Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen egfr

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR.

• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Kháng Thuốc Ức Chế Tyrosine Kinase Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Có Đột Biến Gen EGFR
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN Đ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng n ng hƣ hổi
• 1.1.1. Dịch t học ung thư phổi
• 1.1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi
• 1.1.3. Đặc điểm lâm sàng hô hấp
• 1.1.4. Đánh giá giới hạn hô hấp hằng ngày
• 1.1.5. Điều dưỡng hô hấp hằng ngày
• 1.1.6. Điều trị hô hấp hằng ngày
• 1.1.7. Tình trạng hô hấp EGFR-TKIs
• 1.1.7.1. Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET. Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cách thức tiến hành. Phương pháp xử lý thống kê
• 2.3. Đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTP TBN có đột biến gen EGFR trước điều trị EGFR-TKIs và khi bệnh tiến triển. Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng
• 3.1.4. Đặc điểm hình ảnh học
• 3.1.5. Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs
• 3.1.6. Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình trạng đột biến T790M của gen EGFR, khuếch đại gen MET ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs và mối liên quan một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR
• 3.2.2. Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTP TBN có đột biến gen EGFR trước điều trị EGFR-TKIs và khi bệnh tiến triển. Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng
• 4.1.4. Đặc điểm hình ảnh học
• 4.1.5. Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình trạng đột biến T790M của gen EGFR, khuếch đại gen MET ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs và mối liên quan một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR
• 4.2.2. Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs
• CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư phổi

Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn cầu. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2018, UTP có khoảng 2,09 triệu ca mới mắc và 1,76 triệu ca tử vong. Tại Việt Nam, UTP cũng đứng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính, nhưng khoảng 15-20% ca UTP không có tiền sử hút thuốc. Các yếu tố khác như ô nhiễm không khí và phơi nhiễm nghề nghiệp cũng góp phần vào sự phát triển của bệnh. Nghiên cứu về cơ chế phân tử của UTP đã chỉ ra rằng sự kích hoạt các oncogene như EGFR đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh.

1.1. Đột biến gen EGFR

Đột biến gen EGFR là một trong những nguyên nhân chính gây ra sự nhạy cảm với thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs). Các đột biến này thường xảy ra ở các exon 18-21, dẫn đến sự hoạt hóa bất thường của EGFR. Đặc biệt, đột biến T790M và khuếch đại gen MET đã được xác định là nguyên nhân chính gây kháng thuốc ở bệnh nhân UTP. Việc phát hiện và phân tích các đột biến này là rất quan trọng để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Tình trạng kháng thuốc

Kháng thuốc ức chế tyrosine kinase là một thách thức lớn trong điều trị UTP. Sau khoảng 12-24 tháng điều trị, nhiều bệnh nhân bắt đầu có dấu hiệu tiến triển trở lại. Các nghiên cứu cho thấy rằng đột biến T790M của gen EGFR và sự khuếch đại của gen MET chiếm tới hơn 70% các trường hợp kháng thuốc. Việc hiểu rõ về tình trạng kháng thuốc sẽ giúp các nhà nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị mới hiệu quả hơn.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này được thiết kế để mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân UTP có đột biến gen EGFR trước và sau điều trị bằng TKIs. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân bao gồm những người được chẩn đoán UTP không tế bào nhỏ và có đột biến EGFR. Phương pháp nghiên cứu bao gồm phân tích lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm gen để xác định tình trạng kháng thuốc. Các phương pháp thống kê sẽ được áp dụng để phân tích dữ liệu thu thập được.

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân bao gồm độ tuổi, giới tính, và tình trạng sức khỏe tổng quát. Bệnh nhân sẽ được theo dõi trong suốt quá trình điều trị để đánh giá hiệu quả và tình trạng kháng thuốc.

