Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Theo số liệu từ Báo cáo Ghi nhận Ung thư Toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2020, ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với khoảng 19,3 triệu ca mắc mới và gần 10 triệu trường hợp tử vong trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) cùng năm ghi nhận 182.563 ca mắc mới và 122.690 ca tử vong do ung thư; trong đó, ung thư phổi đứng hàng thứ hai về số ca mắc mới ở cả hai giới và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư gan. Về mặt phân loại bệnh học, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 80% tổng số các ca ung thư phổi.

Chiến lược điều trị UTPKTBN phụ thuộc mật thiết vào giai đoạn phát hiện bệnh. Ở giai đoạn sớm khu trú (giai đoạn I, II, IIIA), phẫu thuật và xạ trị giữ vai trò triệt căn. Ngược lại, đa phần bệnh nhân khi phát hiện đã ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa (IIIB-IV), nơi phẫu thuật không còn chỉ định triệt căn. Mục tiêu điều trị lúc này chuyển sang toàn thân nhằm kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống. Sự phát triển của sinh học phân tử đã mở ra hướng tiếp cận điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR-TKIs). Afatinib là thuốc ức chế EGFR-TKI thế hệ 2 có cơ chế ức chế không thuận nghịch toàn bộ các thụ thể thuộc họ ErbB, đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng quốc tế (LUX-Lung 3, LUX-Lung 6) là kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh so với hóa trị chuẩn. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu hệ thống đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như hiệu quả ban đầu của Afatinib trên bệnh nhân thực tế vẫn còn hạn chế về dữ liệu.

Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa của tác giả Nguyễn Thúy Nga thực hiện đề tài nhằm giải quyết hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.
  2. Đánh giá đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu được xác định rõ ràng:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV theo tiêu chuẩn AJCC 2018, mang đột biến gen EGFR nhạy cảm với Afatinib, và đã hoàn thành ít nhất 03 tháng điều trị liên tục bằng Afatinib.
  • Phạm vi không gian: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  • Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi hồi cứu số liệu bệnh án từ tháng 01/2020 đến tháng 12/2021.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận vận dụng hệ thống cơ sở lý thuyết chuyên sâu về giải phẫu bệnh, sinh học phân tử và dược lý học lâm sàng trong ung thư:

  • Cơ sở thụ thể sinh học phân tử: Phân tử thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR / HER1) là chuỗi polypeptide đơn gồm 1.186 acid amin, trọng lượng 170 kDa, thuộc gia đình thụ thể ErbB (gồm EGFR, HER2, HER3, HER4). Protein này có hoạt tính tyrosine kinase nội bào, khởi động chuỗi truyền tín hiệu quan trọng qua các con đường: RAS/RAF/MEK/MAPK/ERK, PI3K/Akt, PKC, Src, và JAK/STAT chi phối sự tăng sinh tế bào ác tính, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và thúc đẩy hình thành mạch.
  • Đặc điểm đột biến gen EGFR: Đột biến xảy ra chủ yếu tại các exon từ 18 đến 21 mã hóa cho vùng gắn ATP của miền tyrosine kinase. Hai dạng đột biến phổ biến nhất là mất đoạn trên exon 19 (Del19) và đột biến điểm L858R trên exon 21 (chiếm 85–90% tổng số đột biến). Ngoài ra, còn có các dạng đột biến hiếm gặp nhưng nhạy cảm với thuốc gồm G719X (exon 18), S768I (exon 20) và L861Q (exon 21).
  • Cơ chế tác động của Afatinib: Thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 2 liên kết cộng hóa trị không thuận nghịch với miền kinase của EGFR, HER2 và HER4, tạo ra sự phong bế kéo dài và toàn diện tín hiệu nội bào xuôi dòng so với các thuốc thế hệ 1 (như Erlotinib, Gefitinib vốn chỉ ức chế thuận nghịch).
  • Hệ thống phân loại và đánh giá chuẩn: Phân loại giai đoạn ung thư phổi theo hệ thống TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017); phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1999/2014); và tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) trong lượng giá đáp ứng khối u sau điều trị.

