiên cứu mang tính chọn lọc; thời gian theo dõi dọc cần tiếp tục được kéo dài để thu thập đầy đủ hơn các biến cố sống còn 5 năm.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Triển khai các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá sâu hơn hiệu quả sống còn dài hạn giữa xạ trị mô phỏng bằng PET/CT so với xạ trị mô phỏng bằng CT quy ước.
    • Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật PET/CT 4 chiều (4D-PET/CT) để kiểm soát di động khối u theo nhịp thở một cách tối ưu hơn.
    • Nghiên cứu kết hợp phác đồ hóa xạ trị đồng thời có PET/CT mô phỏng với các liệu pháp điều trị trúng đích hoặc liệu pháp miễn dịch sau điều trị đồng thời nhằm nâng cao hơn nữa tỷ lệ sống thêm không bệnh.

Giá trị tham khảo

Bản luận án có giá trị tham khảo chuyên môn sâu cho nhiều đối tượng trong lĩnh vực y học và ung thư học:

  • Bác sĩ chuyên khoa Xạ trị và Y học Hạt nhân: Cung cấp quy trình chi tiết về kỹ thuật chụp PET/CT mô phỏng, phương pháp xác định ranh giới GTV u và hạch dựa trên chỉ số maxSUV, kỹ thuật phân định thể tích bia IFRT và các tiêu chuẩn kiểm soát liều bức xạ trên cơ quan lành (V20 phổi, tủy sống, thực quản).
  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu nội khoa: Cung cấp dữ liệu lâm sàng cụ thể về tính an toàn, tỷ lệ dung nạp và phân độ độc tính của phác đồ hóa chất Paclitaxel - Carboplatin khi phối hợp đồng thời với xạ trị liều cao.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên ngành Ung thư: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu can thiệp lâm sàng đa mô thức, hệ thống hóa tổng quan y văn từ giải phẫu, sinh học phân tử đến các thử nghiệm lâm sàng quốc tế (RTOG, CALGB, EORTC, SWOG).

Câu hỏi thường gặp

1. Điểm khác biệt cốt lõi giữa kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) và kỹ thuật xạ trị hệ thống (ENI) trong UTPKTBN là gì?
Kỹ thuật xạ trị hệ thống (ENI) thực hiện chiếu xạ liều 40 - 50 Gy vào khối u, hạch di căn và toàn bộ hệ thống hạch trung thất, hạch thượng đòn dự phòng trước khi thu nhỏ trường chiếu, dẫn đến thể tích xạ trị rất rộng và khó nâng liều. Ngược lại, kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT) chỉ tập trung trường chiếu vào khối u nguyên phát và các hạch di căn đã được xác định, không chiếu xạ dự phòng hệ thống hạch lành, giúp giảm đáng kể thể tích mô lành bị chiếu xạ và cho phép nâng liều an toàn vào khối u.

2. Kỹ thuật PET/CT mô phỏng mang lại lợi ích cụ thể nào so với CT mô phỏng quy ước khi xác định thể tích khối u (GTV)?
PET/CT mô phỏng kết hợp thông tin chuyển hóa sinh học (18F-FDG) và cấu trúc giải phẫu CT, giúp phân định rõ ranh giới giữa khối u còn hoạt tính tăng chuyển hóa với vùng phổi xẹp lành tính do u chèn ép (vốn có hình ảnh mờ đồng nhất khó phân biệt trên CT); đồng thời phát hiện các hạch trung thất di căn có kích thước nhỏ mà CT quy ước dễ bỏ sót.

3. Vì sao phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin được lựa chọn trong nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời này?
Mặc dù các phác đồ hóa trị chứa Platinum thế hệ mới có hiệu quả kiểm soát u tương đương nhau, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin có ưu thế nổi bật về kiểm soát độc tính (đặc biệt là độc tính đường tiêu hóa và huyết học thấp hơn so với các phác đồ chứa Cisplatin hoặc Gemcitabine), giúp bệnh nhân dung nạp tốt, giảm tỷ lệ gián đoạn điều trị và tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành toàn bộ liệu trình xạ trị.

4. Ngưỡng giá trị hấp thu chuẩn tối đa (maxSUV) nào được sử dụng trên hình ảnh PET/CT để đánh giá tổn thương ác tính trong nghiên cứu?
Trong chẩn đoán và lập kế hoạch xạ trị UTPKTBN với 18F-FDG, ngưỡng maxSUV = 2,5 (tương đương mức hấp thu chuẩn trung bình của bể máu trung thất) được sử dụng làm mốc tham chiếu. Các tổn thương có maxSUV > 2,5 được định hướng là tổn thương tăng hấp thu chuyển hóa có khả năng cao là ác tính để đưa vào thể tích bia xạ trị (GTV-PET).

5. Hiện tượng hủy hạt (annihilation) trong cơ chế ghi hình của máy PET diễn ra như thế nào?
Khi dược chất phóng xạ phát ra một hạt positron, hạt này chuyển động một quãng ngắn trong mô rồi kết hợp với một điện tử tự do tích điện âm, tạo thành trạng thái kích thích positronium. Positronium gần như ngay lập tức chuyển hóa thành hai photon tia gamma có năng lượng 511 keV, phát ra theo hai hướng ngược chiều nhau 180 độ trên cùng một đường thẳng. Mạch trùng phùng của máy PET ghi nhận đồng thời hai photon này để xác định vị trí phát xạ.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Vũ Hữu Khiêm là công trình nghiên cứu lâm sàng hoàn chỉnh, đánh giá toàn diện hiệu quả và độ an toàn của phác đồ hóa xạ trị đồng thời Paclitaxel - Carboplatin kết hợp kỹ thuật xạ trị khu trú IFRT với PET/CT mô phỏng trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIA-IIIB không mổ được. Kết quả nghiên cứu khẳng định vai trò then chốt của PET/CT mô phỏng trong việc xác định chính xác thể tích đích u và hạch, phân tách tổn thương u với phổi xẹp và hạn chế tối đa bức xạ lên các cơ quan lành. Đây là công trình có giá trị khoa học và ứng dụng thực tiễn cao, đóng góp một quy trình chuẩn hóa vào thực hành điều trị ung thư phổi tại Việt Nam.