Tổng quan luận án
Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu
Ung thư đầu cổ (UTĐC) là nhóm bệnh lý ác tính phát sinh từ biểu mô đường hô hấp và tiêu hoá trên, chiếm khoảng 10% trong tổng số các bệnh ung thư. Trên phạm vi toàn cầu, ước tính mỗi năm có khoảng 650.000 trường hợp mắc mới và 350.000 trường hợp tử vong do bệnh. Tại Hoa Kỳ, số ca mới mắc hàng năm ghi nhận khoảng 41.000 trường hợp với 12.000 ca tử vong. Tại Việt Nam, ung thư vòm mũi họng là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh lý UTĐC ở nam giới, trong khi ung thư khoang miệng nằm trong nhóm 10 bệnh ung thư phổ biến ở nữ giới.
Về mặt mô bệnh học, hơn 90% các tổn thương ác tính vùng đầu cổ là ung thư biểu mô (UTBM) tế bào vảy hoặc các biến thể liên quan. Do cấu trúc giải phẫu vùng đầu cổ phức tạp và các triệu chứng ban đầu thường không đặc hiệu (dễ nhầm lẫn với viêm tai, viêm họng mạn tính), phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa tại vùng (giai đoạn III, IVA, IVB). Ở giai đoạn này, phẫu thuật triệt căn thường không khả thi hoặc để lại di chứng nặng nề về thẩm mỹ và chức năng; phương pháp điều trị chuẩn được áp dụng phổ biến là hoá xạ trị đồng thời có Cisplatin.
Về sinh học phân tử, hơn 90% trường hợp UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ có sự bộc lộ quá mức thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR), là yếu tố liên quan trực tiếp đến khả năng xâm lấn, tăng sinh mạch, giảm đáp ứng điều trị và giảm thời gian sống thêm. Nimotuzumab (CIMAher) là một kháng thể đơn dòng thể khảm người - chuột kháng EGFR. Mặc dù thuốc đã được đưa vào ứng dụng điều trị tại Việt Nam từ năm 2009, nhưng ở thời điểm nghiên cứu chưa có công trình trong nước nào đánh giá đầy đủ, có đối chứng về hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của việc kết hợp Nimotuzumab vào phác đồ hoá xạ trị chuẩn cho UTĐC giai đoạn tiến triển tại vùng. Đây chính là khoảng trống thực tiễn mà đề tài lựa chọn giải quyết.
Mục tiêu nghiên cứu
Đề tài xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:
- Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Nimotuzumab - hoá xạ trị đối với ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB tại Bệnh viện K từ tháng 6/2010 đến tháng 6/2013.
- Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị trên.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ (khoang miệng, họng miệng, hạ họng, thanh quản) giai đoạn lan tràn tại vùng (III, IVA, IVB theo phân loại của AJCC/UICC 2002), tuổi từ 18 đến 70, chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0 đến 2, chưa qua điều trị trước đó.
- Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện K (có phối hợp điều trị hoá chất tại Bệnh viện Hữu Nghị do nghiên cứu viên thực hiện và xạ trị tại Bệnh viện K).
- Phạm vi thời gian: Quá trình thu nhận bệnh nhân và điều trị diễn ra từ tháng 6/2010 đến tháng 6/2013, theo dõi đánh giá các mốc sống còn sau 12 và 24 tháng.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Các hướng nghiên cứu trước trong y văn
Tác giả đã hệ thống hoá các nghiên cứu quốc tế và trong nước về sinh lý bệnh, các phương pháp can thiệp và điều trị nhắm trúng đích trên UTĐC:
- Nghiên cứu về hoá xạ trị đồng thời chuẩn: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Bourhis và cộng sự, Adelstein và cộng sự (nghiên cứu Cisplatin liều $100\text{ mg/m}^2$ mỗi 3 tuần kết hợp xạ trị 70 Gy cho tỷ lệ sống thêm 3 năm đạt 37% so với 23% ở nhóm xạ trị đơn thuần, $p=0{,}014$), Jeremic và cộng sự, nhóm Hợp tác Ung thư học Hy Lạp (Hellenic Cooperative Oncology Group) đối với dẫn xuất Platinum, cùng nghiên cứu của Ngô Thanh Tùng tại Việt Nam về biến chứng thực quản sau hoá xạ trị (tỷ lệ 38,6%).