Phương pháp nghiên cứu được tiến hành theo các quy chuẩn thực hành nghiên cứu y học lâm sàng:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án ngoại trú, kết hợp theo dõi cặp đôi các chỉ số trước điều trị và sau 03 tháng can thiệp Afatinib.
  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: 39 bệnh nhân ngoại trú thỏa mãn đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ (loại trừ hồ sơ thiếu thông tin hoặc người bệnh từ chối tham gia), được thu nhận liên tục theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện.
  • Hệ số và biến số theo dõi: Bao gồm 15 nhóm biến số chính: tuổi, giới, tiền sử hút thuốc, nhóm triệu chứng toàn thân (gầy sút, mệt mỏi, sốt), triệu chứng hô hấp (ho, đau ngực, khó thở, hội chứng ba giảm), triệu chứng di căn, tác dụng phụ của thuốc, thể mô bệnh học, phân loại đột biến gen EGFR, kích thước khối u (T), vị trí thùy phổi, di căn hạch (N), vị trí di căn xa (M), biến thiên nồng độ chất chỉ điểm u (CEA, CYFRA 21-1) và mức độ đáp ứng khối u theo RECIST.
  • Thu thập và phân tích dữ liệu: Sử dụng bệnh án nghiên cứu chuẩn hóa. Dữ liệu được quản lý bằng Microsoft Excel và phân tích thống kê trên phần mềm IBM SPSS. Các biến định tính được so sánh bằng phép kiểm Chi-square ($\chi^2$), các biến định lượng liên tục đánh giá bằng paired t-test với ngưỡng ý nghĩa thống kê xác định tại $p < 0,05$. Nghiên cứu đảm bảo các nguyên tắc đạo đức y sinh, được lãnh đạo Trung tâm Ung bướu và Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai phê duyệt, cam kết bảo mật tuyệt đối danh tính bệnh nhân.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện kiến thức bệnh học UTPKTBN, phân tích các cơ chế bệnh sinh, hình thái lâm sàng theo vị trí u và mức độ lan tràn (triệu chứng xâm lấn thành ngực, hội chứng Pancoast-Tobias, Horner, chèn ép tĩnh mạch chủ trên, các hội chứng cận u). Tác giả hệ thống hóa vai trò của từng phương pháp cận lâm sàng từ chẩn đoán hình ảnh (X-quang, cắt lớp vi tính, siêu âm, MRI sọ não, xạ hình xương, PET/CT) đến chẩn đoán tế bào - mô bệnh học và phân tích đột biến gen. Đồng thời, chương 1 trình bày chi tiết về cấu trúc phân tử EGFR, các con đường nội bào và lịch sử phát triển của các thế hệ thuốc EGFR-TKI (thế hệ 1: Erlotinib, Gefitinib; thế hệ 2: Afatinib, Dacotinib; thế hệ 3: Osimertinib). Tác giả tổng thuật các nghiên cứu quốc tế lớn như thử nghiệm LUX-Lung, nghiên cứu gộp của Parasso A. và cộng sự (2021) trên 1.108 bệnh nhân, nghiên cứu của Ho GF (2019) tại Malaysia, cũng như đối chiếu các báo cáo trong nước của Nguyễn Thị Thái Hòa, Nguyễn Thanh Hoa, Đặng Văn Khiêm, Phạm Văn Luận nhằm thiết lập khung tham chiếu cho đề tài.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nội dung chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai trên 39 bệnh nhân trong thời gian từ tháng 01/2020 đến tháng 12/2021. Chương này xác định rõ tiêu chuẩn chẩn đoán, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (giai đoạn IIIB-IV, có đột biến EGFR nhạy cảm, dùng thuốc $\ge 3$ tháng) và tiêu chuẩn loại trừ. Tác giả trình bày bảng định nghĩa thao tác cho 15 biến số nghiên cứu, làm rõ tiêu chuẩn RECIST đánh giá đáp ứng u (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần khi giảm $\ge 30%$ đường kính, ổn định, và tiến triển khi tăng $\ge 20%$). Đồng thời, chương sách xác lập quy trình khống chế sai số qua kiểm tra chéo dữ liệu bệnh án, các thuật toán thống kê trên phần mềm SPSS và các quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng cụ thể thu được từ mẫu nghiên cứu qua 10 bảng số liệu và 6 biểu đồ:

  • Đặc điểm chung: Tuổi trung bình là $62,6 \pm 8,03$ (nhỏ nhất 46 tuổi, lớn nhất 81 tuổi); nhóm tuổi $>60$ chiếm ưu thế với 64,1%, không ghi nhận trường hợp dưới 40 tuổi. Tỷ lệ nữ giới là 53,8% (21 bệnh nhân) và nam giới là 46,2% (18 bệnh nhân). Tỷ lệ không hút thuốc lá chiếm 59% (23 bệnh nhân), trong đó nữ giới chiếm 91,3% nhóm không hút.
  • Lâm sàng: Triệu chứng toàn thân thường gặp nhất trước điều trị là gầy sút (46,2%), mệt mỏi (38,5%), sốt (10,3%). Triệu chứng hô hấp trước điều trị chủ yếu là đau ngực (61,5%) và ho (41,0%). Sau 3 tháng điều trị bằng Afatinib, tỷ lệ bệnh nhân không còn triệu chứng hô hấp tăng lên 64,1% (so với 7,7% ban đầu). Các triệu chứng di căn ghi nhận: đau xương (20,5%), đau đầu (12,8%), đau cột sống (7,7%), đau bụng (5,1%), khàn tiếng (5,1%); không ghi nhận hội chứng cận u.
  • Tác dụng không mong muốn của Afatinib: Tác dụng phụ thường gặp nhất là nổi ban ngoài da (20,5%), mệt mỏi, chán ăn (10,3%), tiêu chảy (7,7%), buồn nôn/nôn (5,1%), tăng men gan (5,1%), viêm quanh móng (2,6%).
  • Cận lâm sàng: Thể mô bệnh học chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến với 97,4% (38/39 trường hợp), ung thư biểu mô vảy chỉ chiếm 2,6% (1 trường hợp).
  • Phân tích đột biến EGFR: Đột biến xóa đoạn trên exon 19 chiếm 61,5% (24 bệnh nhân), đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm 25,6% (10 bệnh nhân). Các đột biến hiếm chiếm tỷ lệ 15,4% gồm G719X trên exon 18 (7,7%), L861Q trên exon 21 (5,1%), S768I trên exon 20 (2,6%); có 1 trường hợp mang đồng thời 2 đột biến hiếm (G719X và S768I).
  • Hình ảnh học và di căn: Kích thước khối u trên CLVT $\le 3\text{ cm}$ chiếm 48,7%; $3–5\text{ cm}$ chiếm 28,2%; $5–7\text{ cm}$ chiếm 12,8% và $>7\text{ cm}$ chiếm 10,3%. Vị trí u gặp nhiều nhất tại thùy dưới phổi phải (30,7%). Đánh giá hạch: nhóm hạch N3 chiếm tỷ lệ cao nhất (48,7%), tiếp đến là N0 (25,6%), N2 (15,4%) và N1 (10,3%). Vị trí di căn thường gặp nhất là xương (33,3%) và não (25,6%). Số lượng tổn thương di căn: 1 tổn thương chiếm 74,4%, 2 tổn thương chiếm 17,9%, không có tổn thương di căn xa chiếm 7,7%.
  • Chất chỉ điểm u và đáp ứng: Nồng độ CEA trung bình giảm từ $101,1 \pm 43,6\text{ ng/mL}$ xuống $55,3 \pm 19,7\text{ ng/mL}$ ($p = 0,209$). Nồng độ CYFRA 21-1 trung bình giảm từ $9,1 \pm 3,6\text{ ng/mL}$ xuống $3,9 \pm 1,5\text{ ng/mL}$ ($p = 0,305$). Đánh giá đáp ứng u theo RECIST sau 3 tháng ghi nhận: 7,7% đáp ứng hoàn toàn (3 bệnh nhân), 51,3% đáp ứng một phần (20 bệnh nhân), 33,3% bệnh ổn định (13 bệnh nhân), 7,7% bệnh tiến triển (3 bệnh nhân). Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 92,3%. Riêng nhóm 5 bệnh nhân mang đột biến hiếm ghi nhận 60% đáp ứng một phần và 40% ổn định.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh các chỉ số thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế. Về mặt dịch tễ, tỷ lệ mắc bệnh ưu thế ở nữ (53,8%) và người không hút thuốc (59%) phù hợp với đặc tính sinh học của nhóm UTPKTBN mang đột biến gen EGFR được báo cáo bởi Parasso (66,3% không hút thuốc), Kim HR (Hàn Quốc, 48% có đột biến ở người không hút), và nghiên cứu LUX-Lung 7 (nữ chiếm 62%). Về triệu chứng học, sự thuyên giảm ngoạn mục của các triệu chứng hô hấp sau 3 tháng can thiệp phản ánh hiệu quả kiểm soát u nguyên phát của Afatinib. Về sinh học phân tử, phân bố hai đột biến phổ biến (Del19 và L858R chiếm 87,1%) hoàn toàn tương thích với các công bố của Nguyễn Thanh Hoa, Đặng Văn Khiêm và các tác giả quốc tế. Đồng thời, tác giả biện giải sự an toàn của thuốc khi các tác dụng không mong muốn như nổi ban ngoài da (20,5%) hay tiêu chảy (7,7%) xuất hiện ở tỷ lệ kiểm soát được, không có trường hợp độc tính đe dọa tính mạng. Mặc dù các chỉ dấu sinh học CEA và CYFRA 21-1 đều có xu hướng giảm rõ rệt về mặt số học, sự khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$) do độ lệch chuẩn trong mẫu nghiên cứu lớn.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã đưa ra các kết quả định lượng cụ thể, phản ánh chính xác tình trạng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị bằng Afatinib tại Bệnh viện Bạch Mai.

