Luận án tiến sĩ hóa học: Tổng hợp nanogel đa chức năng từ chitosan-pluronic cho điều trị ung thư

• Tác giả: Nguyễn Văn Toàn
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Ngọc Quyển
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Nanogel Đa Chức Năng Từ Chitosan-Pluronic Ứng Dụng Điều Trị Ung Thư
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CÁM ƠN
• MỤC LỤC
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư và những tiến bộ trong hóa trị liệu
• 1.2. Ung thư và những thách thức trong hóa trị liệu
• 1.3. Các hệ thống phân phối thuốc trên cơ sở vật liệu nano
• 1.4. Phân phối thuốc hướng đích
• 1.5. Hệ phân phối thuốc nanogel. Vật liệu chế tạo nanogel. Tính chất đặc trưng của nanogel
• 1.6. Ứng dụng của nanogel trong phân phối thuốc trị liệu
• 1.7. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan
• 1.7.1. Đặc điểm và tính chất của chitosan
• 1.7.2. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan
• 1.8. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở Pluronic
• 1.8.1. Đặc điểm và tính chất của Pluronic
• 1.8.2. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở Pluronic
• 1.9. Định hướng nghiên cứu hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan ghép Pluronic
• 1.10. Những nghiên cứu hệ phân phối thuốc nanogel chitosan ghép Pluronic
• 1.11. Lựa chọn tác nhân nang hóa cho nanogel chitosan ghép Pluronic
• 1.12. Hóa chất và thiết bị
• 1.12.1. Dụng cụ, thiết bị thí nghiệm
• 1.12.2. Thiết bị phân tích tính chất và cấu trúc của vật liệu
• 1.13. Tổng hợp chitosan – Pluronic (CS−Pluronic)
• 1.13.1. Tổng hợp folate−chitosan−Pluronic P123 (FA−CS−P123)
• 1.13.2. Tổng hợp chitosan−Pluronic P123−folate (CS−P123−FA)
• 1.13.3. Tổng hợp chitosan−Pluronic P123−biotin (CS−P123−BIO)
• 1.14. Xác định nồng độ micelle tới hạn (CMC) của nanogel
• 1.15. Xác định khả năng nang hóa thuốc của nanogel
• 1.16. Khảo sát khả năng giải phóng thuốc của nanogel
• 1.16.1. Động học quá trình giải phóng thuốc từ nanogel
• 1.17. Đánh giá sự ổn định trong quá trình bảo quản của nanogel mang thuốc sau khi đông khô
• 1.18. Đánh giá tính tương thích sinh học của nanogel và độc tính tế bào của hạt nanogel mang thuốc
• 1.18.1. Đánh giá khả năng hấp thu nội bào của các hạt nanogel mang thuốc
• 1.19. Phân tích thống kê
• 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Hệ phân phối thuốc CS−Pluronic
• 2.1.1. Tổng hợp NPC−Pluronic−NPC
• 2.1.2. Tổng hợp NPC−Pluronic−OH
• 2.1.3. Tổng hợp hệ phân phối thuốc CS−Pluronic
• 2.1.4. Xác định khả năng ghép của Pluronic lên mạch CS, khả năng nang hóa CUR và đặc điểm của nanogel
• 2.1.5. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng CUR của các nanogel CS−Pluronic/CUR
• 2.1.6. Đánh giá sự ổn định của nanogel CS−Pluronic/CUR trong quá trình bảo quản sau khi đông khô
• 2.1.7. Thử nghiệm tính tương thích sinh học của nanogel CS−Pluronic và độc tính tế bào ung thư vú của nanogel CS−Pluronic/CUR
• 2.1.8. Tổng kết các kết quả đạt được của hệ phân phối thuốc nanogel CS−Pluronic mang CUR
• 2.2. Tổng hợp hệ phân phối thuốc hướng đích với các phối tử folate (FA) và biotin (BIO)
• 2.2.1. Tổng hợp FA−CS−P123
• 2.2.2. Tổng hợp CS−P123−FA
• 2.2.3. Tổng hợp CS−P123−BIO
• 2.2.4. Xác định giá trị CMC, khả năng nang hóa PTX và đặc điểm của nanogel
• 2.2.5. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng PTX của các nanogel mang PTX
• 2.2.6. Đánh giá sự ổn định trong quá trình bảo quản của nanogel mang PTX sau khi đông khô
• 2.2.7. Thử nghiệm tính tương thích sinh học của nanogel và độc tính tế bào ung thư vú của nanogel mang PTX
• 2.2.8. Tổng kết các kết quả đạt được của hệ phân phối thuốc nanogel CS−Pluronic hướng đích mang PTX
• 3. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về nanogel và ứng dụng trong điều trị ung thư

