Chương 1 TỔNG QUAN 1. Lơ xê mi cấp dòng tủy Lơ xê mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh và tích lũy một loại tế bào non ác tính hệ tạo máu (tế bào blast) trong tuỷ xương và máu ngoại vi. Tế bào ác tính lấn át, ức chế quá trình sinh sản và biệt hóa các tế bào tạo máu bình thường tại tủy xương.
Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào ác tính sẽ dẫn đến hai hậu quả: (1) Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; (2) Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm nhiễm vào các mô làm tăng thể tích các cơ quan như gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, đau xương [3],[4],[5]. Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh của LXM cấp dòng tủy 1. Bệnh nguyên LXM cấp dòng tủy gắn liền với nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau như tuổi, các bệnh lý cơ quan tạo máu có trước đó (các tình trạng tiền LXM), phơi nhiễm phóng xạ, hóa chất, virus, mắc một số bệnh di truyền, thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy [3],[5]. Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và nhiễm sắc thể.
Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình (apoptosis) và suy tủy thứ phát [4],[5]. Hiện nay, người ta cho rằng LXM có một quá trình bệnh lý bao gồm nhiều giai đoạn. Trong quá trình này, các tế bào gốc (TBG) tạo máu phơi nhiễm và tương tác với tác nhân gây ung thư. Do đó, mỗi thể LXM có thể có những cơ chế bệnh sinh đặc trưng, thể hiện ở những biến đổi vật chất di truyền đặc hiệu ở mức độ nhiễm sắc thể và gen.
Các tổn thương vật chất di 4 truyền mắc phải được tìm thấy trên 50-80% bệnh nhân LXM. Mặt khác, hầu hết các trường hợp LXM là nguyên phát và không phát hiện được mối liên quan trực tiếp giữa tác nhân gây ung thư với sự tiến triển của bệnh. Vấn đề này được giải thích một phần do cơ chế bệnh sinh nhiều giai đoạn của LXM, khi tác nhân gây đột biến tác động rất sớm vào TBG tạo máu, lúc bệnh còn chưa biểu hiện. Mô hình hiện nay về cơ chế bệnh sinh của LXM được gọi là mô hình tác động kép của các tác nhân gây ung thư với 2 nhóm đột biến nối tiếp nhau là nhóm I và nhóm II.
Khi có cả 2 biến đổi này thì LXM sẽ được khởi phát [3],[5]. Triệu chứng lâm sàng Dựa vào các triệu chứng/hội chứng: - Hội chứng thiếu máu; - Hội chứng xuất huyết; - Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch; - Hội chứng nhiễm trùng; - Hội chứng thâm nhiễm [4],[5]. Triệu chứng xét nghiệm a. Xét nghiệm hình thái tế bào máu ngoại vi và tủy xương - Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: + Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm; + Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm trong một số ít trường hợp; + Công thức bạch cầu gặp một tỷ lệ tế bào non - ác tính (tế bào blast); + Số lượng tiểu cầu giảm [3],[4],[5].
- Xét nghiệm tủy xương: 5 + Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Dịch tủy lấy ra sẽ được sử dụng cho nhiều kỹ thuật xét nghiệm khác nhau: hình thái tế bào học, hoá học tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền tế bào/sinh học phân tử. + Xét nghiệm tủy đồ cho thấy sự tăng sinh các tế bào blast chiếm tỷ lệ ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy. Ngoài ra, trong tủy xương còn các biểu hiện khác như số lượng tế bào tuỷ thường tăng, các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast.
+ Nhuộm hoá học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theo bảng xếp loại FAB (French-American-British). Các phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử dụng bao gồm: nhuộm Periodic Acid-Schiff (PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase (MPO) và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu). + Sinh thiết tuỷ xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào [3],[4],[5]. - Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn màng tế bào của tế bào non - ác tính.
Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Các dấu ấn này được gọi tên là các cụm biệt hóa (Cluster of Differentiation: CD). Dấu ấn miễn dịch tế bào thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế bào blast thuộc các dòng khác nhau [3],[4]. - Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen: Trong LXM cấp dòng tủy gặp khá nhiều rối loạn nhiễm sắc thể (NST) và gen, trong đó có những đột biến NST và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh [3],[4].
Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp dòng tủy 1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định LXM cấp dựa vào biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm, cụ thể là: - Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh; 6 - Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast ³ 20% tế bào có nhân trong tuỷ. - Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào blast phải chiếm tỷ lệ ≥ 30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định LXM cấp. - Năm 2008, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để chẩn đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào blast ≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy [3],[4],[5],[6].
Chẩn đoán thể bệnh Chẩn đoán thể bệnh LXM cấp dựa vào các bảng xếp loại của Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization: WHO) và FAB. Bảng xếp loại LXM cấp dòng tủy theo FAB 1986 Bảng xếp loại FAB của các nhà huyết học Pháp, Mỹ và Anh cơ bản dựa trên hình thái tế bào blast, có sử dụng thêm đặc điểm nhuộm hóa học tế bào. Theo bảng xếp loại này, LXM cấp được chia ra thành dòng tủy và dòng lympho. Trong đó, LXM cấp dòng tủy có 8 thể (M0-M7), cụ thể như sau: - M0: LXM cấp tế bào biệt hoá tối thiểu; - M1: LXM cấp nguyên tủy bào biệt hoá ít; - M2: LXM cấp nguyên tủy bào có sự biệt hóa; - M3: LXM cấp tiền tủy bào (với dưới nhóm M3v); - M4: LXM cấp dòng tủy-mono (với dưới nhóm M4eo); - M5: LXM cấp dòng mono; - M6: LXM cấp dòng hồng cầu; - M7: LXM cấp dòng mẫu tiểu cầu.