Nhóm chỉ số theo dõi Kết quả ghi nhận tại thời điểm nghiên cứu ($n=39$)
Độ tuổi trung bình $62,6 \pm 8,03$ tuổi (phạm vi từ 46 đến 81 tuổi); nhóm tuổi $>60$ chiếm 64,1%.
Tỷ lệ giới tính Nữ giới chiếm 53,8% ($n=21$); Nam giới chiếm 46,2% ($n=18$).
Tiền sử hút thuốc lá Không hút thuốc: 59,0% ($n=23$); Có hút thuốc: 41,0% ($n=16$).
Mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến: 97,4% ($n=38$); Ung thư biểu mô vảy: 2,6% ($n=1$).
Phân bố đột biến EGFR Xóa đoạn exon 19: 61,5% ($n=24$); L858R exon 21: 25,6% ($n=10$); Đột biến hiếm (G719X, L861Q, S768I): 15,4% ($n=6$ biến đổi trên 5 bệnh nhân).
Vị trí di căn thường gặp Di căn xương: 33,3% ($n=13$); Não: 25,6% ($n=10$); Phổi/màng phổi: 17,9% ($n=7$).
Đáp ứng khối u (RECIST) Đáp ứng hoàn toàn (CR): 7,7%; Đáp ứng một phần (PR): 51,3%; Bệnh ổn định (SD): 33,3%; Tiến triển (PD): 7,7%. Tỷ lệ kiểm soát bệnh (CR+PR+SD): 92,3%.
Thay đổi chỉ số CEA Trước điều trị: $101,1 \pm 43,6\text{ ng/mL}$; Sau 3 tháng: $55,3 \pm 19,7\text{ ng/mL}$ ($p = 0,209$).
Thay đổi CYFRA 21-1 Trước điều trị: $9,1 \pm 3,6\text{ ng/mL}$; Sau 3 tháng: $3,9 \pm 1,5\text{ ng/mL}$ ($p = 0,305$).
Tác dụng ngoại ý của thuốc Nổi ban da: 20,5%; Mệt mỏi, chán ăn: 10,3%; Tiêu chảy: 7,7%; Buồn nôn/nôn: 5,1%; Tăng men gan: 5,1%; Viêm quanh móng: 2,6%.

