Luận án tiến sĩ nghiên cứu sự biểu lộ và mối liên quan của các dấu ấn miễn dịch tế bào gốc ung thư her2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Luận án tiến sĩ nghiên cứu sự biểu lộ và mối liên quan của dấu ấn miễn dịch tế bào gốc ung thư her2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

• Tác giả: Nguyễn Khắc Tấn
• Người hướng dẫn: PGS. Phan Quốc Hoàn
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Mối Liên Quan Của Dấu Ấn Miễn Dịch Tế Bào Gốc Ung Thư HER2 Trong Ung Thư Dạ Dày
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học UTDD
• 1.2. Các yếu tố nguy cơ gây UTDD
• 1.3. Đặc điểm lâm sàng UTDD
• 1.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTDD
• 1.5. Vai trò gen HER2 trong UTDD
• 1.6. Khái niệm và nguồn gốc của HER2
• 1.7. Ứng dụng của dấu ấn HMMD HER2 trong lâm sàng
• 1.8. Vai trò của dấu ấn HMMD tế bào gốc ung thư trong UTDD
• 1.9. Khái niệm, nguồn gốc tế bào gốc và tế bào gốc ung thư
• 1.10. Dấu ấn HMMD tế bào gốc UTDD CD44
• 1.11. Dấu ấn HMMD tế bào gốc UTDD ALDH
• 1.12. Tình hình nghiên cứu về HER2, CD44, ALDH trong UTBMTDD
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.6. Đặc điểm chung của bệnh nhân
• 2.7. Đặc điểm nội soi dạ dày
• 2.8. Đặc điểm mô bệnh học
• 2.9. Sự biểu hiện của các dấu ấn HMMD
• 2.10. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.11. Khám bệnh nhân và các chỉ định cận lâm sàng
• 2.12. Nội soi dạ dày có sinh thiết
• 2.13. Phẫu thuật cắt u và cách xử lý mẫu mô u
• 2.14. Phương pháp phân tích MBH và HMMD tại Pháp
• 2.15. Phân tích và xử lý số liệu
• 2.16. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm và sự biểu hiện dấu ấn HMMD của bệnh nhân
• 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học của bệnh nhân
• 3.3. Sự biểu hiện của dấu ấn HER2, CD44 và ALDH
• 3.4. Mối liên quan giữa HER2, CD44 và ALDH với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.5. Mối liên quan giữa HER2 với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.6. Mối liên quan giữa CD44 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
• 3.7. Mối liên quan giữa ALDH với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
• 3.8. Liên quan giữa các kiểu hình miễn dịch của HER2, CD44, ALDH với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4. CHƯƠNG IV: MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỘI SOI, MBH VÀ SỰ BIỂU HIỆN DẤU ẤN HMMD TẾ BÀO GỐC UNG THƯ, HER2 CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi và MBH
• 4.2. Sự biểu hiện các dấu ấn miễn dịch trong mô UTDD
• 4.3. Mối liên quan giữa HER2, CD44, ALDH với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4.4. Mối liên quan giữa HER2 với một số yếu tố
• 4.5. Mối liên quan giữa tế bào gốc ung thư CD44 với một số yếu tố
• 4.6. Mối liên quan giữa tế bào gốc ung thư có biểu hiện ALDH với một số yếu tố
• 4.7. Liên quan đồng thời HER2, CD44, ALDH và một số yếu tố
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư dạ dày và dấu ấn HER2

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng thứ tư về tỷ lệ tử vong. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nước châu Á, trong đó có Việt Nam. Dấu ấn miễn dịch HER2, một thụ thể tăng trưởng, có vai trò quan trọng trong sự phát triển của UTDD. Nghiên cứu cho thấy HER2 biểu hiện quá mức trong UTDD, điều này đã dẫn đến việc sử dụng HER2 như một chỉ số để lựa chọn phương pháp điều trị nhắm trúng đích. Tuy nhiên, thời gian sống toàn bộ sau điều trị bằng trastuzumab cho bệnh nhân có HER2 dương tính chỉ đạt 26,1 tháng, cho thấy cần có thêm thông tin để tối ưu hóa phác đồ điều trị.

1.1. Vai trò của HER2 trong ung thư dạ dày

HER2 là một gen có vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của ung thư. Sự biểu hiện của HER2 trong UTDD đã được chứng minh là có liên quan đến tiên lượng bệnh. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có HER2 dương tính có thể hưởng lợi từ các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, tuy nhiên, hiệu quả điều trị vẫn còn hạn chế. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ hơn về mối liên quan giữa HER2 và các dấu ấn miễn dịch khác như CD44 và ALDH.

