Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong nhóm các bệnh ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo số liệu của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới ghi nhận khoảng 1,82 triệu trường hợp mới mắc và 1,59 triệu trường hợp tử vong do căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu thống kê cùng năm ghi nhận 21,87 nghìn ca mới mắc và 19,56 nghìn ca tử vong; trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tỷ lệ 80 - 85%. Đáng chú ý, có tới 62,55% bệnh nhân khi nhập viện đã ở giai đoạn tiến triển, không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn.

Phương pháp điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, điều trị đích và hóa chất tùy thuộc vào giai đoạn và phân loại mô bệnh học. Trong đó, điều trị hóa chất giữ vai trò trọng tâm đối với các trường hợp UTPKTBN giai đoạn muộn. Vinorelbine là một trong những thuốc hóa trị thế hệ mới thuộc nhóm vinca alkaloid, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điều trị UTP từ năm 1994.

Thuốc có hai dạng dùng: đường truyền tĩnh mạch và đường uống. Vinorelbine dạng uống với liều 60 và 80 mg/m² diện tích da có sinh khả dụng tương đương dạng truyền tĩnh mạch liều 25 và 30 mg/m², mang lại ưu điểm thuận tiện cho bệnh nhân ngoại trú (tự dùng thuốc tại nhà), hạn chế nguy cơ sốc thuốc và loại bỏ hoàn toàn biến chứng kích ứng hoặc hoại tử mô do hiện tượng thoát mạch. Mặc dù được sử dụng phổ biến trên thế giới, tại Việt Nam số lượng công trình nghiên cứu khảo sát việc sử dụng và đánh giá tác dụng không mong muốn (TDKMM) của vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế.

Từ thực tế lâm sàng đó, khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học của tác giả Vũ Thị Loan (Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, 2017) được thực hiện với 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  2. Phân tích hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  • Đối tượng nghiên cứu: Toàn bộ bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hoặc IV có chỉ định sử dụng vinorelbine đường uống, điều trị tối thiểu 3 chu kỳ (21 ngày) và có hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ.
  • Phạm vi không gian: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  • Phạm vi thời gian: Thu thập hồi cứu dữ liệu điều trị của bệnh nhân từ tháng 01/2015 đến hết tháng 11/2016.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên các khung lý thuyết, hướng dẫn chuyên môn và quy chuẩn dược lâm sàng hiện hành:

  • Dược lực và dược động học: Vinorelbine (mã ATC: L01C A04) là dẫn chất bán tổng hợp của vinca alkaloid với cấu trúc biến đổi ở gốc catharanthine. Cơ chế tác dụng phân tử là gắn chọn lọc vào tubulin, ức chế quá trình trùng hợp vi ống trong thoi vô sắc ở pha phân bào G2/M, dẫn đến tế bào chết theo chương trình. Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa (Tmax từ 1,5 đến 3 giờ; Cmax đạt xấp xỉ 130 ng/ml với liều 80 mg/m²), thể tích phân bố lớn (Vd trung bình 21,2 l/kg), chuyển hóa chủ yếu qua isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 tạo thành 4-O-deacetylvinorelbine (chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất trong tuần hoàn), thanh thải qua gan đạt 0,72 l/h/kg và thời gian bán thải trung bình khoảng 40 giờ.
  • Khung hướng dẫn điều trị và tiêu chí liều dùng: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hóa chất ung thư phổi của Bộ Y tế (2013); Nhãn thông tin kê đơn Navelbine của FDA (1994); Dược thư quốc gia Mỹ (AHFS Drug Information); Hướng dẫn sử dụng Navelbine của nhà sản xuất. Tiêu chuẩn liều khuyến cáo bao gồm: liều khởi đầu 60 mg/m²/tuần trong 3 tuần đầu; tăng liều lên 80 mg/m²/tuần từ tuần thứ 4 nếu số lượng bạch cầu hạt không hạ dưới 500/mm³ hoặc không hạ xuống 500 - 1000/mm³ quá một lần trong 3 tuần đầu.
  • Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn: Hệ thống phân loại TNM lần thứ 7 của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC, 2009) được Ủy ban Phòng chống Ung thư Quốc tế (UICC) thông qua năm 2010.
  • Công thức diện tích bề mặt cơ thể (BSA): Tính theo công thức Mosteller: $$\text{BSA } (\text{m}^2) = \sqrt{\frac{\text{Chiều cao } (\text{cm}) \times \text{Cân nặng } (\text{kg})}{3600}}$$
  • Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả: Đáp ứng lâm sàng (tốt, như cũ, kém đi); Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) gồm 4 mức độ: đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh giữ nguyên/ổn định (SD), bệnh tiến triển (PD); Định lượng nồng độ dấu ấn khối u CEA (giá trị bình thường < 4,3 ng/ml) và Cysfra 21-1 (giá trị bình thường < 3,3 ng/ml).
  • Tiêu chuẩn đánh giá TDKMM: Độc tính được định danh và phân loại mức độ nghiêm trọng theo tiêu chuẩn CTCAE phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI).