Giải pháp và kiến nghị của tác giả:

  • Kiến nghị thực hiện xét nghiệm thường quy đột biến gen EGFR bằng các kỹ thuật sinh học phân tử cho toàn bộ bệnh nhân UTPKTBN ngay khi chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa hoặc di căn, nhằm tối ưu hóa việc chỉ định điều trị đích bước một với EGFR-TKIs như Afatinib.
  • Cần thiết lập phác đồ theo dõi chủ động các phản ứng phụ thường gặp (đặc biệt là phát ban da và tiêu chảy) trong suốt quá trình dùng thuốc ngoại trú để hỗ trợ người bệnh duy trì liều điều trị liên tục, hạn chế việc phải ngắt quãng hoặc giảm liều thuốc.

Đóng góp của khóa luận: Khóa luận đã cung cấp nguồn bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng thực tế về việc sử dụng Afatinib trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV tại một trung tâm ung bướu tuyến cuối của Việt Nam. Công trình ghi nhận tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 92,3% sau 3 tháng điều trị và khẳng định hiệu quả điều trị của Afatinib không chỉ dừng lại ở hai đột biến phổ biến (Del19 và L858R) mà còn ghi nhận đáp ứng khách quan cao (100% kiểm soát bệnh gồm 60% PR và 40% SD) trên nhóm bệnh nhân mang đột biến hiếm gặp (G719X, L861Q, S768I).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận tồn tại một số hạn chế do đặc thù của một đề tài tốt nghiệp đại học:

  • Cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ ($n = 39$), áp dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện tại một trung tâm duy nhất (Bệnh viện Bạch Mai), do đó tính đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân tại Việt Nam chưa cao.
  • Thiết kế nghiên cứu thuần túy là mô tả hồi cứu dựa trên hồ sơ bệnh án ngoại trú, tiềm ẩn nguy cơ thiếu hụt một số biến số phụ hoặc sai số ghi chép từ hồ sơ lưu trữ.
  • Thời gian theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị còn ngắn, mới chỉ dừng lại ở mốc 03 tháng sau khởi đầu điều trị; chưa theo dõi dài hạn để đánh giá hai chỉ tiêu sống còn quan trọng trong ung thư là thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
  • Biến thiên nồng độ chất chỉ điểm khối u (CEA và CYFRA 21-1) mặc dù giảm mạnh về giá trị tuyệt đối nhưng chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê do độ lệch chuẩn giữa các cá thể quá rộng và cỡ mẫu hạn chế.

Hướng nghiên cứu tiếp theo được mở ra: Cần triển khai các nghiên cứu tiến cứu với quy mô mẫu lớn hơn, thiết kế đa trung tâm, kéo dài thời gian theo dõi dọc để xác định chính xác trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (mPFS), thời gian sống toàn bộ (mOS) và phân tích các cơ chế đột biến kháng thuốc thứ phát (như T790M trên exon 20) sau điều trị Afatinib.

Giá trị tham khảo

Công trình khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho các đối tượng học thuật và chuyên môn:

  • Đối tượng học tập: Sinh viên y đa khoa, học viên bác sĩ nội trú, bác sĩ chuyên khoa định hướng Ung bướu, Hô hấp và Giải phẫu bệnh cần tài liệu tham khảo thực tế về phác đồ điều trị đích UTPKTBN.
  • Phần nội dung giá trị: Khung lý thuyết tổng quan về cấu trúc thụ thể EGFR, các con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào và cơ chế dược lý của các thế hệ EGFR-TKIs được tổng hợp có hệ thống; phương pháp chuẩn hóa tiêu chuẩn RECIST đánh giá đáp ứng khối u; và quy trình thu thập số liệu lâm sàng - cận lâm sàng đối với các bệnh án điều trị ngoại trú.
  • Giá trị thực hành lâm sàng: Cung cấp số liệu tham chiếu tại chỗ về tỷ lệ gặp các dạng đột biến EGFR (bao gồm cả tỷ lệ đột biến hiếm), vị trí di căn thường gặp (xương, não), và phổ tác dụng phụ của Afatinib trên bệnh thể trạng người Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Phân bố các dạng đột biến gen EGFR trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu có đặc điểm gì?