Bảng xếp loại LXM cấp dòng tủy theo WHO (2008) - Năm 2008 WHO đưa ra các bảng xếp loại mới cho LXM cấp dòng tủy, hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính và bệnh lý ác tính dòng lympho. Các bảng xếp loại này được cập nhật năm 2016. Đây là 7 bảng xếp loại dễ hiểu và rất tiện dụng để đưa ra các lựa chọn điều trị dựa trên nhóm tiên lượng. - Theo bảng xếp loại của WHO, LXM cấp dòng tủy được xếp loại dựa trên các tiêu chí: đặc điểm tế bào di truyền, miễn dịch và bất thường vật chất di truyền ở mức độ nhiễm sắc thể (NST) và gen.
- WHO đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp với tỷ lệ blast ≥ 20% tế bào có nhân trong tủy, đồng thời bổ sung các dưới nhóm LXM cấp như nhóm có bất thường vật chất di truyền đặc trưng hay LXM cấp thứ phát. Xếp loại LXM cấp dòng tủy của WHO (2008) - LXM cấp dòng tủy có chuyển đoạn/đảo đoạn cân bằng: + t(8;21)(q22;q22); gen RUNX1-RUNX1T1; + inv(16)(p13q22) hoặc t(16;16)(p13.1;q22); gen CBFB-MYH11; + t(15;17)(q22;q12); gen PML-RARA; + t(9;11)(p22;q23); gen MLLT3-MLL; + t(6;9)(p23;q34); gen DEK-NUP214; + inv(3)(q21q26.2); gen RPN-EVI1; + t(1;22)(p13;q13); gen RBM15-MKL1; - LXM cấp dòng tủy với đột biến gen và yếu tố tiên lượng. - LXM cấp dòng tủy có kèm tổn thương đa dòng: + Thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD; + Không thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD, nhưng có tổn thương trên ³ 50% tế bào trong ³ 2 dòng tế bào tuỷ; - LXM cấp dòng tủy và MDS liên quan đến điều trị: + Liên quan đến tác nhân alkyl hoá/tia xạ; + Liên quan đến thuốc ức chế Topoisomerase II; + Liên quan đến các thuốc điều trị ung thư khác; - LXM cấp dòng tủy chưa được xếp loại theo các cách trên: + LXM cấp dòng tủy tế bào biệt hoá tối thiểu; + LXM cấp dòng tủy tế bào chưa có sự chưa trưởng thành; 8 + LXM cấp dòng tủy tế bào có sự trưởng thành; + LXM cấp dòng tủy - mono; + LXM cấp dòng tủy dòng mono (monoblast/monocyte); + LXM cấp dòng hồng cầu/tủy và dòng hồng cầu đơn thuần; + LXM cấp dòng tủy dòng mẫu tiểu cầu; + LXM cấp dòng tủy tăng bạch cầu ưa base; + Tăng sinh toàn tủy cấp kèm theo xơ tuỷ; + Sarcoma tủy. Yếu tố tiên lượng bệnh dựa trên tổn thương di truyền tế bào và sinh học phân tử Bảng 1.
Yếu tố tiên lượng bệnh LXM cấp dòng tủy [7],[8] Nhóm Di truyền tế bào Sinh học phân tử Tốt inv(16) hoặc t(16;16) Công thức NST bình thường t(8;21) Đột biến NPM1 không kèm t(15;17) theo FLT3-ITD hoặc đột biến CEBPA 2 allen đơn thuần Trung bình Công thức NST bình thường t(8;21), ivn(16), t(16;16) +8 đơn thuần kèm theo đột biến c-KIT t(9;11) Các bất thường khác chưa biết rõ Xấu Bất thường phức tạp (≥ 3 tổn Công thức NST bình thường thương NST) Đột biến FLT3-ITD Công thức NST đơn bội Đột biến TP53 -5, 5q-, -7, 7q- 11q23 - không t(9;11) inv(3), t(3;3) t(6;9) t(9;22) 9 Sự xuất hiện những bất thường di truyền tế bào có giá trị dự đoán tỷ lệ lui bệnh, nguy cơ tái phát và kết quả sống thêm toàn bộ. Trong một phân tích dữ liệu từ khoa nhi và bệnh nhân người lớn mắc bệnh với LXM cấp dòng tủy (n = 1.612) được thực hiện bởi Hội đồng nghiên cứu Y khoa Vương quốc Anh cho thấy, tỷ lệ sống thêm 5 năm đối với những bệnh nhân di truyền tế bào thuộc nhóm tiên lượng tốt, trung bình và xấu tương ứng là 65%, 41% và 14%.