Phương pháp nghiên cứu thực tế:

  • Thiết kế: Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên bệnh án lưu trữ.
  • Cỡ mẫu: Toàn bộ 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu và không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ (loại trừ bệnh nhân < 18 tuổi, không điều trị đủ liệu trình, hồ sơ thiếu dữ liệu hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng khác) trong giai đoạn 01/2015 – 11/2016.
  • Xử lý số liệu: Thu thập qua bệnh án mẫu chuyên biệt, quản lý dữ liệu bằng Microsoft Excel 2013 và phân tích thống kê trên phần mềm SPSS phiên bản 20.0. Các biến định tính được mô tả bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%); các biến định lượng được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD); kiểm định mối liên quan bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) với ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác lập tại $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết dịch tễ học UTP trên thế giới và tại Việt Nam theo báo cáo Globocan/IARC (2012). Tác giả trình bày chi tiết bệnh học UTPKTBN bao gồm các triệu chứng lâm sàng kinh điển (ho khan kéo dài trên 2 tuần, ho ra máu, đau tức ngực, khó thở, hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp) và hệ thống cận lâm sàng (X-quang lồng ngực, cắt lớp vi tính CT, PET/CT, MRI, sinh thiết mô bệnh học, phân tích đột biến EGFR và các chất chỉ điểm sinh học). Chương 1 phân tích nguyên tắc phối hợp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị theo phân loại giai đoạn TNM lần thứ 7 của AJCC/UICC.

Về dược chất vinorelbine, chương này mô tả cơ chế gắn tubulin làm tan rã thoi phân bào, các thông số dược động học dạng uống, hướng dẫn liều dùng chuẩn và quy tắc hiệu chỉnh liều khi suy giảm chức năng gan hoặc tụt bạch cầu hạt. Cuối chương, tác giả điểm luận các nghiên cứu tiêu biểu: nghiên cứu quốc tế của Gridelli và cộng sự trên bệnh nhân cao tuổi (đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh 55%), nghiên cứu của Helbekkmo và cộng sự so sánh phác đồ vinorelbine/carboplatin với gemcitabine/carboplatin, và nghiên cứu trong nước của Phạm Văn Trường (2012) trên 41 bệnh nhân UTPKTBN dùng phác đồ vinorelbine – cisplatin truyền tĩnh mạch.

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương II chi tiết hóa quy trình triển khai nghiên cứu hồi cứu trên 73 bệnh nhân tại Bệnh viện Bạch Mai. Tác giả xác lập cụ thể các biến số nghiên cứu: đặc điểm nhân khẩu học (tuổi, giới), chỉ số nhân trắc (chiều cao, cân nặng, diện tích bề mặt cơ thể tính theo Mosteller), giai đoạn bệnh (IIIA, IIIB, IV), loại mô bệnh học, cơ quan di căn và các phương pháp can thiệp trước đó.