II. Tế bào gốc ung thư và dấu ấn miễn dịch

Tế bào gốc ung thư (Cancer Stem Cell - CSC) là một trong những nguyên nhân chính gây ra sự kháng thuốc và di căn trong ung thư. Các dấu ấn miễn dịch như CD44 và ALDH đã được xác định là các chỉ số quan trọng để nhận diện CSC trong UTDD. Nghiên cứu cho thấy sự tồn tại của CSC có thể dẫn đến thất bại trong điều trị, do đó, việc phát triển các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích vào các tế bào này là rất cần thiết. Sự biểu hiện của các dấu ấn này có thể cung cấp thông tin quý giá về tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân.

2.1. Mối liên quan giữa CD44 ALDH và HER2

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự tương tác giữa các dấu ấn miễn dịch CD44, ALDH và HER2 trong UTDD. Sự biểu hiện đồng thời của các dấu ấn này có thể ảnh hưởng đến đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân. Việc hiểu rõ mối liên quan này có thể giúp cải thiện chiến lược điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu được thực hiện trên một nhóm bệnh nhân UTDD với mục tiêu đánh giá sự biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch HER2, CD44 và ALDH. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập mẫu mô bệnh học và phân tích bằng các kỹ thuật hóa mô miễn dịch. Kết quả cho thấy sự biểu hiện của HER2 có mối liên quan chặt chẽ với các đặc điểm lâm sàng như giai đoạn bệnh và mức độ biệt hóa. Điều này cho thấy rằng việc đánh giá các dấu ấn này có thể cung cấp thông tin quan trọng cho việc lựa chọn phương pháp điều trị.

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có HER2 dương tính thường có các đặc điểm lâm sàng nặng hơn, bao gồm giai đoạn bệnh tiến triển và mức độ di căn cao hơn. Sự biểu hiện của CD44 và ALDH cũng cho thấy mối liên quan với các yếu tố lâm sàng, điều này cho thấy rằng các dấu ấn miễn dịch này có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tiên lượng kết quả điều trị cho bệnh nhân UTDD.

IV. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này không chỉ cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của các dấu ấn miễn dịch trong UTDD mà còn mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Việc hiểu rõ mối liên quan giữa HER2, CD44 và ALDH có thể giúp các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống và thời gian sống cho bệnh nhân. Các nghiên cứu tiếp theo cần được thực hiện để xác định rõ hơn vai trò của các dấu ấn này trong điều trị và tiên lượng bệnh.

4.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu về mối liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch và đặc điểm lâm sàng trong UTDD cần được mở rộng. Việc phát triển các liệu pháp điều trị mới dựa trên các dấu ấn này có thể mang lại hy vọng cho bệnh nhân. Các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo sẽ giúp xác định hiệu quả của các liệu pháp nhắm trúng đích và cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân UTDD.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh lý ác tính phổ biến trên phạm vi toàn cầu, đứng thứ năm về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ tư về tỷ lệ tử vong do ung thư. Tại các quốc gia châu Á, trong đó có Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư dạ dày luôn ở mức cao. Phần lớn các trường hợp chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTBMTDD), chiếm khoảng 95%. Do các dấu hiệu lâm sàng ở giai đoạn sớm thường mờ nhạt và không đặc hiệu, đa số bệnh nhân được phát hiện khi bệnh đã tiến triển sang giai đoạn muộn hoặc đã có di căn.