2.2. Phương pháp xử lý thống kê

Dữ liệu thu thập sẽ được xử lý bằng các phần mềm thống kê hiện đại. Các chỉ số thống kê mô tả sẽ được sử dụng để phân tích đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. Phân tích hồi quy logistic sẽ được áp dụng để xác định mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng và tình trạng kháng thuốc.

III. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng có sự khác biệt rõ rệt trong đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTP có đột biến EGFR. Các triệu chứng lâm sàng như ho, khó thở và đau ngực là phổ biến. Kết quả xét nghiệm gen cho thấy tỷ lệ đột biến T790M và khuếch đại gen MET cao ở nhóm bệnh nhân kháng thuốc. Điều này cho thấy rằng việc phát hiện sớm các đột biến này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị.

3.1. Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTP có đột biến EGFR cho thấy tỷ lệ cao ở nữ giới và những người không hút thuốc. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm ho kéo dài, khó thở và đau ngực. Những triệu chứng này có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và cần được quản lý hiệu quả.

3.2. Kết quả xét nghiệm gen

Kết quả xét nghiệm gen cho thấy tỷ lệ đột biến T790M và khuếch đại gen MET cao ở bệnh nhân kháng thuốc. Việc phát hiện các đột biến này là rất quan trọng để xác định phương pháp điều trị phù hợp. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc.

IV. Bàn luận

Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân UTP có đột biến gen EGFR là một vấn đề nghiêm trọng. Việc hiểu rõ về các cơ chế kháng thuốc sẽ giúp các nhà nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị mới hiệu quả hơn. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng kháng thuốc và tìm kiếm các liệu pháp điều trị mới.

4.1. Ý nghĩa của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao hiểu biết về tình trạng kháng thuốc ở bệnh nhân UTP. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

4.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Hướng nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc. Các nghiên cứu về cơ chế phân tử và các yếu tố di truyền có thể giúp xác định các mục tiêu điều trị mới và cải thiện hiệu quả điều trị cho bệnh nhân UTP.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại ung thư phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao nhất trên thế giới. Theo số liệu GLOBOCAN 2018, toàn cầu ghi nhận khoảng 2,09 triệu ca UTP mới và 1,76 triệu ca tử vong, đứng đầu trong các loại ung thư. Ở Việt Nam, UTP đứng thứ hai về tỷ lệ mắc mới với khoảng 23.667 ca mỗi năm, trong đó nam giới chiếm 70% tổng số ca mắc. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu, chiếm 80-85% các trường hợp, tuy nhiên vẫn có khoảng 15-20% bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc. Ngoài ra, ô nhiễm không khí, phơi nhiễm nghề nghiệp và các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh.

Trong hơn một thập kỷ qua, sự phát triển của y sinh học phân tử đã giúp xác định các đột biến gen quan trọng trong ung thư phổi, đặc biệt là đột biến gen EGFR, KRAS, BRAF, EML4-ALK và MET. Đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP-NSCLC), đặc biệt ở người châu Á, với tỷ lệ lên đến khoảng 60%. Các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR-TKIs) như erlotinib và gefitinib đã được sử dụng rộng rãi và mang lại hiệu quả điều trị đáng kể, kéo dài thời gian sống không tiến triển và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Tuy nhiên, sau khoảng 12-24 tháng điều trị, hầu hết bệnh nhân có đáp ứng ban đầu tốt đều xuất hiện tình trạng kháng thuốc, dẫn đến tiến triển bệnh trở lại. Nguyên nhân chủ yếu là do đột biến T790M của gen EGFR và khuếch đại gen MET, chiếm hơn 70% các trường hợp kháng thuốc. Nghiên cứu này nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTP có đột biến gen EGFR trước và sau điều trị EGFR-TKIs, đồng thời xác định tỷ lệ và mối liên quan của đột biến T790M và khuếch đại gen MET với tình trạng kháng thuốc. Phạm vi nghiên cứu bao gồm 66 bệnh nhân tại ba bệnh viện lớn ở Việt Nam trong giai đoạn 2014-2019. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các chiến lược điều trị mới, nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân ung thư phổi.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình phân tử về cơ chế phát sinh và tiến triển ung thư phổi, tập trung vào:

• Lý thuyết đột biến gen EGFR và vai trò trong ung thư phổi: EGFR là một thụ thể tyrosine kinase có vai trò điều hòa sự tăng sinh và biệt hóa tế bào. Đột biến tại các exon 18-21 của gen EGFR làm tăng hoạt tính kinase, kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào như RAS/RAF/MEK/MAPK, PI3K/AKT và JAK/STAT, dẫn đến tăng sinh tế bào ung thư và kháng apoptosis.

• Mô hình cơ chế kháng thuốc EGFR-TKIs: Tình trạng kháng thuốc chủ yếu do đột biến T790M tại exon 20 của gen EGFR làm giảm ái lực của thuốc với thụ thể, và khuếch đại gen MET kích hoạt con đường tín hiệu thay thế, duy trì sự sống sót của tế bào ung thư bất chấp sự ức chế EGFR.

• Khái niệm về ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC): Phân loại mô bệnh học theo WHO 2015, bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy và các loại khác, có ý nghĩa trong lựa chọn điều trị.

• Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị RECIST: Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thay đổi kích thước khối u qua các lần chẩn đoán hình ảnh.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Mô tả chùm ca bệnh, tiến cứu.

• Đối tượng nghiên cứu: 66 bệnh nhân UTP-NSCLC mang đột biến gen EGFR nhạy cảm với EGFR-TKIs, được điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 6/2014 đến tháng 6/2019. Tiêu chuẩn chọn bệnh bao gồm bệnh nhân có đáp ứng hoặc ổn định bệnh ít nhất 6 tháng sau điều trị EGFR-TKIs, sau đó xuất hiện tiến triển bệnh.

• Nguồn dữ liệu: Dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hình ảnh học (X-quang, CT scan, PET-CT), kết quả phân tích đột biến gen EGFR trước và sau điều trị, kết quả sinh thiết lại khi kháng thuốc.

• Phương pháp phân tích: Sử dụng kỹ thuật PCR thời gian thực (Scorpions ARMS real-time PCR) để phát hiện đột biến gen EGFR, kỹ thuật lai huỳnh quang FISH để xác định khuếch đại gen MET. Phân tích thống kê mô tả, so sánh tỷ lệ, phân tích mối liên quan giữa các biến số lâm sàng và gen đột biến bằng phần mềm thống kê chuyên dụng.

• Timeline nghiên cứu: Thu thập dữ liệu từ 2014 đến 2019, theo dõi tiến triển bệnh và kháng thuốc trong vòng ít nhất 6 tháng sau điều trị EGFR-TKIs.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị:

   • Tuổi trung bình bệnh nhân là khoảng 58 tuổi, tỷ lệ nam/nữ gần 1:1.
   • 70% bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc lá.
   • Phân loại mô bệnh học chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến (khoảng 85%).
   • Tỷ lệ đột biến gen EGFR nhạy cảm TKIs gồm đột biến mất đoạn exon 19 chiếm 52%, đột biến điểm L858R exon 21 chiếm 40%.

2. Tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs:

   • Thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện kháng thuốc là khoảng 14 tháng.
   • Đột biến T790M xuất hiện ở 55% bệnh nhân kháng thuốc.
   • Khuếch đại gen MET được phát hiện ở 22% bệnh nhân kháng thuốc.
   • Có khoảng 15% bệnh nhân đồng thời mang cả đột biến T790M và khuếch đại gen MET.

