Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành dược học khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược khảo sát tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai.

• Tác giả: Hoàng Đài Trang
• Người hướng dẫn: PGS.TS. Phạm Cẩm Phương
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Khảo sát tình hình sử dụng Paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp đại học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.7. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu
• 2.8. Nội dung nghiên cứu
• 2.9. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.10. Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel
• 2.11. Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel
• 2.12. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
• 2.13. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel
• 2.14. Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel
• 2.15. Phƣơng pháp xử trí số liệu
• 2.16. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG III: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới
• 3.3. Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân
• 3.4. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học
• 3.5. Triệu chứng lâm sàng
• 3.6. Tình trạng di căn
• 3.7. Các phƣơng pháp điều trị đã áp dụng trƣớc đó
• 3.8. Đặc điểm về liều dùng
• 3.9. Phác đồ điều trị hóa chất
• 3.10. Tác dụng không mong muốn
• 3.10.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học
• 3.10.2. Tác dụng không mong muốn trên gan
• 3.10.3. Tác dụng không mong muốn trên thận
• 3.10.4. Tác dụng không mong muốn khác

Tóm tắt

I. Tổng quan về Paclitaxel và ung thư phổi không tế bào nhỏ

Paclitaxel là một loại thuốc chống ung thư thuộc nhóm taxane, được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 85% các trường hợp ung thư phổi, với tiên lượng tốt hơn so với ung thư phổi tế bào nhỏ. Paclitaxel hoạt động bằng cách ức chế quá trình phân chia tế bào, ngăn chặn sự phát triển của khối u. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai tập trung vào việc đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của Paclitaxel trong phác đồ điều trị kết hợp với các thuốc khác như Cisplatin hoặc Carboplatin.

1.1. Cơ chế hoạt động của Paclitaxel

Paclitaxel ức chế quá trình polymer hóa của tubulin, ngăn chặn sự hình thành vi ống, từ đó ngăn chặn sự phân chia tế bào. Điều này làm chậm hoặc ngừng sự phát triển của khối u. Cơ chế này đặc biệt hiệu quả trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến triển, nơi các tế bào ung thư phân chia nhanh chóng.

1.2. Vai trò của Paclitaxel trong điều trị UTPKTBN

Paclitaxel thường được sử dụng trong liệu pháp hóa trị kết hợp với các thuốc khác như Cisplatin hoặc Carboplatin. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn khi sử dụng Paclitaxel so với các phác đồ khác. Điều này khẳng định vai trò quan trọng của Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.

II. Khảo sát sử dụng Paclitaxel tại Bệnh viện Bạch Mai

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai tập trung vào việc khảo sát sử dụng thuốc Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Mục tiêu chính là đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của Paclitaxel. Nghiên cứu được thực hiện trên một nhóm bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN và điều trị bằng Paclitaxel kết hợp với các thuốc khác.

2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 100 bệnh nhân UTPKTBN tại Bệnh viện Bạch Mai. Các bệnh nhân được điều trị bằng Paclitaxel kết hợp với Cisplatin hoặc Carboplatin. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu về liều lượng, phác đồ điều trị, và tác dụng phụ của Paclitaxel.

2.2. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị đạt 70% với Paclitaxel kết hợp với Cisplatin. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm giảm bạch cầu, rụng tóc, và buồn nôn. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng Paclitaxel là một lựa chọn hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt là ở giai đoạn tiến triển.

III. Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của Paclitaxel

Paclitaxel đã chứng minh hiệu quả cao trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc khác. Tuy nhiên, tác dụng phụ của Paclitaxel cũng cần được quan tâm. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai đã đánh giá các tác dụng phụ như giảm bạch cầu, rụng tóc, và buồn nôn, đồng thời đề xuất các biện pháp quản lý và giảm thiểu các tác dụng này.

3.1. Hiệu quả điều trị

Paclitaxel đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị cao, đặc biệt khi kết hợp với Cisplatin. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy 70% bệnh nhân đạt đáp ứng điều trị, với sự cải thiện đáng kể về chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm.