- Nghiên cứu về hoá trị tân bổ trợ (bổ trợ trước): Thử nghiệm pha III của EORTC do Lefebvre J-L chủ trì chứng minh vai trò của hoá trị Cisplatin/5-FU dẫn đầu giúp bảo tồn thanh quản trong ung thư hạ họng; nghiên cứu của nhóm Veterans Administration (1991) và thử nghiệm pha III RTOG 91-11 (2003); nghiên cứu của Lê Văn Quảng và cộng sự tại Việt Nam trên bệnh nhân ung thư lưỡi di động (tỷ lệ chuyển từ không mổ được thành mổ được đạt 52,1%); nghiên cứu hồi cứu tại Bệnh viện K ghi nhận việc hoàn thành phác đồ hóa trị tân bổ trợ gặp nhiều khó khăn (chỉ 35,8% hoàn thành đủ liều hoá xạ trị tiếp theo).
- Nghiên cứu về kháng thể đơn dòng và thuốc ức chế Tyrosine Kinase kháng EGFR:
- Cetuximab: Herbst và cộng sự (pha II), Baselga và cộng sự (đáp ứng 10% trên nhóm kháng Platinum), Vermorken J.B và cộng sự (nghiên cứu pha III trên 442 bệnh nhân tái phát/di căn, phối hợp Cetuximab với hoá chất làm tăng trung vị sống thêm từ 7,4 lên 10,1 tháng), Bonner và cộng sự (nghiên cứu pha III theo dõi 5 năm chứng minh Cetuximab kết hợp xạ trị cải thiện kiểm soát tại vùng và thời gian sống thêm).
- Thuốc ức chế Tyrosine Kinase phân tử nhỏ và các thuốc khác: Erlotinib (Savvides và cộng sự, Kim và cộng sự), Gefitinib (Doss), Lapatinib (Harrington và cộng sự, Abidoye và cộng sự), Bevacizumab kháng VEGF (Vokes và cộng sự, Seiwert và cộng sự).
- Nimotuzumab: Mateo và cộng sự về cấu trúc gắn ghép phân tử; Crombet T và cộng sự qua thử nghiệm pha I RD-EC035 và thử nghiệm pha Ib/IIa tại Cuba; Rodríguez M.O và cộng sự (thử nghiệm mù đôi trên 106 bệnh nhân, nhóm dùng Nimotuzumab kết hợp xạ trị đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 59,5% so với 34,2% ở nhóm giả dược, $p=0{,}028$; trung vị sống thêm 12,5 tháng so với 9,47 tháng); Krishnamurthy R và cộng sự (nghiên cứu pha IIb trên 92 bệnh nhân chia 4 nhánh, việc bổ sung Nimotuzumab vào hoá xạ trị giúp tăng tỷ lệ đáp ứng lên 100% so với 70%, $p=0{,}02$; tỷ lệ sống toàn bộ 30 tháng đạt 69,57% so với 21,74%, $p=0{,}0011$).
Khoảng trống luận án giải quyết
Tại Việt Nam, kinh nghiệm lâm sàng đối với kháng thể đơn dòng kháng EGFR trong điều trị UTĐC còn hạn chế. Luận án giải quyết khoảng trống dữ liệu thực nghiệm lâm sàng trong nước bằng cách thiết kế một nghiên cứu can thiệp có đối chứng, đánh giá trực tiếp hiệu quả cải thiện tỷ lệ đáp ứng u, tỷ lệ sống thêm không tiến triển (PFS), sống thêm toàn bộ (OS) tại mốc 12 và 24 tháng, cùng hồ sơ an toàn và độc tính khi bổ sung Nimotuzumab vào phác đồ hoá xạ trị đồng thời ở bệnh nhân Việt Nam.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khung lý thuyết và khái niệm sinh học phân tử
- Thụ thể EGFR (HER-1): Là một glycoprotein xuyên màng thuộc họ thụ thể Tyrosine Kinase (gồm HER-1, HER-2, HER-3, HER-4). Sự hoạt hóa EGFR thông qua gắn kết phối tử kích hoạt các chuỗi truyền tín hiệu nội bào làm tăng sinh tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis), thúc đẩy tân tạo mạch và tăng tính xâm lấn.