Nanogel là hệ thống phân phối thuốc dựa trên công nghệ nano, được nghiên cứu rộng rãi nhờ khả năng tăng cường hiệu quả nang hóa thuốc và phân phối thuốc hướng đích. Chitosan và Pluronic là hai vật liệu chính được sử dụng để tổng hợp nanogel do tính tương thích sinh học và khả năng biến đổi hóa học cao. Chitosan, một polymer tự nhiên, có nhóm chức -NH2 dễ dàng tạo liên kết với các phân tử khác, trong khi Pluronic, một polymer tổng hợp lưỡng tính, giúp cải thiện tính tan của thuốc kỵ nước. Sự kết hợp giữa chitosan và Pluronic tạo ra hệ thống phân phối thuốc đa chức năng, có thể giải phóng thuốc tại vị trí khối u nhờ các phối tử hướng đích như acid folic và biotin.

1.1. Vai trò của nanogel trong phân phối thuốc

Nanogel được xem là hệ thống phân phối thuốc hiệu quả nhờ khả năng tăng cường tính tan của thuốc kỵ nước và kiểm soát quá trình giải phóng thuốc. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng nanogel dựa trên chitosan và Pluronic có thể nang hóa các dược chất như curcumin và paclitaxel, giúp tăng hiệu quả điều trị ung thư. Hệ thống này cũng giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc lên tế bào lành nhờ cơ chế phân phối hướng đích.

1.2. Ứng dụng của nanogel trong điều trị ung thư

Nanogel đã được ứng dụng trong điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư vú, phổi và đại trực tràng. Các nghiên cứu cho thấy nanogel dựa trên chitosan và Pluronic có khả năng ức chế tế bào ung thư hiệu quả hơn so với thuốc tự do. Đặc biệt, việc kết hợp các phối tử hướng đích như acid folic và biotin giúp tăng cường khả năng hấp thu thuốc vào tế bào ung thư, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

II. Tổng hợp và đặc tính của nanogel chitosan pluronic

Quá trình tổng hợp nanogel dựa trên chitosan và Pluronic bao gồm các bước ghép polymer và nang hóa thuốc. Chitosan được ghép với các loại Pluronic như L61, P123, F127 và F68 để tạo ra các hệ thống phân phối thuốc khác nhau. Các nghiên cứu chỉ ra rằng hiệu quả nang hóa thuốc phụ thuộc vào giá trị CMC (nồng độ micelle tới hạn) của Pluronic và chitosan. Nanogel được tổng hợp có cấu trúc ổn định, khả năng giải phóng thuốc kiểm soát và tính tương thích sinh học cao.

2.1. Quy trình tổng hợp nanogel

Quy trình tổng hợp nanogel bao gồm các bước ghép chitosan với Pluronic và nang hóa thuốc. Các phương pháp như FT-IR và 1H-NMR được sử dụng để xác định cấu trúc hóa học của nanogel. Kết quả cho thấy chitosan đã tăng cường hiệu quả nang hóa thuốc của Pluronic, đặc biệt là với curcumin và paclitaxel.

2.2. Đặc tính hóa lý của nanogel

Nanogel tổng hợp có kích thước hạt từ 50-200 nm, phù hợp cho việc phân phối thuốc trong cơ thể. Các nghiên cứu về DLS và TEM cho thấy nanogel có cấu trúc ổn định và khả năng giải phóng thuốc kiểm soát. Đặc biệt, nanogel dựa trên chitosan và Pluronic có tính tương thích sinh học cao, không gây độc cho tế bào lành.

III. Ứng dụng của nanogel chitosan pluronic trong điều trị ung thư vú

Nanogel dựa trên chitosan và Pluronic đã được nghiên cứu ứng dụng trong điều trị ung thư vú. Các thử nghiệm in vitro cho thấy nanogel mang curcumin và paclitaxel có khả năng ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 hiệu quả hơn so với thuốc tự do. Việc kết hợp các phối tử hướng đích như acid folic và biotin giúp tăng cường khả năng hấp thu thuốc vào tế bào ung thư, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

3.1. Hiệu quả điều trị của nanogel mang curcumin

Các nghiên cứu chỉ ra rằng nanogel mang curcumin có khả năng ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 hiệu quả. Curcumin được nang hóa trong nanogel có khả năng giải phóng kiểm soát, giúp tăng thời gian tác dụng và giảm tác dụng phụ lên tế bào lành.

3.2. Hiệu quả điều trị của nanogel mang paclitaxel

Nanogel mang paclitaxel được tổng hợp với các phối tử hướng đích như acid folic và biotin cho thấy khả năng ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 cao hơn so với paclitaxel tự do. Các phối tử hướng đích giúp tăng cường khả năng hấp thu thuốc vào tế bào ung thư, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.