3.2. Tác dụng phụ và quản lý

Các tác dụng phụ của Paclitaxel bao gồm giảm bạch cầu, rụng tóc, và buồn nôn. Nghiên cứu đề xuất các biện pháp quản lý như sử dụng thuốc hỗ trợ, điều chỉnh liều lượng, và theo dõi chặt chẽ để giảm thiểu các tác dụng phụ này.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu và là nguyên nhân tử vong do ung thư cao nhất trên quy mô toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo số liệu thống kê của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (Globocan 2018), toàn thế giới ghi nhận khoảng 2,1 triệu ca mắc mới UTP (chiếm 11,6% tổng số ca mắc ung thư) và khoảng 1,76 triệu ca tử vong (chiếm 18,4% tổng số tử vong do ung thư). Tại Việt Nam, UTP đứng thứ hai sau ung thư gan với 23.667 trường hợp mắc mới (chiếm 14,4%) và 20.710 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 35,4/100.000 dân và ở nữ giới là 11,1/100.000 dân.

Về mặt lâm sàng và bệnh học, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Triệu chứng khởi phát của bệnh thường nghèo nàn, dẫn đến phần lớn bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn (giai đoạn III và IV) khi khối u không còn khả năng phẫu thuật triệt căn. Trong các giai đoạn tiến triển này, điều trị toàn thân bằng hóa trị đóng vai trò then chốt nhằm giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống. Paclitaxel phối hợp với các hợp chất platin (Cisplatin hoặc Carboplatin) là phác đồ chuẩn được áp dụng rộng rãi trên thế giới. Nhằm khảo sát thực tế áp dụng và kiểm soát biến cố bất lợi của thuốc trên bệnh nhân Việt Nam, đề tài được thực hiện tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

Mục tiêu nghiên cứu:

1. Khảo sát tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 110 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hoặc IV, có chỉ định và đã điều trị bằng phác đồ có chứa Paclitaxel ít nhất 3 chu kỳ.
• Phạm vi không gian: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.
• Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân từ tháng 4 năm 2020.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược lý lâm sàng

Khóa luận xây dựng trên các nền tảng dược lý, hướng dẫn điều trị ung bướu và phân loại bệnh học quốc tế:

• Dược lý học Paclitaxel: Thuốc chống ung thư nguồn gốc tự nhiên chiết xuất từ vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia, thuộc nhóm taxan (mã ATC: L01CD01). Cơ chế tác dụng chính là thúc đẩy quá trình trùng hợp các dimer tubulin và ức chế sự giải trùng hợp của vi tiểu quản, làm ổn định cấu trúc mạng vi tiểu quản và phong bế quá trình phân chia tế bào.
• Dược động học: Paclitaxel gắn kết protein huyết tương từ 89% đến 98%, thể tích phân bố dao động từ 67,1 đến 688 lít/m² tùy thời gian truyền. Thuốc chuyển hóa tại gan qua hệ enzym cytochrom P450 (chủ yếu qua CYP2C8 và CYP3A4) tạo thành chất chuyển hóa chính 6α-hydroxypaclitaxel. Thải trừ chủ yếu qua đường phân (khoảng 70%, trong đó 5% ở dạng chưa biến đổi) và qua nước tiểu (2% đến 13% ở dạng ban đầu).
• Phân loại giai đoạn và mô bệnh học: Áp dụng hệ thống phân chia giai đoạn TNM lần thứ 8 của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC)/Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (IASLC) và phân loại giải phẫu bệnh UTPKTBN theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015).
• Văn bản và tài liệu chuẩn đối chiếu: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTPKTBN của Bộ Y tế Việt Nam (2018), Hướng dẫn điều trị Mạng lưới Thông hiểu Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN 2018), Dược thư Quốc gia Hoa Kỳ (AHFS Drug Information) và thông tin kê đơn MIMS.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu kết hợp thu thập thông tin hồi cứu quá trình dùng thuốc trước đó và theo dõi tiến cứu độc tính sau 3 chu kỳ hóa trị.
• Phương pháp tính cỡ mẫu: Cỡ mẫu lý thuyết được tính theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \times \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với độ tin cậy 95% ($Z_{1-\alpha/2} = 1{,}96$), sai số tuyệt đối $d = 0{,}05$, tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3-4 tham chiếu từ nghiên cứu của Rosell (2002) là $p = 0{,}16$. Cỡ mẫu lý thuyết tính được là 106 bệnh nhân; nghiên cứu mở rộng chọn mẫu thực tế gồm 110 bệnh nhân.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân ≥16 tuổi; được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hoặc IV; có chỉ định và sử dụng Paclitaxel; điều trị tối thiểu 3 chu kỳ; hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin và bệnh nhân đồng ý tham gia.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân dưới 16 tuổi; từ chối tham gia; không tuân thủ đủ liệu trình điều trị; hoặc đang tham gia thử nghiệm lâm sàng can thiệp khác.
• Tiêu chí đánh giá liều và độc tính:
  • Diện tích da (BSA) tính theo công thức Mosteller: $$\text{BSA (m}^2\text{)} = \sqrt{\frac{\text{Cân nặng (kg)} \times \text{Chiều cao (cm)}}{3600}}$$
  • Mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn (TDKMM/ADR) được phân độ từ 0 đến 4 theo Bộ tiêu chí phân độ độc tính của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC / CTCAE).
• Phương pháp xử lý số liệu: Dữ liệu thu thập qua bệnh án và phiếu điều tra chuẩn hóa, quản lý bằng Microsoft Excel 2016 và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS phiên bản 20.0. Áp dụng các thuật toán thống kê mô tả (tần số, tỷ lệ %, trung bình, độ lệch chuẩn) và kiểm định giả thuyết (Chi-square, kiểm định Fisher khi tần số kỳ vọng <5, Student's t-test với mức ý nghĩa thống kê $p < 0{,}05$).

