CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy BCCDT là bệnh lý ác tính, đơn dòng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dòng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu quả.19 Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng; thông qua các ĐBG và bất thường NST, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc hệ thống dòng tủy. Sự không đồng nhất này thể hiện qua kết cục lâm sàng khác nhau giữa các BN BCCDT. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy liệu rẻ 1.
Yếu tố di truyền Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh. Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% khi 20 tuổi và 36% khi 30 tuổi. Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1. Các bệnh lý tủy xương khác Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%.
Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%. Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%. Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao. Yếu tố môi trường Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6.
Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55. Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT. Thuốc hóa trị Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát vượt quá 300.
Anthracyclines và Anthracenediones: daunorubicin, doxorubicin và mitoxantrone. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát là 2,7. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy Đặc trưng của BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng. BCCDT có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ phát), sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị) hoặc không có căn nguyên rõ ràng trước đó (BCCDT mới chẩn đoán).
Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp bao gồm nhiều yếu tố nội, ngoại sinh và liệu rẻ chưa được hiểu một cách tường tận. Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất, phóng xạ đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT. Các bệnh lý nội khoa, huyết học mạn tính với những rối loạn trong cơ chế điều hòa tăng trưởng tế bào hay những bất thường bẩm sinh liên quan đến bất thường bộ gen cũng đã được chứng minh là những yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển của BCCDT. Ở người già, sự suy giảm chức năng của các phân tử trong vai trò kiểm soát, duy trì ổn định bộ gen đã được ghi nhận bằng thực nghiệm với phát hiện về nhiều loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp.
Tuy những giả thiết này đã nghiên cứu và mô tả, nhưng cơ chế cụ thể, chính xác của các yếu tố này trong BCCDT vẫn chưa được làm sáng tỏ. Tế bào gốc bệnh bạch cầu BCCDT là hậu quả của một chuỗi các đột biến sinh dưỡng của tế bào gốc tạo máu nguyên thủy hoặc đôi khi là những tế bào đã được biệt hóa hơn. Đa số các bằng chứng thuyết phục chỉ ra rằng phần lớn BCCDT phát triển từ một hoặc hai dòng tế bào mang CD34+ là: tế bào đa năng tiền thân dòng tủy- multipotential myeloid progenitor (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tế bào tiền thân dòng hạt, đơn nhân- granulocyte-monocyte progenitor (CD34+CD38+CD45RA+CD110+). Cả hai quần 6 thể tế bào này tương ứng với các tế bào tiền thân tạo máu bình thường và không đóng vai trò trong tạo tế bào lympho.
Phát hiện này đã được xác nhận bằng phân tích biểu hiện hàng loạt gen. Trong đa số các trường hợp, TBG BCCDT phát sinh từ đột biến sinh dưỡng ở một trong những quần thể tế bào này. Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy một số trường hợp BCCDT có thể phát sinh từ sự tích lũy của những thay đổi di truyền gen và ngoại gen của tế bào gốc đa năng. Phân tích tế bào đơn độc nhận thấy sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến xảy ra trong tế bào gốc tạo máu của một số BN BCCDT.
Những tế bào gốc này được đặt tên là tế bào gốc preleukemia, từ đó nêu ra giả thuyết BCCDT tiến triển từ các tế bào mang đột biến đã biết. Đây có thể được xem là nguyên nhân gây ra tái phát sau điều trị vì các tế bào này vẫn còn tồn tại. Ví dụ, nếu các tế bào gốc preleukemia này là các tế bào gốc có đột biến DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (ten-eleven liệu rẻ translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 2] thì những tế bào gốc preleukemia này có thể được tìm thấy trong tủy xương của BN đã đạt lui bệnh sau điều trị. Vai trò của telomeres Bệnh nhân BCCDT với nhiều bất thường NST luôn có đặc trưng telomeres ngắn.
Việc cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể có vai trò quan trọng trong kém ổn định bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT. Tế bào ung thư thường có sự cắt ngắn đa dạng về chiều dài của telomeres nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt ngắn này trong các tế bào máu thường được cải thiện. Đột biến sinh dưỡng Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN BCCDT. Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng của các gen tiền sinh ung.