Chương này quy định rõ các tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc: tính hợp lý của chỉ định theo Hướng dẫn của Bộ Y tế (2013), phân nhóm liều dùng thực tế so với liều khuyến cáo (nhóm liều khuyến cáo $60 - 80\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$; nhóm liều thấp hơn khuyến cáo $< 60\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$), cùng phương thức theo dõi hiệu quả theo 4 mốc thời gian (sau 3, 6, 9 và 12 chu kỳ) dựa trên RECIST và nồng độ CEA, Cysfra 21-1. Tiêu chí ghi nhận biến cố bất lợi được chuẩn hóa theo danh mục CTCAE v4.0 đối với cả độc tính lâm sàng lẫn chỉ số cận lâm sàng (huyết học, AST, ALT, bilirubin, ure, creatinin).

Chương III: Kết quả nghiên cứu

Chương III trình bày số liệu thống kê thu được từ 73 bệnh nhân (năm 2015: 41 ca; năm 2016: 32 ca) với tổng số 410 chu kỳ điều trị (trung bình 5,6 chu kỳ/bệnh nhân). Số lượng bệnh nhân theo dõi giảm dần theo chu kỳ: chu kỳ 1-3 có 73 ca; chu kỳ 4-6 có 42 ca; chu kỳ 7-9 có 18 ca; chu kỳ 10-12 còn 11 ca.

  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Tuổi trung bình là $62,6 \pm 9,2$ (từ 44 đến 83 tuổi), nhóm 60 - 69 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (47,9%). Nam giới chiếm 58,9% (43 bệnh nhân), nữ giới chiếm 41,1% (30 bệnh nhân), tỷ lệ nam/nữ đạt 1,43. 100% bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn: giai đoạn IV chiếm 78,1% (57 ca), giai đoạn IIIA chiếm 13,7% (10 ca), giai đoạn IIIB chiếm 8,2% (6 ca). Về mô bệnh học, ung thư biểu mô tuyến chiếm ưu thế tuyệt đối với 91,8% (67 ca), biểu mô tế bào vảy chiếm 6,8% (5 ca), loại khác chiếm 1,4%.
  • Di căn và tiền sử điều trị: Có 32 bệnh nhân (43,9%) ghi nhận di căn xa (41 ca không rõ thông tin); trong đó di căn 1 cơ quan chiếm 33,0%, di căn từ 2 cơ quan trở lên chiếm 9,9%. Xương là vị trí di căn phổ biến nhất (21,9%, 16 ca), tiếp đến là não (15,1%, 11 ca), gan (5,5%) và màng phổi (4,1%). Đa số bệnh nhân (90,4%, 66 ca) đã từng tiếp nhận các can thiệp điều trị trước đó; riêng tiền sử dùng hóa chất chiếm 87,67% (43 ca chỉ dùng hóa chất; 12 ca kết hợp hóa chất - xạ trị; 9 ca kết hợp phẫu thuật - hóa chất). Bệnh mắc kèm phổ biến nhất là tăng huyết áp (13,7%, 10 ca).
  • Tình hình sử dụng thuốc: 100% trường hợp sử dụng biệt dược Navelbine dạng viên nang mềm (hàm lượng 20 mg hoặc 30 mg) qua đường uống theo phác đồ đơn độc, phù hợp với hướng dẫn của Bộ Y tế. Liều dùng trung bình thực tế là $54,7\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ (thấp hơn 8,8% so với liều khuyến cáo tối thiểu), dao động từ $33,5\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ đến $75,0\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$. Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo chiếm tới 76,7% (56 ca), trong đó mức liều 50 - 60 mg/m²/tuần chiếm 53,4%; chỉ có 23,3% bệnh nhân (17 ca) dùng đúng dải liều khuyến cáo (60 - 80 mg/m²/tuần). Tỷ lệ dùng liều thấp có xu hướng tăng dần theo các chu kỳ (từ 79,5% ở chu kỳ 1-3 lên 100% ở chu kỳ 10-12).
  • Hiệu quả điều trị: Về lâm sàng, các triệu chứng đau ngực, ho khan và khó thở giảm lần lượt là 6,8%, 5,5% và 5,5%. Đánh giá theo RECIST trong toàn bộ thời gian nghiên cứu: không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn (CR = 0%), đáp ứng một phần (PR) đạt 37,0% (27 ca), bệnh ổn định (SD) đạt 46,6% (34 ca), bệnh tiến triển (PD) chiếm 16,4% (12 ca). Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR = PR + SD) đạt 83,6%. Bệnh nhân giai đoạn IIIA đạt tỷ lệ PR cao hơn giai đoạn IV (50,0% so với 35,1%; $p > 0,05$). Mức liều cao hơn cho tỷ lệ đáp ứng một phần tốt hơn ($66,7%$ ở nhóm 70 - 80 mg/m² so với $25,0%$ ở nhóm 30 - 40 mg/m²; $p > 0,05$). Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ chất chỉ điểm u giảm trong cả quá trình điều trị là 21,4% đối với CEA và 18,5% đối với Cysfra 21-1.
  • Tác dụng không mong muốn: 100% bệnh nhân gặp ít nhất một TDKMM trong quá trình điều trị. Các biến cố lâm sàng và cận lâm sàng ghi nhận theo bảng sau:
Nhóm biến cố Tác dụng không mong muốn Tần số (n) Tỷ lệ (%)
Biểu hiện lâm sàng Buồn nôn 23 31,5%
Nôn 18 24,7%
Mệt mỏi 15 20,5%
Sốt 6 8,2%
Độc tính huyết học Giảm hematocrit 21 28,8%
Giảm hemoglobin 17 23,3%
Giảm số lượng hồng cầu 15 20,5%
Giảm số lượng tiểu cầu 7 9,6%
Giảm số lượng bạch cầu 4 5,5%
Độc tính sinh hóa Tăng nồng độ creatinin máu 21 28,8%
Tăng nồng độ ure máu 12 16,4%
Tăng men gan ALT 8 11,0%
Tăng bilirubin toàn phần 7 9,6%
Tăng men gan AST 6 8,2%