3. Mối liên quan giữa đột biến gen và đặc điểm lâm sàng:

   • Bệnh nhân mang đột biến T790M có thời gian sống không tiến triển (PFS) trung bình dài hơn so với nhóm không có đột biến này (16 tháng so với 12 tháng, p<0.05).
   • Khuếch đại gen MET liên quan đến tiến triển bệnh nhanh hơn và đáp ứng kém với EGFR-TKIs.
   • Không có sự khác biệt đáng kể về tuổi, giới tính hay tiền sử hút thuốc giữa các nhóm đột biến.

4. Hiệu quả điều trị EGFR-TKIs:

   • Tỷ lệ đáp ứng tổng thể với EGFR-TKIs là khoảng 75%.
   • Thời gian sống không tiến triển trung bình là 13,5 tháng.
   • Sau khi kháng thuốc, các bệnh nhân được sinh thiết lại để xác định cơ chế kháng, giúp lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo quốc tế về tỷ lệ đột biến gen EGFR và cơ chế kháng thuốc EGFR-TKIs. Tỷ lệ đột biến T790M chiếm hơn một nửa số trường hợp kháng thuốc, khẳng định đây là nguyên nhân chủ yếu gây thất bại điều trị. Khuếch đại gen MET cũng đóng vai trò quan trọng, chiếm khoảng 20% trường hợp, tương tự các nghiên cứu trước đây.

Việc phát hiện đồng thời cả hai cơ chế kháng thuốc ở một số bệnh nhân cho thấy tính phức tạp của quá trình tiến triển bệnh và cần thiết phải có các liệu pháp kết hợp nhắm trúng nhiều đích phân tử. Thời gian sống không tiến triển dài hơn ở nhóm có đột biến T790M có thể do các thuốc thế hệ mới nhắm vào đột biến này đang được phát triển và áp dụng.

Các đặc điểm lâm sàng như tuổi, giới, tiền sử hút thuốc không ảnh hưởng rõ rệt đến cơ chế kháng thuốc, cho thấy yếu tố phân tử đóng vai trò quyết định trong tiên lượng và lựa chọn điều trị. Kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc sinh thiết lại và phân tích gen khi bệnh tiến triển để cá thể hóa phác đồ điều trị.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ phân bố tỷ lệ đột biến T790M và MET, bảng so sánh thời gian sống không tiến triển giữa các nhóm đột biến, cũng như biểu đồ Kaplan-Meier về thời gian sống không tiến triển.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Thực hiện sinh thiết lại và phân tích gen khi bệnh tiến triển:

   • Động từ hành động: Tiến hành
   • Target metric: Xác định chính xác cơ chế kháng thuốc
   • Timeline: Ngay khi phát hiện tiến triển bệnh
   • Chủ thể thực hiện: Bác sĩ lâm sàng, chuyên gia y học phân tử

2. Áp dụng liệu pháp điều trị kết hợp nhắm đồng thời EGFR và MET:

   • Động từ hành động: Kết hợp
   • Target metric: Tăng thời gian sống không tiến triển, giảm tỷ lệ kháng thuốc
   • Timeline: Trong vòng 6 tháng sau khi xác định khuếch đại gen MET
   • Chủ thể thực hiện: Bác sĩ ung bướu, nhà nghiên cứu lâm sàng

3. Phát triển và áp dụng thuốc thế hệ mới nhắm vào đột biến T790M:

   • Động từ hành động: Nghiên cứu và triển khai
   • Target metric: Giảm tỷ lệ thất bại điều trị do đột biến T790M
   • Timeline: 1-2 năm tiếp theo
   • Chủ thể thực hiện: Các trung tâm nghiên cứu, công ty dược phẩm

4. Tăng cường đào tạo và nâng cao nhận thức về phân tử học ung thư phổi:

   • Động từ hành động: Đào tạo
   • Target metric: Nâng cao năng lực chẩn đoán và điều trị cá thể hóa
   • Timeline: Liên tục hàng năm
   • Chủ thể thực hiện: Bệnh viện, trường đại học y khoa

5. Xây dựng hệ thống quản lý dữ liệu bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen:

   • Động từ hành động: Xây dựng và vận hành
   • Target metric: Thu thập dữ liệu đầy đủ, hỗ trợ nghiên cứu và điều trị
   • Timeline: 1 năm
   • Chủ thể thực hiện: Bộ Y tế, các bệnh viện chuyên khoa

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ lâm sàng và chuyên gia ung bướu:
   Giúp cập nhật kiến thức về cơ chế kháng thuốc EGFR-TKIs, từ đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân.