- Cơ chế tác dụng của Nimotuzumab: Là kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp thể khảm người - chuột, có công thức hóa học $\text{C}{6566}\text{H}{10082}\text{N}{1746}\text{O}{2056}\text{S}_{40}$. Thuốc nhận diện đặc hiệu vùng gắn phối tử ở khoang ngoại bào của EGFR, cạnh tranh vị trí gắn với yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), ức chế tín hiệu Tyrosine Kinase, từ đó làm tăng tính nhạy cảm của tế bào khối u với tác động của tia xạ và hoá chất gây độc tế bào.
+-----------------------------------+
| Nimotuzumab (CIMAher) |
| - Kháng thể đơn dòng IgG1 khảm |
| - Gắn cạnh tranh vùng ngoại bào |
+-----------------+-----------------+
|
v
+-----------------------------------+
| Ức chế thụ thể EGFR |
| - Ngăn chặn phosphoryl hóa |
| - Giảm sinh mạch & giảm xâm lấn |
+-----------------+-----------------+
|
+------------------------+------------------------+
| |
v v
+-----------------------+ +-----------------------+
| Hóa trị: Cisplatin | | Xạ trị gia tốc 3D-CRT |
| 30 mg/m2 hàng tuần | | 70 Gy (u/hạch), 50 Gy |
+-----------+-----------+ +-----------+-----------+
| |
+------------------------+------------------------+
|
v
+-----------------------------------+
| Gia tăng tỷ lệ đáp ứng u |
| Cải thiện sống thêm (PFS, OS) |
| Độc tính trên da và niêm mạc |
| ở mức kiểm soát được |
+-----------------------------------+
Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng có đối chứng, phân nhóm song song:
- Nhóm can thiệp: Nimotuzumab kết hợp Hoá xạ trị đồng thời ($n = 43$).
- Nhóm đối chứng: Hoá xạ trị đồng thời chuẩn ($n = 44$).
- Phương pháp chọn mẫu và ngẫu nhiên hoá: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được phân nhóm ngẫu nhiên theo hình thức bốc thăm hộp kín (hai lá thăm "can thiệp" và "đối chứng"). Người thực hiện bốc thăm là người nhà bệnh nhân khác hoặc bệnh nhân khác, đảm bảo tính khách quan (nghiên cứu viên và bệnh nhân nghiên cứu không trực tiếp bốc).
- Công thức tính cỡ mẫu: Cỡ mẫu được xác định dựa trên công thức so sánh hai tỷ lệ trong nghiên cứu can thiệp:
$$n = \frac{\left[ Z_{1-\alpha/2}\sqrt{2\bar{p}(1-\bar{p})} + Z_{1-\beta}\sqrt{p_1(1-p_1) + p_2(1-p_2)} \right]^2}{(p_1 - p_2)^2}$$
Trong đó:
- $p_1 = 55%$ (tỷ lệ sống thêm ước tính sau 24 tháng của nhóm can thiệp).
- $p_2 = 25%$ (tỷ lệ sống thêm ước tính sau 24 tháng của nhóm đối chứng).
- $\bar{p} = \frac{1}{2}(p_1 + p_2) = 40%$.
- Mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0{,}05$ ứng với $Z_{1-\alpha/2} = 1{,}96$.
- Lực mẫu $1-\beta = 90%$ ứng với $Z_{1-\beta} = 1{,}28$.
- Cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 41 bệnh nhân mỗi nhóm (thực tế thu nhận 43 bệnh nhân nhóm can thiệp và 44 bệnh nhân nhóm đối chứng).
Phác đồ can thiệp cụ thể
- Nhóm can thiệp (Nimotuzumab - Hoá xạ trị):
- Nimotuzumab (CIMAher, lọ $50\text{ mg}/10\text{ ml}$): Liều $200\text{ mg}$ pha trong $250\text{ ml}$ dung dịch $\text{NaCl } 0{,}9%$, truyền tĩnh mạch trong thời gian trên 60 phút, dùng hàng tuần trong 6 tuần liên tiếp.