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan tài liệu (Chương I)

Chương I hệ thống hóa cơ sở lý luận về ung thư phổi và thuốc Paclitaxel với các nội dung trọng tâm:

1. Dịch tễ và yếu tố nguy cơ UTP: Thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu, chiếm 90% nguyên nhân UTP (người hút 1 bao/ngày trong 40 năm có nguy cơ mắc gấp 20 lần người không hút); phơi nhiễm amiăng, silica, radon, ô nhiễm không khí trong nhà; đột biến gen (biến đổi gen p53, mất đoạn nhiễm sắc thể 3p21) và các bệnh viêm phổi mạn tính (tiền sử lao làm tăng nguy cơ mắc UTP từ 1,5 đến 2,5 lần).
2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: Phân tích các biểu hiện hô hấp (ho khan, khó thở, ho ra máu), hội chứng chèn ép lồng ngực (đau ngực, khàn tiếng do tổn thương thần kinh quặt ngược, phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast-Tobias, hội chứng Claude-Bernard-Horner), các hội chứng cận u (tăng canxi huyết, hạ natri máu do SIADH, tăng tiết ACTH, hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton) và vị trí di căn thường gặp (não, xương, gan, tuyến thượng thận). Cận lâm sàng bao gồm X-quang ngực, CT Scanner, MRI, PET/CT, SPECT, nội soi phế quản và sinh thiết mô bệnh học theo phân loại WHO 2015.
3. Chiến lược điều trị UTPKTBN: Nguyên tắc phân tầng theo giai đoạn từ phẫu thuật, hóa trị tân bổ trợ/bổ trợ, xạ trị triệt căn/SBRT, hóa-xạ trị đồng thời đến các phác đồ điều trị toàn thân tiến xa (hóa chất, kháng thể đơn dòng kháng sinh mạch Bevacizumab, thuốc ức chế EGFR như Erlotinib/Gefitinib/Osimertinib, miễn dịch kháng PD-1/PD-L1 như Pembrolizumab, Atezolizumab).
4. Dược lý học và an toàn thuốc Paclitaxel: Chống chỉ định (quá mẫn với dầu thầu dầu Cremophor EL, bạch cầu trung tính $<1.000/\text{mm}^3$, tiểu cầu $<100.000/\text{mm}^3$, suy gan nặng); hướng dẫn pha chế và phòng ngừa biến cố phản vệ. Quy trình tiền dùng thuốc bắt buộc gồm Dexamethason (uống hoặc tiêm tĩnh mạch), Diphenhydramin (50 mg tiêm tĩnh mạch) và Cimetidin (300 mg) hoặc Ranitidin (50 mg) truyền tĩnh mạch trước 30-60 phút. Yêu cầu thiết bị tiêm truyền phải làm bằng thủy tinh, polypropylen hoặc polyolefin, dây truyền polyethylen có màng lọc $\le 0{,}22,\mu\text{m}$, tuyệt đối không dùng dụng cụ PVC chứa chất làm dẻo DEHP.
5. Tổng quan các nghiên cứu thực nghiệm: Tổng hợp các kết quả nghiên cứu trong và ngoài nước (ECOG, Rosell 2002, Belani 2008, Lê Thu Hà 2009 & 2017, Hoàng Minh Tú 2016, Nguyễn Việt Hà 2013, Hàn Thị Thanh Bình 2018).