Trong các phác đồ điều trị ung thư biểu mô tuyến dạ dày tiến triển và di căn, liệu pháp nhắm trúng đích vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2) bằng kháng thể đơn dòng (trastuzumab) kết hợp hóa trị đã đem lại sự cải thiện về thời gian sống thêm. Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị ở bệnh nhân có HER2 dương tính được điều trị bằng trastuzumab vẫn còn giới hạn, chỉ đạt 26,1 tháng, trong khi bệnh nhân có HER2 âm tính sau hóa trị có thời gian sống thêm trung vị là 14,8 tháng. Mặt khác, các nghiên cứu sinh học ung thư gần đây xác định sự tồn tại của quần thể tế bào gốc ung thư (Cancer Stem Cells - CSC) trong khối u là nguyên nhân căn bản dẫn tới hiện tượng kháng hóa trị, kháng xạ trị và thúc đẩy quá trình di căn, tái phát. Trong ung thư dạ dày, các dấu ấn miễn dịch bề mặt và nội bào như CD44 và Aldehyde Dehydrogenase (ALDH) đã được chứng minh là các dấu ấn đặc hiệu của tế bào gốc ung thư.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu khảo sát đồng thời sự biểu hiện của HER2 cùng các dấu ấn tế bào gốc ung thư CD44 và ALDH bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch, cũng như phân tích mối tương quan giữa các dấu ấn này với đặc điểm lâm sàng, nội soi và mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày trước đây chưa được thực hiện một cách có hệ thống. Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Khắc Tấn đã được triển khai nhằm giải quyết các mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá sự biểu lộ các dấu ấn miễn dịch tế bào gốc ung thư (CD44, ALDH) và HER2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày.
2. Phân tích mối liên quan giữa kiểu hình miễn dịch CD44, ALDH, HER2 với đặc điểm lâm sàng, nội soi và mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tuyến dạ dày, có chỉ định phẫu thuật hoặc nội soi sinh thiết lấy bệnh phẩm mô u dạ dày.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện K (thu thập bệnh nhân, bệnh án lâm sàng, nội soi và mô bệnh phẩm) phối hợp với Viện Sức khỏe và Nghiên cứu Y học Quốc gia (INSERM) tại Bordeaux, Cộng hòa Pháp (tiến hành kỹ thuật vi dãy mô và xét nghiệm hóa mô miễn dịch).
• Phạm vi thời gian: Công trình được hoàn thành và bảo vệ năm 2022 tại Đại học Thái Nguyên.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến dịch tễ học, các yếu tố sinh bệnh học, đặc điểm mô bệnh học và các dấu ấn sinh học phân tử trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

Về phương diện dịch tễ và căn nguyên bệnh sinh, tác giả trích dẫn số liệu thống kê toàn cầu của Sung H. (2021) ghi nhận gánh nặng bệnh tật của ung thư dạ dày, đặc biệt là tại khu vực Đông Á. Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ của tác giả Nguyen T. (2018) ước tính có 164.671 ca ung thư mới và 114.871 ca tử vong, trong đó ung thư dạ dày là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với trên 15.000 ca. Về yếu tố nguy cơ, công trình của Marshall và Warren (1983) đã phát hiện vi khuẩn Helicobacter pylori, mở đường cho các nghiên cứu của Correa (1992) và các cộng sự chứng minh chuỗi biến đổi từ viêm mạn tính, teo niêm mạc, chuyển sản ruột, loạn sản đến ung thư biểu mô tuyến xâm lấn. Bên cạnh đó, các yếu tố môi trường như hút thuốc lá (làm tăng nguy cơ mắc bệnh từ 1,53 đến 1,6 lần theo phân tích gộp), tiêu thụ rượu bia (nguy cơ tăng 1,37 lần ở nhóm uống trên 4 ly mỗi ngày theo thống kê), hợp chất N-nitroso từ thực phẩm bảo quản hun khói, béo phì và yếu tố di truyền (nhóm máu A, các hội chứng đột biến gen) cũng được tổng thuật chi tiết.

Về dấu ấn sinh học HER2, luận án tổng hợp từ các công trình nền tảng của Scaltriti M. (2006) và thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm ToGA của Bang Y.J. và cộng sự (2010). Thử nghiệm ToGA trên 3.665 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ HER2 dương tính đạt 22%, và việc phối hợp trastuzumab với phác đồ hóa trị (5-FU/cisplatin hoặc capecitabine/cisplatin) đã cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm toàn bộ. Nghiên cứu của Mondaca S. và cộng sự cũng như các báo cáo quốc tế ghi nhận tỷ lệ biểu hiện quá mức của HER2 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày dao động từ 9% đến 38% (trung bình 18% qua phân tích gộp 49 nghiên cứu của Gravalos C.). Nghiên cứu của Wang (2017) chỉ ra mối liên quan giữa HER2 dương tính với giới tính nam, thể ruột theo phân loại Lauren và độ biệt hóa mô học.