Tần suất xuất hiện TDKMM tăng tỷ lệ thuận với bậc liều sử dụng: liều 30 - 40 mg/m² có tỷ lệ xuất hiện trung bình là 10,7%, liều 40 - 50 mg/m² là 14,3%, liều 50 - 60 mg/m² là 14,5%, nhóm liều 60 - 70 mg/m² là 29,1% và nhóm liều 70 - 80 mg/m² là 28,6%. Độc tính huyết học và men gan có xu hướng tích lũy và tăng dần ở các chu kỳ sau (tỷ lệ bệnh nhân có AST cao tăng từ 6,8% trước điều trị lên 22,2% sau chu kỳ 12).

Chương IV: Bàn luận

Chương Bàn luận đối chiếu các kết quả thu được với y văn trong và ngoài nước:

  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Độ tuổi trung bình 62,6 và tỷ lệ nam/nữ 1,43 phản ánh đúng đặc trưng dịch tễ học UTPKTBN tại các nước châu Á. Tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến chiếm ưu thế vượt trội (91,8%) hoàn toàn phù hợp với xu hướng biến đổi mô bệnh học ung thư phổi toàn cầu trong những thập niên gần đây.
  • Mô hình dùng liều thực tế: Tác giả giải thích hiện tượng 76,7% bệnh nhân phải sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo (trung bình $54,7\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$) xuất phát từ thực tế lâm sàng: phần lớn bệnh nhân là người cao tuổi (trên 60% từ 60 đến 80 tuổi), được chẩn đoán ở giai đoạn rất muộn (78,1% giai đoạn IV), có bệnh lý kèm theo và 90,4% đã trải qua các đợt hóa trị/xạ trị trước đó khiến chức năng tủy xương suy giảm. Việc các bác sĩ chủ động hạ liều và giảm dần qua các chu kỳ là giải pháp cá thể hóa trị liệu nhằm bảo đảm dung nạp, tránh suy kiệt cho người bệnh.
  • Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ đáp ứng một phần 37,0% và kiểm soát bệnh 83,6% chứng minh vinorelbine dạng uống đơn trị duy trì hiệu lực kháng u tốt trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN tiến xa. Kết quả này tương đồng với các thử nghiệm quốc tế của Gridelli (tỷ lệ kiểm soát bệnh 55% trên bệnh nhân cao tuổi) và nghiên cứu của Phạm Văn Trường (đáp ứng thực thể 29,3% khi phối hợp cisplatin).
  • Hồ sơ an toàn: Mặc dù 100% bệnh nhân gặp tác dụng phụ, song phần lớn các biến cố xuất hiện với tỷ lệ dưới 30%, chủ yếu là rối loạn tiêu hóa nhẹ và giảm các dòng tế bào máu. Điều này chứng minh vinorelbine dạng uống có mức độ an toàn chấp nhận được, hạn chế đáng kể các biến cố nặng nề so với đường truyền tĩnh mạch hoặc các phác đồ phối hợp đa hóa chất.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã trích xuất và tổng hợp được hệ thống số liệu lâm sàng thực tế về việc sử dụng vinorelbine dạng uống:

  • Khảo sát toàn diện trên 73 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa (78,1% giai đoạn IV; 91,8% ung thư biểu mô tuyến; 90,4% đã từng điều trị trước đó).
  • Xác định liều dùng trung bình thực tế của vinorelbine dạng uống là $54,7\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$, với 76,7% bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo của nhà sản xuất nhằm phù hợp với thể trạng và tiền sử điều trị.
  • Ghi nhận hiệu quả kháng u thực tế theo tiêu chuẩn RECIST: tỷ lệ đáp ứng một phần đạt 37,0%, bệnh ổn định đạt 46,6%, tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 83,6%, bệnh tiến triển chiếm 16,4% và không có trường hợp nào đáp ứng hoàn toàn.
  • Xác nhận sự cải thiện rõ rệt về triệu chứng cơ năng: giảm đau ngực (6,8%), giảm ho khan (5,5%), giảm khó thở (5,5%); đồng thời ghi nhận nồng độ CEA huyết thanh giảm ở 21,4% và Cysfra 21-1 giảm ở 18,5% bệnh nhân.
  • Phân tích chi tiết mô hình TDKMM: xác lập mối liên hệ tỷ lệ thuận giữa mức liều và tần suất xuất hiện độc tính (tần suất biến cố ở nhóm liều $60 - 80\text{ mg/m}^2$ cao gấp 2,6 lần nhóm liều $30 - 40\text{ mg/m}^2$). Các biến cố thường gặp nhất gồm buồn nôn (31,5%), giảm hematocrit (28,8%), tăng creatinin máu (28,8%) và nôn (24,7%).

Đóng góp thực tiễn của đề tài: Khóa luận đã cung cấp bằng chứng thực nghiệm về mô hình sử dụng vinorelbine đường uống đơn trị liệu tại một trung tâm ung bướu chuyên khoa hàng đầu Việt Nam. Công trình chỉ ra khoảng cách rõ rệt giữa liều lý thuyết theo khuyến cáo của nhà sản xuất ($60 - 80\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$) với thực hành điều trị thực tế (bác sĩ lâm sàng chủ động giảm liều do bệnh nhân cao tuổi và đã qua nhiều đợt điều trị trước đó). Dữ liệu này cung cấp cơ sở tham chiếu thực chứng cho các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng trong việc xây dựng phác đồ hóa trị ngoại trú, giúp cân bằng giữa hiệu quả kiểm soát khối u và khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân thể trạng yếu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên nội dung thảo luận và phạm vi thực tế được tác giả nêu trong khóa luận:

  • Thiết kế hồi cứu: Nghiên cứu thu thập dữ liệu thứ cấp từ bệnh án lưu trữ nên gặp tình trạng khuyết thiếu một số thông tin quan trọng: 45,2% bệnh nhân không rõ triệu chứng lâm sàng ban đầu, 57,1% không xác định được đầy đủ vị trí di căn chi tiết và 80,8% bệnh án không ghi nhận rõ tiền sử bệnh lý mạn tính mắc kèm.
  • Giới hạn không gian và cỡ mẫu: Đề tài chỉ thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện Bạch Mai với cỡ mẫu 73 bệnh nhân. Cỡ mẫu giảm nhanh qua các chu kỳ (từ 73 ca ở chu kỳ 1-3 giảm xuống chỉ còn 11 ca ở chu kỳ 10-12), làm hạn chế lực thống kê khi phân tích biến thiên độc tính và đáp ứng ở các chu kỳ muộn.
  • Thiếu chỉ số sống còn dài hạn: Nghiên cứu chưa theo dõi và đánh giá được thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) cũng như thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Triển khai các nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm theo dõi đầy đủ hồ sơ bệnh học và kiểm soát dữ liệu chặt chẽ.
  • Mở rộng đánh giá thời gian sống còn dài hạn (PFS, OS) và đo lường chất lượng cuộc sống (QoL) của bệnh nhân điều trị duy trì bằng vinorelbine đường uống.
  • Nghiên cứu nồng độ thuốc trong huyết tương (dược động học cá thể) để làm rõ mối tương quan giữa liều dùng, nồng độ và độc tính trên người bệnh Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị thực tiễn và học thuật cho các nhóm đối tượng sau:

  • Sinh viên, học viên ngành Dược học (đặc biệt là Dược lâm sàng): Tham khảo phương pháp thiết kế nghiên cứu khảo sát sử dụng thuốc (Drug Utilization Research), cách thức xây dựng phiếu thu thập thông tin bệnh án và phương pháp áp dụng các quy chuẩn quốc tế (RECIST, CTCAE v4.0, công thức Mosteller) vào phân tích dữ liệu lâm sàng.
  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Nội hô hấp: Có thêm dữ liệu thực tế về khả năng dung nạp, tỷ lệ đáp ứng và mức liều tối ưu của vinorelbine dạng uống đơn trị trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn (đặc biệt là nhóm cao tuổi, tái phát hoặc không còn chỉ định phác đồ phối hợp platin).
  • Dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện: Dữ liệu về mô hình liều dùng thực tế và tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo từng mức liều là căn cứ hữu ích để thực hiện giám sát điều trị, tư vấn chỉnh liều cho bác sĩ và hướng dẫn bệnh nhân ngoại trú nhận biết, xử trí sớm các biến cố bất lợi đường tiêu hóa và huyết học.
  • Các phần nội dung đáng tham khảo nhất: Bảng đối chiếu liều khuyến cáo theo số lượng bạch cầu hạt tại Chương I; quy trình đánh giá biến cố bất lợi theo CTCAE v4.0 tại Chương II; và các bảng dữ liệu tương quan giữa liều dùng với mức độ đáp ứng RECIST cũng như tần suất TDKMM tại Chương III.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu lại sử dụng vinorelbine với mức liều thấp hơn khuyến cáo của nhà sản xuất?
Trong nghiên cứu, có 76,7% bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo (liều trung bình đạt $54,7\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ so với mức chuẩn $60 - 80\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$). Lý do thực tế được tác giả ghi nhận là do đối tượng nghiên cứu phần lớn là người cao tuổi (độ tuổi trung bình 62,6; nhóm 60 - 69 tuổi chiếm 47,9%), phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn (78,1% giai đoạn IV) và có tới 90,4% bệnh nhân đã trải qua các can thiệp phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa trị trước đó (riêng tiền sử dùng hóa chất chiếm 87,67%). Chức năng tủy xương và thể trạng của bệnh nhân suy giảm đòi hỏi bác sĩ lâm sàng phải chủ động hạ liều điều trị để hạn chế tối đa nguy cơ độc tính tích lũy.

2. Tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST của vinorelbine đường uống trong nghiên cứu đạt kết quả như thế nào?
Theo tiêu chuẩn RECIST đánh giá trong toàn bộ thời gian điều trị trên 73 bệnh nhân, không có trường hợp nào đạt đáp ứng hoàn toàn (CR = 0%). Có 27 bệnh nhân đạt đáp ứng một phần (PR, chiếm 37,0%), 34 bệnh nhân đạt mức bệnh giữ nguyên/ổn định (SD, chiếm 46,6%) và 12 bệnh nhân có bệnh tiến triển (PD, chiếm 16,4%). Như vậy, tổng tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR = PR + SD) của phác đồ vinorelbine đường uống đơn trị đạt 83,6%.