Chương II. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này xác định toàn bộ thiết kế thực nghiệm lâm sàng:

• Trình bày quy trình 3 bước nghiên cứu: (1) Sàng lọc bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV nhập viện; (2) Thu thập dữ liệu sử dụng thuốc Paclitaxel theo phiếu điều tra; (3) Theo dõi và đánh giá tác dụng không mong muốn sau 3 chu kỳ hóa trị.
• Thiết lập hệ thống chỉ tiêu nghiên cứu gồm 2 nhóm chính: Nhóm chỉ tiêu đặc điểm bệnh nhân/sử dụng thuốc (tuổi, giới, diện tích da, tiền sử hút thuốc, chẩn đoán mô bệnh học, giai đoạn TNM, phác đồ, liều dùng thực tế so với liều lý thuyết); và Nhóm chỉ tiêu đánh giá tác dụng không mong muốn phân theo hệ cơ quan (huyết học, men gan AST/ALT, chức năng thận Ure/Creatinin, buồn nôn, nôn, phản ứng quá mẫn ở da).
• Quy định tiêu chuẩn phân độ độc tính theo NCI-CTC 2000 và bảo đảm nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương III. Dự kiến kết quả nghiên cứu

Chương III xây dựng hệ thống 13 bảng cấu trúc dữ liệu dự kiến thu thập trên 110 bệnh nhân và phân tích, đối chiếu với các bằng chứng y văn:

• Đặc điểm dịch tễ và bệnh học:
  • Nhóm tuổi dự kiến chiếm tỷ lệ cao nhất là 50–59 tuổi và nam giới chiếm ưu thế (phù hợp với Lê Thu Hà 2009: 48,9% ở nhóm 50-59 tuổi, tỷ lệ nam/nữ 6/1; Hoàng Minh Tú 2016: 40,7% ở nhóm 51-60 tuổi, tỷ lệ nam/nữ 4,8/1; Nguyễn Việt Hà 2013: tỷ lệ nam/nữ 9/1).
  • Tỷ lệ hút thuốc lá dự kiến tập trung cao ở nam giới (đối chiếu Lê Thu Hà 2017: 83,3% nam giới hút thuốc, 100% nữ giới không hút).
  • Phân loại giai đoạn và mô bệnh học: Dự kiến giai đoạn IV và thể ung thư biểu mô tuyến chiếm đa số (đối chiếu Rosell 2002: giai đoạn IV chiếm 68%, UTBM tuyến 46%, UTBM vảy 38%; Hoàng Minh Tú 2016: giai đoạn IV chiếm 63%, UTBM tuyến 43,2%; Lê Tuấn Anh 2013: UTBM tuyến chiếm 64,3%).
  • Triệu chứng lâm sàng khởi phát: Ho khan, đau ngực, khó thở là các triệu chứng chiếm tỷ lệ cao nhất (đối chiếu Hàn Thị Thanh Bình 2018: ho 79,8%, khó thở 52,4%, đau ngực 54,8%; Nguyễn Việt Hà 2013: ho kéo dài 82,2%, đau ngực 77,2%).
  • Vị trí di căn: Dự kiến di căn xương, phổi đối bên và não chiếm tỷ lệ cao (đối chiếu Hàn Thị Thanh Bình 2018: di căn hạch thượng đòn 35,7%, xương 31,0%, phổi đối bên 29,8%; Lê Thu Hà 2017: di căn xương 49,4%, màng phổi 46,5%).
• Đặc điểm sử dụng thuốc và liều lượng: Phân loại cấu trúc phác đồ (đơn trị liệu Paclitaxel, đa hóa trị Paclitaxel/Cisplatin hoặc Paclitaxel/Carboplatin); đánh giá mức liều thực tế sử dụng so với liều lý thuyết chuẩn (<80%, 80-100%, >100%).
• Tác dụng không mong muốn: Khung phân tích độc tính từ độ 0 đến độ 4:
  • Hệ huyết học: Độc tính phổ biến dự kiến là thiếu máu và giảm bạch cầu trung tính (đối chiếu Hàn Thị Thanh Bình 2018: giảm bạch cầu trung tính độ 3-4 ở nhóm Paclitaxel/Cisplatin là 58,4%, thiếu máu chủ yếu độ 1-2; Hoàng Minh Tú 2016: giảm huyết sắc tố 74,1%, giảm bạch cầu hạt 44,4%; giảm tiểu cầu chiếm tỷ lệ thấp 18,5%).
  • Chức năng gan: Tăng men gan SGOT/SGPT dự kiến chủ yếu ở độ 1 và độ 2 (đối chiếu Hàn Thị Thanh Bình 2018: tăng men gan độ 1 là 10,7%, độ 2 là 4,8%; Hoàng Minh Tú 2016: 28,4% có tăng men gan).
  • Chức năng thận: Tăng Creatinin và Ure dự kiến ở mức độ nhẹ độ 1-2 (đối chiếu Hàn Thị Thanh Bình 2018: suy thận độ 1 chiếm 10,7%; Rosell 2002 ghi nhận độc tính thận ở nhánh Paclitaxel/Cisplatin là 38% so với 15% ở nhánh Paclitaxel/Carboplatin; Hoàng Minh Tú 2016: độc tính thận chiếm 22,2% với 3,7% độ 2).
  • Độc tính ngoài huyết học: Khảo sát các biến cố nôn, buồn nôn, phản ứng dị ứng da và rụng tóc.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận thiết lập khung dữ liệu và tổng hợp các thông số lâm sàng - dược lý so sánh từ các nghiên cứu đối chứng tiêu biểu:

Nghiên cứu	Cỡ mẫu (n)	Phác đồ	Tỷ lệ đáp ứng / Sống thêm	Độc tính huyết học chính	Độc tính ngoài huyết học chính
ECOG	560	Paclitaxel (135 hoặc 250 mg/m²) + Cisplatin	Đáp ứng: 26,5% (liều thấp) và 32,1% (liều cao)	Độc tính tủy xương phụ thuộc liều	Chấp nhận được
Rosell (2002)	608	Paclitaxel/Carboplatin vs. Paclitaxel/Cisplatin	Sốt hạ bạch cầu: 6% vs. 4% ($p = 0{,}65$)	Nhóm Carboplatin giảm BC và tiểu cầu nặng hơn	Nhóm Cisplatin nôn nhiều hơn (70% vs. 38%), độc thận cao hơn (38% vs. 15%)
Belani (2008)	444	Paclitaxel hàng tuần vs. chu kỳ 21 ngày + Carboplatin	Sống thêm trung bình: 38,6 tuần vs. 42,9 tuần; Đáp ứng: 27,6% vs. 19,2%	Giảm BC hạt: 13% vs. 16%; Thiếu máu: 8% vs. 3%	Bệnh thần kinh ngoại vi độ 2-3: 12% vs. 18% ($p = 0{,}05$)
Lê Thu Hà (2009)	45	Paclitaxel/Carboplatin	Đáp ứng một phần: 31,1%; Sống thêm trung bình: 10,65 tháng	Giảm bạch cầu: 22%; Giảm huyết sắc tố: 35,5%	Rụng tóc, buồn nôn nhẹ
Hoàng Minh Tú (2016)	81	Paclitaxel/Cisplatin	Sống thêm trung bình: 13,2 tháng; Sống thêm 1 năm: 35,6%	Giảm huyết sắc tố: 74,1%; Giảm bạch cầu hạt: 44,4% (độ 3-4: 11,1%)	Rụng tóc: 86,4%; Buồn nôn: 76,6%; Tăng men gan: 28,4%; Độc thận: 22,2%
Hàn Thị Thanh Bình (2018)	84	Paclitaxel/Cisplatin (nhóm PC)	Khảo sát độc tính hóa trị	Giảm BCĐNTT độ 3-4: 58,4%; Giảm tiểu cầu độ 3-4: 7,2%	Tăng men gan độ 1-2: 15,5%; Suy thận độ 1: 10,7%