Nghiên cứu ghi nhận 87,1% bệnh nhân mang các đột biến gen EGFR phổ biến, trong đó đột biến xóa đoạn trên exon 19 chiếm ưu thế cao nhất với 61,5% (24 bệnh nhân), tiếp đến là đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm 25,6% (10 bệnh nhân). Nhóm đột biến hiếm gặp chiếm 15,4% mẫu nghiên cứu, bao gồm G719X trên exon 18 (3 bệnh nhân), L861Q trên exon 21 (2 bệnh nhân), và S768I trên exon 20 (1 bệnh nhân); trong đó có 01 trường hợp ghi nhận đồng thời cả 2 đột biến hiếm là G719X và S768I.

2. Tỷ lệ đáp ứng của khối u theo tiêu chuẩn RECIST sau 03 tháng điều trị bằng Afatinib đạt kết quả như thế nào?

Đánh giá lại bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực sau 3 tháng dùng Afatinib ghi nhận: 7,7% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn (3/39 ca); 51,3% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần (20/39 ca); 33,3% bệnh nhân có bệnh ổn định (13/39 ca); và 7,7% bệnh nhân có khối u tiến triển (3/39 ca). Tổng tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR = CR + PR + SD) đạt 92,3%.

3. Thuốc Afatinib có mang lại đáp ứng trên các bệnh nhân mang đột biến gen EGFR hiếm gặp trong nghiên cứu không?

Có. Trong số 5 bệnh nhân mang các đột biến EGFR hiếm (L861Q, G719X, S768I), kết quả đánh giá sau 3 tháng cho thấy 60% bệnh nhân (3 ca) đạt mức đáp ứng một phần và 40% bệnh nhân (2 ca) duy trì bệnh ở mức ổn định; không có bệnh nhân nào trong nhóm đột biến hiếm bị tiến triển bệnh tại thời điểm đánh giá.

4. Tác dụng phụ thường gặp nhất của Afatinib trên mẫu nghiên cứu là gì?

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nổi ban ngoài da dạng mụn, xuất hiện ở 20,5% bệnh nhân (8 ca). Các tác dụng phụ khác bao gồm mệt mỏi, chán ăn (10,3%), tiêu chảy (7,7%), buồn nôn/nôn (5,1%), tăng men gan (5,1%) và viêm quanh móng (2,6%). Toàn bộ các biến cố này đều ở mức độ kiểm soát được và không ghi nhận độc tính độ 3 hoặc độ 4 gây nguy hiểm đến tính mạng.

5. Nồng độ hai dấu ấn sinh học CEA và CYFRA 21-1 thay đổi ra sao sau 3 tháng dùng thuốc?

Nồng độ cả hai chất chỉ điểm u đều có xu hướng giảm rõ rệt sau 3 tháng điều trị. Nồng độ trung bình của CEA giảm từ $101,1 \pm 43,6\text{ ng/mL}$ xuống còn $55,3 \pm 19,7\text{ ng/mL}$ (giá trị tối đa giảm từ 1.109,2 xuống 749,9 ng/mL). Nồng độ trung bình của CYFRA 21-1 giảm từ $9,1 \pm 3,6\text{ ng/mL}$ xuống còn $3,9 \pm 1,5\text{ ng/mL}$ (giá trị tối đa giảm từ 163,3 xuống 12,4 ng/mL). Tuy nhiên, phân tích thống kê cho thấy sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với $p = 0,209$ (đối với CEA) và $p = 0,305$ (đối với CYFRA 21-1).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thúy Nga đã hoàn thành việc mô tả và phân tích toàn diện các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV mang đột biến EGFR được điều trị bằng Afatinib tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2020-2021. Kết quả thực nghiệm khẳng định tỷ lệ kiểm soát bệnh sau 3 tháng đạt 92,3%, triệu chứng hô hấp thuyên giảm ở 64,1% người bệnh, cùng hiệu quả kiểm soát u tốt trên cả nhóm đột biến gen phổ biến lẫn đột biến hiếm. Thuốc Afatinib thể hiện tính dung nạp an toàn với phổ tác dụng phụ chủ yếu trên da và tiêu hóa ở mức độ nhẹ đến vừa. Công trình là tài liệu tham khảo học thuật chuẩn mực, cung cấp nguồn dữ liệu thực tế giá trị cho việc đào tạo chuyên ngành ung thư học và định hướng ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích trong điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn tại Việt Nam.