3. Những tác dụng không mong muốn nào xuất hiện phổ biến nhất ở bệnh nhân điều trị bằng vinorelbine dạng uống?
Nghiên cứu ghi nhận 100% bệnh nhân gặp ít nhất một TDKMM trong quá trình điều trị. Các biến cố có tần suất xuất hiện cao nhất bao gồm: buồn nôn (31,5%, 23 ca), giảm hematocrit (28,8%, 21 ca), tăng nồng độ creatinin máu (28,8%, 21 ca), nôn (24,7%, 18 ca), giảm nồng độ hemoglobin (23,3%, 17 ca) và mệt mỏi (20,5%, 15 ca). Các biến cố ít gặp hơn gồm tăng ure máu (16,4%), tăng ALT (11,0%), giảm tiểu cầu (9,6%), sốt (8,2%) và giảm bạch cầu (5,5%).

4. Mức liều vinorelbine sử dụng có mối liên quan như thế nào đối với hiệu quả điều trị và tần suất xuất hiện tác dụng phụ?
Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị và độc tính đều tỷ lệ thuận với mức liều sử dụng:

  • Về hiệu quả: Nhóm bệnh nhân dùng liều cao ($70 - 80\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$) đạt tỷ lệ đáp ứng một phần lên tới 66,7% và không có ca nào bệnh tiến triển (0%); trong khi nhóm dùng liều thấp ($30 - 40\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$) chỉ đạt tỷ lệ đáp ứng một phần 25,0% và tỷ lệ bệnh tiến triển là 25,0% ($p > 0,05$).
  • Về độc tính: Tần suất xuất hiện TDKMM trung bình tăng rõ rệt từ 10,7% ở mức liều $30 - 40\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ lên 14,3% ở mức liều $40 - 50\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ và đạt trên 28% ở các mức liều từ $60\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$ trở lên (cao gấp 2,6 lần so với nhóm liều thấp nhất).

5. Hai dấu ấn sinh học ung thư được khảo sát trong đề tài biến thiên ra sao trong quá trình điều trị?
Hai chất chỉ điểm u được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị là CEA và Cysfra 21-1. Trong toàn bộ quá trình điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA giảm là 21,4% và Cysfra 21-1 giảm là 18,5%. Xét theo các chu kỳ điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm sau 3, 6, 9 chu kỳ lần lượt là 28,2%, 40,7% và 62,5% (đến chu kỳ 12 là 30,0%). Tương tự, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số Cysfra 21-1 giảm sau 3, 6, 9 và 12 chu kỳ lần lượt đạt 16,0%, 50,0%, 40,0% và 37,5%, phản ánh xu hướng đáp ứng tích cực của khối u đối với thuốc qua các đợt điều trị ban đầu.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Vũ Thị Loan đã phản ánh toàn diện thực trạng sử dụng viên nang mềm vinorelbine đường uống đơn trị liệu trên 73 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả nghiên cứu chứng minh rằng dù đa số bệnh nhân phải dùng liều thấp hơn khuyến cáo (trung bình $54,7\text{ mg/m}^2/\text{tuần}$) do tuổi cao và tiền sử điều trị nặng nề, phác đồ vẫn mang lại tỷ lệ kiểm soát bệnh khả quan đạt 83,6% cùng sự thuyên giảm rõ rệt các triệu chứng lâm sàng. Các tác dụng không mong muốn chủ yếu ở mức độ nhẹ đến vừa, tăng theo mức liều nhưng nhìn chung dung nạp tốt đối với bệnh nhân ngoại trú. Công trình là tài liệu tham khảo thực chứng có giá trị cho thực hành dược lâm sàng và định hướng tối ưu hóa liều điều trị ung thư phổi theo thể trạng người bệnh Việt Nam.