Đóng góp về mặt học thuật và thực tiễn:

• Xây dựng quy trình giám sát thực hành dược lâm sàng hoàn chỉnh đối với thuốc chống ung thư Paclitaxel tại bệnh viện tuyến trung ương.
• Chuẩn hóa các bước kiểm soát an toàn sử dụng Paclitaxel: chỉ định phác đồ tiền dùng thuốc chống phản vệ, chuẩn hóa vật liệu dụng cụ truyền dịch không chứa PVC/DEHP và kỹ thuật lọc dịch truyền qua màng $\le 0{,}22,\mu\text{m}$.
• Cung cấp bộ công cụ thu thập dữ liệu và tiêu chí đánh giá mức độ tương thích liều (Mosteller BSA) cùng thang đo độc tính chuẩn hóa (NCI-CTC) cho các nghiên cứu cảnh giác dược tiếp theo.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Nghiên cứu giới hạn trong phạm vi một cơ sở điều trị (Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai) với quy mô mẫu 110 bệnh nhân.
  • Đề tài chỉ khảo sát dạng bào chế Paclitaxel thông thường (dung dịch pha tiêm có dung môi Cremophor EL), chưa khảo sát và so sánh trực tiếp với dạng bào chế mới như Paclitaxel liên kết hạt nano-albumin (nab-Paclitaxel).
  • Thời gian theo dõi giới hạn sau 3 chu kỳ hóa trị ban đầu, chưa mở rộng đánh giá hiệu quả sống còn dài hạn (thời gian sống thêm toàn bộ - OS, thời gian sống không tiến triển - PFS).
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để tăng tính đại diện dịch tễ học.
  • Triển khai nghiên cứu so sánh đối đầu về hiệu quả lâm sàng và chi phí - hiệu quả giữa Paclitaxel thông thường và dạng hạt nano gắn albumin tại các cơ sở điều trị ung bướu tại Việt Nam.
  • Mở rộng theo dõi dọc để đánh giá các chỉ số sống còn dài hạn và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau toàn bộ liệu trình điều trị.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu là nguồn tham khảo chuyên môn giá trị cho sinh viên ngành Dược học, học viên sau đại học chuyên ngành Dược lâm sàng, dược sĩ bệnh viện và các bác sĩ điều trị ung bướu:

• Dược lâm sàng và an toàn thuốc: Cung cấp chi tiết quy trình tiền dùng thuốc (Dexamethason, kháng Histamin H1/H2) để phòng ngừa phản ứng quá mẫn nặng do Paclitaxel/Cremophor EL; lưu ý kỹ thuật lựa chọn dây truyền không có PVC và sử dụng màng lọc hạt vô khuẩn $\le 0{,}22,\mu\text{m}$.
• Đánh giá và hiệu chỉnh liều: Cung cấp phương pháp tính diện tích bề mặt cơ thể theo Mosteller, tiêu chí hiệu chỉnh liều Paclitaxel dựa trên mức độ tăng men gan (AST) và Bilirubin huyết thanh.
• Phương pháp luận nghiên cứu: Cung cấp quy trình thiết kế nghiên cứu khảo sát sử dụng thuốc (DUE) và mẫu phiếu thu thập biến cố bất lợi theo phân độ chuẩn NCI-CTC.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Cỡ mẫu 110 bệnh nhân trong nghiên cứu được tính toán dựa trên căn cứ khoa học nào?

Cỡ mẫu được tính toán theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể với độ tin cậy 95% ($Z = 1{,}96$) và sai số tuyệt đối $d = 0{,}05$. Tỷ lệ tham chiếu $p = 0{,}16$ được trích xuất từ nghiên cứu của Rosell (2002) về tỷ lệ bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng độ 3-4 khi dùng phác đồ chứa Paclitaxel. Kết quả tính toán cỡ mẫu lý thuyết là 106 bệnh nhân và tác giả quyết định chọn 110 bệnh nhân để bảo đảm dự phòng sai số thực tế.