- Cisplatin: Liều $30\text{ mg/m}^2$, pha trong dung dịch muối đẳng trương, truyền tĩnh mạch trong thời gian trên 2 giờ, dùng hàng tuần trong 6 tuần liên tiếp.
- Xạ trị: Chiếu xạ ngoài bằng máy gia tốc SIEMENS (chùm photon 6 MV và 15 MV, chùm electron từ 6 đến 18 MeV), phân liều $2\text{ Gy/ngày}$, 5 buổi/tuần; tổng liều tích luỹ đạt $70\text{ Gy}$ vào u nguyên phát và hạch di căn, liều xạ dự phòng hạch cổ là $50\text{ Gy}$.
- Nhóm đối chứng (Hoá xạ trị):
- Cisplatin $30\text{ mg/m}^2$ hàng tuần $\times$ 6 tuần.
- Xạ trị với phân liều và tổng liều tương tự nhóm can thiệp ($70\text{ Gy}$ u/hạch và $50\text{ Gy}$ dự phòng).
Tiêu chuẩn và công cụ đánh giá
- Đánh giá đáp ứng điều trị: Áp dụng tiêu chuẩn RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) tại thời điểm 12 tuần sau khi kết thúc điều trị, phân loại thành: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR), Bệnh ổn định / Không đáp ứng (SD), Bệnh tiến triển (PD). Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) $= \text{CR} + \text{PR}$.
- Đánh giá sống còn: Xác định thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian sống không tiến triển (PFS) tại mốc 12 và 24 tháng, thời gian sống trung vị.
- Theo dõi độc tính: Ghi nhận và phân độ các tác dụng không mong muốn cấp và muộn trên hệ tạo huyết, hệ tiêu hoá, da và niêm mạc theo các thang điểm chuẩn lâm sàng.
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan tài liệu
Chương này tổng kết toàn diện các cơ sở lý luận, giải phẫu, dịch tễ, phân loại giai đoạn và các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ:
- Đặc điểm giải phẫu và sinh học u: Phân tích chi tiết 4 vị trí giải phẫu chính bao gồm khoang miệng (môi, sàn miệng, 2/3 trước lưỡi, niêm mạc má, khẩu cái cứng), hầu (họng mũi/tỵ hầu, họng miệng/khẩu hầu, hạ họng/thanh hầu) và thanh quản (thượng thanh môn, thanh môn, hạ thanh môn). Mô tả đặc điểm cung cấp bạch huyết tương ứng với nguy cơ di căn 6 nhóm hạch cổ (nhóm I đến nhóm VI).
- Tiến triển tự nhiên của bệnh: Làm rõ tính chất xâm lấn cục bộ (thâm nhiễm cơ sâu, màng xương, sụn, khoang quanh họng, bao thần kinh và mạch máu) và xu hướng di căn xa (phổi chiếm $>50%$; xuất hiện $50%$ trong 9 tháng đầu, $80%$ trong 2 năm và $90%$ trong 3 năm). Mức độ di căn hạch tương quan với tỷ lệ di căn xa (N0-N1 là 10%, N3 lên tới 30%).
- Hệ thống chẩn đoán và phân loại giai đoạn: Tổng kết các phương tiện chẩn đoán từ lâm sàng, sinh thiết chọc hút kim nhỏ (FNA có độ chính xác 89–98%), sinh thiết mô bệnh học, nội soi, đến các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại (CT scanner, MRI, PET/CT với FDG-18, siêu âm Doppler hạch cổ). Hệ thống hóa tiêu chuẩn xếp giai đoạn TNM theo phân loại của AJCC 2010 và UICC 2002.
- Tổng quan các phương thức điều trị:
- Phẫu thuật: Nguyên tắc cắt rộng diện u sạch, kỹ thuật nạo vét hạch cổ (triệt căn kinh điển, triệt căn cải biên/chức năng, vét hạch chọn lọc với chỉ định nguy cơ di căn $\ge 30%$). Phân tích giới hạn của phẫu thuật khi hạch $>2\text{ cm}$ (khoảng 80% hạch $>3\text{ cm}$ bị phá vỡ vỏ hạch ngoài).