Chuyển vị của hai gen thường không ngăn cản quá trình phiên mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein. Tuy nhiên các protein này là những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền tín truyền 7 hiệu tế bào, gây mất điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thoát khỏi apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính. Các gen thường bị đột biến trong BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số gen khác. Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT.
Các đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính. Các ĐBG tiền sinh ung khác có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1, RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác. Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen có liên quan đến sinh bệnh học BCCDT: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2) nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm liên quan đến methyl hóa DNA; (4) điều chỉnh tín hiệu, chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết và (7) phức hợp cắt (sliceosome). Những đột biến này tương tác với các đột biến mất chức năng khác của các yếu tố phiên mã để tạo ra bạch cầu cấp với những đặc điểm bất thường liệu rẻ về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành.
Các tế bào gốc hoặc các tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa nên nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp có thể xảy ra. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy Các biến đổi di truyền là cơ chế nền tảng để phát triển BCCDT. Các tiến bộ về công nghệ di truyền đã và đang giúp phát hiện thêm nhiều đột biến, đóng góp vào sự hiểu biết về cơ chế gây bệnh cũng như điều trị và tiên lượng BCCDT. Các tái sắp xếp NST thường gặp Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở 50 – 60% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán, 70 – 80% các trường hợp BCCDT thứ phát và được xem là một yếu tố tiên lượng độc lập.
Một số phân nhóm BCCDT như bạch cầu cấp tiền tủy bào có đặc điểm bất thường NST riêng biệt và có kết cục lâm sàng tương đối đồng đều trong khi các phân nhóm BCCDT khác như BCCDT có đột biến nhóm CBF lại có tiên lượng rất thay đổi.20 Trong số 40 – 50% BN không có 8 bất thường NST, biểu hiện lâm sàng và sinh bệnh học của nhóm BN này rất đa dạng và bị tác động bởi một số cơ chế phân tử. CBF RUNX1 và CBFβ dạng không đột biến tạo thành phức hợp CBF điều hòa quá trình tạo máu bình thường. Yếu tố kết dính lõi bao gồm một tiểu đơn vị alpha và tiểu đơn vị beta. Có 3 tiểu đơn vị alpha (RUNX1-3) và một tiểu đơn vị beta (CBFβ) được xác định cho đến nay.
Tiểu đơn vị alpha liên kết với trình tự DNA và tiểu đơn vị beta ổn định sự tương tác giữa tiểu đơn vị alpha và DNA nhưng không tương tác với DNA. Sự tham gia của tiểu đơn vị beta CBFβ giúp gia tăng 40 lần ái lực với DNA của RUNX1. Do đó, cả hai tiểu đơn vị đều cần thiết cho hiệu quả phiên mã tối đa để tạo ra các sản phẩm đặc hiệu như protein tyrosine kinase đặc hiệu tế bào lympho, thụ thể GM-CSF, interleukin-3 và myeloperoxidase. Ở BN bạch cầu cấp có CBF, việc gây đột biến thứ hai là cần thiết để hình thành liệu rẻ bạch cầu cấp dòng tủy.
Các đột biến thứ hai thường được phát hiện là NPM1, c-KIT và FLT3.21 Khi c-KIT được gắn với ligand ở dạng dimer hóa thì tạo ra sự phosphoryl hóa các protein và hoạt hóa con đường truyền tín hiệu liên quan tới sự tăng sinh, biệt hóa, di trú và tồn tại của các TBG tạo máu. Gen c-KIT định vị trên NST 4q12 trải dài 89 kb, gồm có 21 exon, trong đó exon 9 có 2 dạng đồng phân khác nhau bởi 12 nucleotide tạo ra 2 loại protein khác nhau có 976 aa và 972 aa. Nhiều vị trí đột biến khác nhau của Kit đã được ghi nhận trong các loại ung thư khác nhau, phản ánh tác động của từng đột biến trên các con đường tín hiệu khác nhau. Một số vị trí dễ xảy ra đột biến (hot spot) trong gen Kit gây nên biến đổi trong cấu trúc của các domain.