2. Nhà nghiên cứu y sinh học phân tử:
   Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về tỷ lệ và mối liên quan của các đột biến gen trong ung thư phổi, hỗ trợ phát triển thuốc điều trị mới và các thử nghiệm lâm sàng.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành y học, dược học:
   Là tài liệu tham khảo chuyên sâu về ung thư phổi, cơ chế phân tử và phương pháp nghiên cứu lâm sàng, giúp nâng cao kiến thức và kỹ năng nghiên cứu.

4. Các nhà hoạch định chính sách y tế:
   Cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng chính sách phát triển y tế cá thể hóa, đầu tư vào công nghệ phân tử và thuốc điều trị đích, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao đột biến gen EGFR lại quan trọng trong ung thư phổi?
   Đột biến gen EGFR làm tăng hoạt tính tyrosine kinase, kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào thúc đẩy tăng sinh và sống sót của tế bào ung thư. Phát hiện đột biến này giúp lựa chọn thuốc ức chế EGFR-TKIs, cải thiện hiệu quả điều trị.

2. Tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs xảy ra khi nào?
   Thông thường sau 12-24 tháng điều trị, bệnh nhân có đáp ứng ban đầu tốt sẽ xuất hiện tiến triển bệnh do các cơ chế kháng thuốc như đột biến T790M hoặc khuếch đại gen MET.

3. Làm thế nào để phát hiện cơ chế kháng thuốc ở bệnh nhân?
   Sinh thiết lại khối u và phân tích gen bằng kỹ thuật PCR thời gian thực và FISH giúp xác định đột biến T790M và khuếch đại gen MET, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp.

4. Có những phương pháp điều trị nào cho bệnh nhân kháng EGFR-TKIs?
   Hiện có thuốc thế hệ mới nhắm vào đột biến T790M và các liệu pháp kết hợp EGFR-TKIs với thuốc ức chế MET đang được nghiên cứu và áp dụng trong thử nghiệm lâm sàng.

5. Tại sao cần theo dõi và đánh giá định kỳ bệnh nhân ung thư phổi?
   Theo dõi giúp phát hiện sớm tiến triển bệnh và kháng thuốc, từ đó kịp thời điều chỉnh điều trị, nâng cao hiệu quả và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

Kết luận

• Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến với tỷ lệ tử vong cao, đột biến gen EGFR đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh và điều trị.
• Thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKIs) mang lại hiệu quả điều trị tốt nhưng thường gặp tình trạng kháng thuốc sau 12-24 tháng.
• Đột biến T790M và khuếch đại gen MET là hai cơ chế kháng thuốc chủ yếu, chiếm hơn 70% các trường hợp kháng thuốc.
• Việc sinh thiết lại và phân tích gen khi bệnh tiến triển là cần thiết để cá thể hóa phác đồ điều trị, bao gồm sử dụng thuốc thế hệ mới và liệu pháp kết hợp.
• Nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và cơ chế kháng thuốc ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR tại Việt Nam, mở hướng phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn trong tương lai.

Khuyến khích các cơ sở y tế triển khai xét nghiệm phân tử định kỳ, áp dụng các liệu pháp điều trị đích thế hệ mới và phối hợp nghiên cứu đa trung tâm để nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân ung thư phổi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU. 4 1 1 Tổng n ng hƣ hổi. 4 1 1 1 Dịch t học ung thư phổi.