- Xạ trị: Kỹ thuật xạ trị gia tốc, hệ thống xạ trị điều biến liều (IMRT) giúp tối ưu hóa liều u và bảo vệ tủy sống, tuyến mang tai; kỹ thuật xạ áp sát; các phác đồ phân liều chuẩn (2 Gy/ngày) và siêu phân liều của EORTC (1,15 Gy $\times$ 2 lần/ngày hoặc 1,6 Gy $\times$ 3 lần/ngày).
- Hoá trị và phối hợp điều trị: Đánh giá vai trò của hoá xạ trị đồng thời dựa trên Platinum, hoá trị bổ trợ trước và các thuốc thế hệ mới (Taxane, Gemcitabine).
- Điều trị đích: Tổng kết cơ chế, hiệu quả và độc tính của Cetuximab, Nimotuzumab và các dẫn xuất ức chế Tyrosine Kinase phân tử nhỏ.
Bảng tổng hợp: Bằng chứng lâm sàng của nghiên cứu Krishnamurthy R và cộng sự về Nimotuzumab
| Nhóm điều trị |
Tỷ lệ đáp ứng chung (%) |
Sống thêm không tiến triển - PFS (%) |
Sống thêm toàn bộ - OS (%) (tại 30 tháng) |
| Nimotuzumab + HXT |
100 |
56,52 |
69,57 |
| HXT đơn thuần |
70 |
21,74 |
21,74 |
| Giá trị p |
$p = 0{,}02$ |
$p = 0{,}0157$ |
$p = 0{,}0011$ |
| Nimotuzumab + XT |
76 |
34,78 |
39,13 |
| XT đơn thuần |
40 |
13,04 |
21,74 |
| Giá trị p |
$p = 0{,}023$ |
$p = 0{,}0839$ |
$p = 0{,}1999$ |
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Chương này mô tả chi tiết thiết kế can thiệp thực nghiệm, quy trình tuyển chọn, quy trình kiểm soát can thiệp và phương pháp thu thập dữ liệu:
- Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân: Đưa ra các tiêu chí rõ ràng nhằm đảm bảo tính thuần nhất của mẫu bệnh nhân (loại trừ các ung thư vùng vòm, tuyến nước bọt, xoang mặt, bệnh nhân có di căn xa, phụ nữ mang thai, hoặc có bệnh nội khoa nặng kết hợp).
- Quy trình chuẩn bị và thực hiện can thiệp:
- Mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị 3 chiều (3D-CRT) trên hệ thống máy tính PROWESS Panther 4.50, sử dụng mạng truyền số liệu Lentis. Xác định rõ ràng 5 thể tích xạ trị chuẩn: GTV (thể tích khối u thô), CTV (thể tích bia lâm sàng), PTV (thể tích lập kế hoạch), TV (thể tích điều trị) và IV (thể tích chiếu xạ).
- Phác đồ sử dụng thuốc CIMAher (Nimotuzumab 200 mg/tuần) và Cisplatin (30 mg/m2/tuần) kết hợp với các biện pháp chống nôn (Odansetron kết hợp Dexamethasone), bù dịch tối thiểu 2000 ml/ngày và các biện pháp chăm sóc niêm mạc, hỗ trợ dinh dưỡng tích cực.
- Tiêu chuẩn ngừng hoặc điều chỉnh phác đồ: Quy định cụ thể các ngưỡng an toàn để tạm dừng hoặc ngừng can thiệp (toàn trạng PS tụt xuống độ 3–4, sốt $>38{,}5^\circ\text{C}$, nôn độ $\ge 3$, men gan tăng $>2{,}5$ lần giới hạn bình thường, Creatinin huyết thanh $>1{,}5\text{ mg/dl}$, độc tính huyết học $\ge$ độ 2 đối với thuốc hoặc $\ge$ độ 3 đối với xạ trị, hoặc phản ứng sốc phản vệ).