2. Bệnh nhân bắt buộc phải được chuẩn bị những thuốc gì trước khi truyền Paclitaxel thông thường?

Do nguy cơ gây đáp ứng phản vệ nghiêm trọng liên quan đến hoạt chất và dung môi Cremophor EL, quy trình tiền dùng thuốc bắt buộc bao gồm:

• Dexamethason: 20 mg đường uống (hoặc truyền tĩnh mạch) trước khoảng 12 giờ và 6 giờ (hoặc tiêm trước 30-60 phút).
• Diphenhydramin: 50 mg tiêm tĩnh mạch trước 30 đến 60 phút (hoặc thuốc kháng H1 tương đương như Clorpheniramin).
• Kháng H2: Cimetidin 300 mg hoặc Ranitidin 50 mg truyền tĩnh mạch trước 30 đến 60 phút.

3. Tại sao tiêm truyền Paclitaxel thông thường chống chỉ định dùng dụng cụ làm từ nhựa PVC?

Dung môi hòa tan của Paclitaxel truyền thống có chứa chất diện hoạt Cremophor EL (dầu thầu dầu PEG 35). Chất diện hoạt này có khả năng hòa tan và giải phóng chất làm dẻo Di-(2-ethyl-hexyl) phtalat (DEHP) độc hại từ vật liệu nhựa polyvinyl clorid (PVC). Do đó, dung dịch Paclitaxel bắt buộc phải pha và chứa trong chai lọ thủy tinh, polypropylen hoặc polyolefin, sử dụng bộ dây truyền bằng polyethylen và cho qua màng lọc có kích thước lỗ lọc $\le 0{,}22,\mu\text{m}$.

4. Khóa luận sử dụng tiêu chuẩn nào để đánh giá và phân độ mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn?

Nghiên cứu sử dụng Bộ tiêu chí phân độ độc tính của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ ban hành năm 2000 (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC / CTCAE). Bộ tiêu chí này phân loại độc tính từ độ 0 (bình thường/không xuất hiện) đến độ 4 (độc tính đe dọa tính mạng) trên 4 nhóm cơ quan chính: hệ huyết học, chức năng gan, chức năng thận và các biến cố ngoài hệ tạo máu.

5. Những đối tượng bệnh nhân nào bị loại trừ khỏi nghiên cứu này?

Theo tiêu chuẩn loại trừ được công bố trong khóa luận, bệnh nhân không được đưa vào nghiên cứu nếu thuộc một trong các trường hợp: bệnh nhân dưới 16 tuổi; bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu; bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo phác đồ chỉ định; hoặc bệnh nhân đang đồng thời tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng can thiệp khác.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học của tác giả Hoàng Đài Trang đã xây dựng một đề cương nghiên cứu mô tả tiến cứu hoàn chỉnh nhằm khảo sát tình hình sử dụng và tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trên 110 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III-IV tại Bệnh viện Bạch Mai. Tác giả đã hệ thống hóa cơ sở lý luận chuyên sâu về dịch tễ học UTPKTBN, dược lý học lâm sàng của Paclitaxel, các quy tắc an toàn pha chế - tiêm truyền và thiết lập hệ thống bảng phân tích đối chiếu y văn chi tiết. Đề tài đóng góp một mô hình chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu sử dụng thuốc và đánh giá cảnh giác dược, phục vụ thiết thực cho công tác thực hành dược lâm sàng tại các cơ sở điều trị chuyên khoa ung bướu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ung thƣ phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam. Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc. UTP là loại ung thƣ gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu ngƣời chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thƣ [1]. Tại Việt Nam tính chung cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan, với 23667 trƣờng hợp mới mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thƣ, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở nữ là 11,1/100000 [2].

Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thƣ phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Hai nhóm bệnh này có tiên lƣợng và phƣơng pháp điều trị khác nhau. UTPKTBN có tiên lƣợng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [3],[4],[5]. Chẩn đoán xác định UTP thƣờng khó khăn do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực.