4 112 ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi. 5 12 Đ i ng ng hƣ hổi. Các triệu chứng cơ n ng h hấp. Các triệu chứng liên quan đến sự lan t a tại ch của u.

Các hội chứng cận ung thư. 16 13 Đ i ệnh họ ng hƣ hổi. 18 1 4 Đ nh gi gi i n ng hƣ hổi h ng nh. 19 1 5 Đi i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh.

24 1 6 Đi h ng hƣ hổi h ng nh. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi. 26 1 6 2 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs. 26 1 7 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n.

30 1 7 1 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET. Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác. 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU.

39 2 1 Đối ƣ ng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân. 40 2 2 Phƣơng h nghi n ứu.

Thiết kế nghiên cứu. Cách thức tiến hành. Phƣơng h xử lý thống kê. 52 24 Đ ức trong nghiên cứu.

52 Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU. 54 31 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n. Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng.

57 3 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 60 3 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 3. Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen.

Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR .66 3 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs. 79 Chƣơng 4: BÀN LUẬN.

83 41 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n. Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng. 89 4 1 4 Đặc đi m hình ảnh học.

93 4 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng.

Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 4 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs. 118 C C CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi. 16 Bảng 1 2: Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.3: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh hiệu quả của TKIs với hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nh có dạng đột biến EGFR nhạy cảm.

28 Bảng 2 1: Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG .2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u .3: Thành phần và điều kiện phản ứng PCR .4: Thành phần tham gia phản ứng xác định đột biến gen EGFR .5: Giá trị cut-off của gen EGFR .1: Các triệu chứng do u di c n ung và HC cận ung thư. 59 Bảng 3 2: Kích thước u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.3: Vị trí u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs. 60 Bảng 3 4: Đánh giá hạch trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs. 61 Bảng 3 5: Đánh giá tổn thương di c n trước điều trị EGFR-TKIs .6: Số lượng tổn thương di c n .7: Hình ảnh học ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs.

63 Bảng 3 8: Phương pháp chẩn đoán xác định .9: Tác d ng ph của EGFR-TKIs. 67 Bảng 3 10: Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs sau 6 tháng .11: So sánh th trạng trước và sau điều trị 6 tháng. 68 Bảng 3 12: Phương pháp lấy bệnh phẩm ung thư tại thời đi m kháng EGFR- TKIs .13: Tai biến của các kỹ thuật sinh thiết lại tổn thương ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs. 77 Bảng 3 14: Đột biến gen EGFR-T790M và mối liên quan với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng.15: Khuếch đại gen MET và mối liên quan với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng.

81 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Bi u đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới .2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi .3: Hút thuốc và ung thư phổi .4: Các bệnh đồng mắc và ung thư phổi .5: Tiền sử gia đình liên quan đến ung thư phổi .6: Các triệu chứng toàn thân .7: Các triệu chứng hô hấp .8: Kết quả mô bệnh học .9: Kết quả phân tích đột biến EGFR .10: Thuốc EGFR-TKIs được lựa chọn điều trị .11: Thời gian xuất hiện tái tiến tri n .12: Thời gian sống bệnh không tiến tri n.13: Liên quan giữa PFS với giới tính .14: Liên quan giữa PFS với tuổi.15: Liên quan giữa PFS với tình trạng hút thuốc .16: Liên quan giữa PFS với bệnh đồng mắc .17: Liên quan giữa PFS với số lượng di c n .18: Liên quan giữa PFS với loại đột biến EGFR .19: Liên quan giữa PFS với loại thuốc EGFR-TKIs .20: Kết quả mô bệnh học tại thời đi m kháng thuốc EGFR- TKIs .21: Kết quả phân tích đột biến gen tại thời đi m kháng thuốc EGFR-TKIs .22: Liên quan giữa đột biến EGFR-T790M với PFS.23: Liên quan giữa khuếch đại gen MET với PFS. 82 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1 1: Các con đường tín hiệu phân tử trong bệnh sinh ung thư phổi. 6 Hình 1 2: Con đường tín hiệu phát tri n ung thư phổi th ng qua RTKs .3: Cấu trúc và sự hoạt hóa phân tử EGFR .4: Cấu trúc gen EGFR và các dạng đột biến gen EGFR quyết định tính đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR .5: Nguyên nhân gây kháng thuốc EGFR-TKIs. 32 Hình 1 6: Các đột biến gen EGFR gây kháng EGFR-TKIs .5: Khuếch đại gen MET gây kháng EGFR-TKIs.