- Hệ thống biến số và chỉ số nghiên cứu: Xây dựng danh mục 20 biến số độc lập về đặc điểm bệnh nhân (tuổi, giới, tiền sử thuốc lá, rượu, thời gian phát hiện, triệu chứng cơ năng, chỉ số PS, vị trí u, kích thước u, mức độ xâm lấn, phân loại T, vị trí và kích thước 6 nhóm hạch, phân loại N, độ biệt hoá mô học G1–G4, giai đoạn lâm sàng, nồng độ Hemoglobin, số lượng bạch cầu) và các biến số đánh giá điều trị, biến số kết cục lâm sàng (RECIST, OS, PFS, biến cố độc tính).
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp về mặt lý luận và khoa học
- Cung cấp dữ liệu lâm sàng có đối chứng tại Việt Nam về việc bổ sung kháng thể đơn dòng kháng EGFR thể khảm (Nimotuzumab) vào phác đồ hoá xạ trị đồng thời có Cisplatin trên bệnh nhân UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn tiến triển tại vùng (III, IVA, IVB).
- Xác lập bằng chứng thực nghiệm về tính khả thi của phác đồ phối hợp ba phương thức (kháng thể đơn dòng + hoá trị liều tuần + xạ trị gia tốc 3D), góp phần hoàn thiện cơ sở lý luận về hiệp đồng tác dụng giữa ức chế thụ thể sinh học và các tác nhân gây độc tế bào, tia xạ.
Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng
- Đưa ra quy trình phối hợp điều trị chi tiết, bao gồm liều lượng ($200\text{ mg}$ Nimotuzumab hàng tuần $\times$ 6 tuần), thời gian truyền, phác đồ dùng Cisplatin liều thấp hàng tuần ($30\text{ mg/m}^2$) giúp giảm tích luỹ độc tính so với phác đồ liều cao mỗi 3 tuần.
- Xây dựng quy trình chăm sóc hỗ trợ toàn diện: kiểm soát nôn bằng kháng 5-HT3 và Corticoid, bù dịch, chăm sóc niêm mạc miệng, hỗ trợ dinh dưỡng qua mở thông/sonde dạ dày, và quy trình xử trí sốc phản vệ/phản ứng tiêm truyền kháng thể đơn dòng bằng Methylprednisolone và kháng Histamine.
Kiến nghị và đề xuất của nghiên cứu
- Kiến nghị áp dụng phác đồ kết hợp Nimotuzumab - Hoá xạ trị đồng thời cho các trường hợp UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn tiến triển tại vùng không còn khả năng phẫu thuật bảo tồn.
- Đề xuất theo dõi sát các chỉ số huyết học, chức năng gan thận và phản ứng trên da/niêm mạc trong suốt 6 tuần can thiệp để xử trí kịp thời các độc tính cấp.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế của nghiên cứu
- Nghiên cứu giới hạn phạm vi thu nhận bệnh nhân tại Bệnh viện K và Bệnh viện Hữu Nghị, tập trung vào nhóm UTBM tế bào vảy không mổ được ở 4 vị trí chính (khoang miệng, họng miệng, hạ họng, thanh quản), chưa bao quát toàn bộ các nhóm bệnh lý đầu cổ khác như ung thư vòm mũi họng hay ung thư tuyến nước bọt.
- Thời gian theo dõi đánh giá các mốc sống còn chính dừng lại ở 12 và 24 tháng theo giới hạn thời gian nghiên cứu.
Hướng nghiên cứu tiếp theo
- Mở rộng theo dõi thuần tập bệnh nhân dài hạn để đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh sau 3 năm và 5 năm.
- Nghiên cứu sâu hơn về mối tương quan giữa mức độ bộc lộ dấu ấn phân tử EGFR trên mô bệnh học với mức độ đáp ứng lâm sàng đối với Nimotuzumab.
Giá trị tham khảo
Đối tượng thụ hưởng
- Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Xạ trị: Tham khảo phác đồ phối hợp thuốc trúng đích Nimotuzumab liều tuần với Cisplatin và kỹ thuật xạ trị gia tốc 70 Gy, cùng phác đồ xử trí tác dụng phụ.
- Học viên sau đại học, Nghiên cứu sinh: Sử dụng làm tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng trong ung thư học, cách tính cỡ mẫu cho hai tỷ lệ, và quy trình lập kế hoạch xạ trị 3D-CRT.