Ở giai đoạn sớm của bệnh thƣờng không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác. Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn. Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phƣơng pháp hiệu quả nhất nhƣng chỉ khi tổn thƣơng còn khu trú. Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ đƣợc, hóa trị và xạ trị là những phƣơng pháp điều trị chính.

Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin trong điều trị UTPKTBN ở nƣớc ngoài. Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2 trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tƣơng ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29]. Do những tác dụng nhƣ trên và độc tính chấp nhận đƣợc, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ đƣợc sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Ở Việt Nam hiện chƣa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: 1.

Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. Tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về ung thƣ Phổi 1.

Khái niệm Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh với sự xuất hiện của khối u ác tính trong nhu mô phổi, có nguồn gốc từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác của phổi [11]. UTP đƣợc chia thành 2 loại chính là UTP tế bào nhỏ và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN tiếp tục đƣợc chia thành ung thƣ biểu mô tuyến (có nguồn gốc từ các tế bào tiết nhày), ung thƣ biểu mô vảy (có nguồn gốc từ tế bào đƣờng dẫn khí trong phổi), ung thƣ biểu mô tế bào lớn và loại không xác định [12]. Dịch tễ học Năm 2018, cơ quan nghiên cứu Ung thƣ Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thƣ đã hiệu chỉnh theo tuổi (số trƣờng hợp ung thƣ/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thƣ thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thƣ đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.

Số liệu cho thấy tỷ lệ mắc ung thƣ có xu hƣớng gia tăng ở hầu hết các nƣớc trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nƣớc đang phát triển. Theo WHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu ngƣời bị phát hiện mắc ung thƣ, hơn 9,6 triệu ngƣời trong số này tử vong. Số ca ung thƣ mới ở nƣớc ta tăng nhanh từ 68.000 ngƣời năm 2000 lên 164.671 ngƣời vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200. Năm bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thƣ gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thƣ phổi (14,4%), ung thƣ dạ dày (10,6%), ung thƣ đại tràng và ung thƣ vú.

Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thƣ phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung thƣ đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thƣ phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trƣờng hợp tử vong [2]. Theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thƣ phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới.

Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 35,1/100000 và 3 13,9/100000. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và 13,2/100. Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá : Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thƣ phổi, ƣớc đoán 90% bệnh nhân bị ung thƣ phổi nguyên nhân do hút thuốc lá.

Nguy cơ phát triển thành ung thƣ phổi ở ngƣời hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần ngƣời không hút thuốc lá. Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thƣ phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác nhƣ yếu tố gen sinh ung thƣ, asbetose [13]. - Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thƣ phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trƣờng hợp ung thƣ phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% nam giới ở Pháp.

Các chất gây ung thƣ phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong đƣợc báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [13]. - Ô nhiễm không khí trong nhà đƣợc coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thƣ với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thƣ phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhƣng phù hợp [13]. - Gen: ngƣời ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21.

Gen p53, gen đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [13]. - Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa các trƣờng hợp ung thƣ phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chƣa từng hút thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1. Các bệnh nhân có tiền sử lao phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thƣ phổi, theo 1 nghiên cứu đƣợc thực hiện tại Thƣợng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thƣ phổi của bệnh nhân tiền sử lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thƣờng phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%).

Còn lại, đại đa số các ung thƣ phổi đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn 4 thƣơng, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tƣơng ứng.  Các triệu chứng hô hấp:  Khó thở: Triệu chứng này thƣờng gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đƣờng hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết nhiều dịch đờm dãi.  Thở rít: Do tổn thƣơng lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản gây hẹp đƣờng thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.  Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi.

 Ho có đờm lẫn máu rải rác số lƣợng ít, ho ho máu số lƣợng nhiều khi u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu.  Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:  Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị trí khối u. Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở dƣới xƣơng đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi.  Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dƣới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc hoặc khối u ở phổi trái lan vào trung thất.

Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thƣờngliệt dây thanh trái.  Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thƣợng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.  Nấc: Do tổn thƣơng thần kinh hoành và thần kinh phế vị.  Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thƣơng dây thanh quản quặt ngƣợc dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.

 Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trƣờng hợp tràn dịch cuối cùng đƣợc xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.  Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân thƣờng biểu hiện khó thở ( đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dƣới xƣơng ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.