36 Hình 2 1: Phân tích đột biến EGFR bằng kỹ thuật Scorpions ARMS real-time PCR trước và sau điều trị EGFR-TKIs .2: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại ch FISH phát hiện khuếch đại gen MET. 52 1 ĐẶT VẤN Đ Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ đ chỉ bệnh ác tính của phổi xuất phát từ bi u mô niêm mạc phế quản, ti u phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản, hoặc các thành phần khác của phổi Theo ghi nhận tình hình ung thư trên toàn thế giới G O OC N n m 2018, UTP có t lệ mắc mới và t lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư. Ở nam giới, ung thư phổi có t lệ mắc mới c ng như t lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư Trong khi ở nữ giới, ung thư phổi c ng có t lệ mắc mới đứng hàng thứ 3 và t lệ tử vong đứng thứ 2 trong các loại ung thư [1] Hút thuốc lá đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây UTP, tuy nhiên có khoảng 15-20% những trường hợp UTP không có tiền sử hút thuốc lá được ghi nhận Những nguyên nhân khác được xác định có nguy cơ gây UTP bao gồm: ô nhi m không khí, các bức xạ ion hóa, phơi nhi m nghề nghiệp, virus, chế độ n, tiền sử mắc các bệnh phế quản phổi [2], [3]. Trong hơn một thập k trở lại đây, với sự phát tri n mạnh mẽ của y sinh học phân tử, người ta đi sâu vào nghiên cứu cơ chế phát sinh ung thư và đã xác định được vai tr của một số gen gây ung thư oncogene và gen áp chế ung thư tumor suppressor gene , từ đó mở ra những hướng điều trị mới cho c n bệnh hi m ngh o này.

ằng việc giải trình tự toàn bộ hệ gen của một d ng tế bào UTP, rất nhiều trình tự sai khác trên phân tử DN c ng như nhiều đột biến chuy n đoạn của nhi m sắc th đã được xác định Mặc d có rất nhiều bất thường được phát hiện nhưng khả n ng phát tri n thành ung thư lại ph thuộc vào nguồn tín hiệu từ một số oncogene nhất định Những oncogene này mã hóa cho một số protein đóng vai tr mắt xích trong các con đường tín hiệu nội bào, khi bị kích hoạt, ch ng sẽ khởi động hàng loạt các tín 2 hiệu dẫn đến tế bào kh ng ngừng t ng sinh, biệt hóa và kháng lại sự chết tế bào [2], [4]. Trên cơ sở đó, phương pháp điều trị nhắm tr ng các đích phân tử đã được nghiên cứu với m c đích ng n chặn sự kích hoạt các oncogene này Một số đích phân tử đã được nhắm đến, đi n hình là EGFR, KRAS, BRAF, và gần đây là EML4-ALK, ROS1, MET [4], [5]. Việc sử d ng các thuốc ức chế Tyrosine kinase của EGFR (EGFR-TKIs) đã được khuyến cáo sử d ng cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nh mang đột biến EGFR nhạy cảm và thực tế đã mang lại những kết quả ngoạn m c, đặc biệt đối với những bệnh nhân UTP giai đoạn cuối, khi các phương pháp điều trị truyền thống kh ng mang lại hiệu quả hoặc làm giảm chất lượng cuộc sống [6], [7], [8].