- Các nhà quản lý y tế và dược lâm sàng: Tham khảo dữ liệu về tính an toàn và khả năng dung nạp của thuốc kháng thể đơn dòng trong điều kiện thực hành lâm sàng tại bệnh viện công lập ở Việt Nam.
Câu hỏi thường gặp
1. Phác đồ can thiệp của nhóm nghiên cứu sử dụng thuốc và liều lượng như thế nào?
Nhóm can thiệp được điều trị phối hợp 3 thành tố trong 6 tuần liên tục: Nimotuzumab (CIMAher) liều $200\text{ mg}$ truyền tĩnh mạch trên 60 phút hàng tuần; Cisplatin liều $30\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch trên 2 giờ hàng tuần; và Xạ trị gia tốc phân liều $2\text{ Gy/ngày}$, 5 buổi/tuần, tổng liều đạt $70\text{ Gy}$ vào khối u/hạch di căn và $50\text{ Gy}$ dự phòng hạch cổ.
2. Cỡ mẫu của đề tài được tính toán dựa trên các tham số nào?
Cỡ mẫu được tính theo công thức can thiệp so sánh hai tỷ lệ với mức ý nghĩa $\alpha = 0{,}05$ (độ tin cậy 95%), lực mẫu $1-\beta = 90%$, tỷ lệ sống thêm ước tính 24 tháng ở nhóm can thiệp là $p_1 = 55%$ và nhóm đối chứng là $p_2 = 25%$. Cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 41 bệnh nhân mỗi nhóm; thực tế nghiên cứu đã thu thập 43 bệnh nhân nhóm can thiệp và 44 bệnh nhân nhóm đối chứng.
3. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u trong nghiên cứu được thực hiện vào thời điểm nào và dựa trên thang điểm gì?
Mức độ đáp ứng khối u được đánh giá tại thời điểm 12 tuần sau khi kết thúc đợt xạ trị, căn cứ theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST 1.0, phân loại thành 4 mức độ: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR), Bệnh không đáp ứng/ổn định (SD), và Bệnh tiến triển (PD).
4. Những đối tượng bệnh nhân nào bị loại trừ khỏi nghiên cứu?
Nghiên cứu loại trừ bệnh nhân mắc ung thư tuyến nước bọt, xoang mặt, vòm mũi họng, da, môi mép; bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật triệt căn; bệnh nhân đã có di căn xa (giai đoạn IVC); bệnh nhân có tiền sử ung thư khác; bệnh nhân đã từng điều trị hoá chất, xạ trị hoặc thuốc kháng EGFR trước đó; phụ nữ có thai/cho con bú; và bệnh nhân có bệnh mạn tính nặng phối hợp hoặc tiền sử dị ứng với các thành phần của thuốc.
5. Kháng thể Nimotuzumab có điểm gì khác biệt về mặt cấu trúc so với Cetuximab?
Nimotuzumab là kháng thể đơn dòng IgG1 ở thể khảm người - chuột, trong đó các chuỗi nặng và nhẹ sử dụng khung Globulin miễn dịch người (Eu và REI) và chỉ ghép các vùng biến đổi của chuột tại 3 acid amin (Ser 75, Thr 76, Thr 93). Nhờ cấu trúc này, thuốc giữ được khả năng ức chế chọn lọc thụ thể EGFR nhưng giảm thiểu đáng kể các phản ứng phụ nghiêm trọng trên da so với Cetuximab.
Kết luận
Luận án tiến sĩ đã hoàn thiện thiết kế can thiệp lâm sàng có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ kết hợp Nimotuzumab với hoá xạ trị đồng thời trên 87 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB tại Bệnh viện K giai đoạn 2010–2013. Công trình làm sáng tỏ cơ sở lý luận về điều trị nhắm trúng đích EGFR, xây dựng phương pháp tính cỡ mẫu và quy trình kỹ thuật lập kế hoạch xạ trị 3D chi tiết. Đây là tài liệu khoa học có giá trị tham khảo cao đối với thực hành điều trị ung bướu lâm sàng và đào tạo chuyên ngành sau đại học.