Về tế bào gốc ung thư và các dấu ấn CD44, ALDH, tác giả điểm lại mô hình phân cấp tế bào gốc bắt nguồn từ phát hiện của Bonnet và Dick (1997) trên bệnh bạch cầu dòng tủy cấp (AML với kiểu hình CD34+CD38-), tiếp nối bằng công trình của Al-Hajj và cộng sự (2003) trên ung thư vú (CD44+CD24-). Đối với ung thư dạ dày, Takaishi S. và cộng sự (2009) là nhóm đầu tiên phân lập và chứng minh các tế bào biểu hiện glycoprotein CD44 có tính chất của tế bào gốc ung thư, có khả năng tạo khối u thực nghiệm trên chuột suy giảm miễn dịch và kháng hóa chất. Tiếp sau đó, Nguyen P. và cộng sự (2012) xác định enzyme ALDH (Aldehyde Dehydrogenase) là dấu ấn quan trọng thứ hai định danh tế bào gốc ung thư dạ dày. Các nghiên cứu của Chen C. (2018), Tomita H. (2016), Chen J. (2017), Gkountakos A. (2019) và Yang F. (2019) đã làm rõ cơ chế của CD44 trong kích hoạt chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT) và vai trò của ALDH1A1 trong chuyển hóa acid retinoic, chống stress oxy hóa (ROS), thải loại hóa chất và gây kháng thuốc nhóm EGFR-TKI.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là: Mặc dù vai trò của HER2, CD44 và ALDH đã được khảo sát riêng lẻ trong các nghiên cứu sinh học tế bào thực nghiệm quốc tế, nhưng tại Việt Nam, sự biểu hiện đồng thời của cả ba dấu ấn này trên cùng một quần thể bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày và mối liên hệ qua lại của chúng với các đặc điểm giải phẫu bệnh, giai đoạn TNM, triệu chứng lâm sàng và hình ảnh nội soi vẫn chưa được đánh giá đầy đủ. Luận án được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống dữ liệu thực chứng này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Nghiên cứu được xây dựng trên cơ sở các lý thuyết và hệ thống phân loại mô bệnh học chuẩn quốc tế:

• Thuyết tế bào gốc ung thư (Cancer Stem Cell Theory): Dựa trên mô hình phân cấp, khối u được nuôi dưỡng và duy trì bởi một tiểu quần thể tế bào có khả năng tự làm mới (self-renewal), biệt hóa thành nhiều dòng tế bào và sở hữu cơ chế kháng lại các liệu pháp điều trị độc tế bào thông qua hệ thống vận chuyển thải độc và điều hòa gốc oxy tự do.
• Hệ thống thụ thể HER: HER2 (nằm trên nhiễm sắc thể 17q21) là protein xuyên màng có hoạt tính tyrosine kinase nội bào. Sự khuếch đại gen hoặc biểu hiện quá mức protein HER2 kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào thúc đẩy tế bào phân chia, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và kích thích tân tạo mạch.
• Hệ thống dấu ấn CD44 và enzyme ALDH: CD44 là glycoprotein kết dính bề mặt, thụ thể của acid hyaluronic, giữ vai trò điều hòa chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT) làm giảm E-cadherin và tăng N-cadherin. ALDH là họ enzyme oxy hóa aldehyde thành acid carboxylic, tham gia tổng hợp acid retinoic và khử độc các chất chuyển hóa nội - ngoại sinh.
• Hệ thống phân loại mô bệnh học và giai đoạn: Phân loại đại thể theo Borrmann (týp I: dạng polyp; týp II: dạng nấm; týp III: dạng loét; týp IV: thâm nhiễm lan tỏa/xơ đét) và Hội nghiên cứu Ung thư dạ dày Nhật Bản; phân loại vi thể theo Lauren (thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp) và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2010: ung thư biểu mô tuyến nhú, tuyến ống, tuyến nhầy, tế bào nhẫn, kém kết dính); phân loại giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM (UICC/AJCC).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

Luận án sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp phân tích tương quan:

• Thu thập mẫu và dữ liệu lâm sàng: Khám lâm sàng, ghi nhận triệu chứng cơ năng (đau bụng, sụt cân, nuốt nghẹn, nôn/buồn nôn, xuất huyết tiêu hóa), triệu chứng thực thể (khối u bụng, hạch ngoại vi) và tiền sử bệnh lý của bệnh nhân tại Bệnh viện K.
• Đánh giá nội soi và giải phẫu bệnh: Thực hiện nội soi tiêu hóa, mô tả vị trí u (tâm vị, thân vị, hang vị, môn vị, toàn bộ dạ dày), kích thước u và phân loại hình thái đại thể. Bệnh phẩm sinh thiết hoặc mẫu mô u sau phẫu thuật cắt dạ dày được cố định trong dung dịch formol đệm trung tính 10% và đúc khối paraffin.
• Kỹ thuật vi dãy mô (Tissue Microarray - TMA) và hóa mô miễn dịch (HMMD):
  • Kỹ thuật được tiến hành tại phòng thí nghiệm của GS. Christine Varon thuộc Viện Sức khỏe và Nghiên cứu Y học Quốc gia (INSERM), Bordeaux, Pháp.
  • Mẫu mô u được lựa chọn vùng đại diện từ các lát cắt nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE), sau đó chuyển sang khuôn paraffin vi dãy mô bằng máy bấm mẫu vi dãy tự động Minicore Excilone kết nối máy tính.
  • Cắt các lát mỏng có độ dày 3–4 µm bằng máy cắt Microtome Leica RM 2245.
  • Nhuộm hóa mô miễn dịch tự động sử dụng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng HER2, kháng CD44 và kháng ALDH.
• Đánh giá mức độ biểu hiện: Mức độ biểu hiện HER2 được tính điểm theo tiêu chuẩn quốc tế cho ung thư dạ dày (0, 1+, 2+, 3+; trong đó 3+ hoặc 2+ có khuếch đại gen bằng kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH được coi là dương tính). Mức độ biểu hiện của CD44 và ALDH được phân định dựa trên tỷ lệ phần trăm tế bào u bắt màu đặc hiệu tại màng tế bào (đối với CD44) hoặc bào tương (đối với ALDH).
• Phân tích và xử lý số liệu: Số liệu thu thập được mã hóa và xử lý bằng phần mềm thống kê y học. Các biến số định tính được mô tả bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%). Mối liên quan giữa sự biểu lộ của các dấu ấn miễn dịch đơn lẻ cũng như sự phối hợp đồng biểu hiện với các đặc điểm lâm sàng, hình thái nội soi, thể mô bệnh học và giai đoạn bệnh được kiểm định bằng thuật toán Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test, với mức ý nghĩa thống kê được xác lập tại giá trị $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Luận án được kết cấu thành 4 chương chính cùng các phần đặt vấn đề, tổng quan, kết luận và kiến nghị:

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở tri thức về ung thư biểu mô tuyến dạ dày:

• Dịch tễ và yếu tố nguy cơ: Phân tích tỷ lệ mắc, tử vong theo vùng địa lý trên thế giới và tại Việt Nam; phân tích vai trò gây bệnh của Helicobacter pylori, cơ chế gây tổn thương DNA và biến đổi metyl hóa gen E-cadherin; đánh giá tác động của thuốc lá, chế độ ăn nhiều muối, hợp chất nitrosamine, rượu bia và các đột biến gen di truyền.
• Đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh: Trình bày chi tiết các hội chứng lâm sàng từ triệu chứng sớm nghèo nàn đến các biểu hiện giai đoạn muộn (sụt cân, đau thượng vị kéo dài, hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hóa, sờ thấy khối u bụng). Chi tiết hóa các phân loại đại thể (Borrmann I–IV, phân loại của Nhật Bản) và phân loại mô bệnh học theo Lauren (thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp) cùng phân loại WHO 2010 (tuyến ống với các độ biệt hóa cao, vừa, thấp; tuyến nhú; tuyến nhầy; tế bào nhẫn).
• Gen và thụ thể HER2: Cấu trúc phân tử thụ thể tyrosine kinase màng thuộc họ EGFR, cơ chế dị nhị trùng hóa (heterodimerization) và kích hoạt phosphoryl hóa nội bào; các bằng chứng lâm sàng từ thử nghiệm ToGA chứng minh hiệu quả của trastuzumab phối hợp hóa chất trong cải thiện tiên lượng sống thêm.
• Tế bào gốc ung thư và dấu ấn CD44, ALDH: Khái niệm mô hình phân cấp tế bào gốc ung thư; đặc tính tự làm mới, biệt hóa và kháng thuốc qua kiểm soát gốc oxy hóa ROS và hệ thống bơm đẩy thuốc; cấu trúc gen và các biến thể phân tử CD44 (CD44s, CD44v); vai trò của CD44 trong tương tác chất nền ngoại bào HA và chuyển dạng biểu mô - trung mô; cấu trúc và chức năng enzym học của họ ALDH (đặc biệt là ALDH1A1) trong khử độc aldehyde, chuyển hóa acid retinoic và cơ chế gây kháng các hóa chất điều trị ung thư (cyclophosphamide, anthracycline) và thuốc ức chế EGFR-TKI.

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương này trình bày chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu:

• Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến dạ dày nguyên phát, có đầy đủ hồ sơ bệnh án, hình ảnh nội soi, tiêu bản mô bệnh học và khối paraffin đạt chuẩn kỹ thuật để chế tạo vi dãy mô và nhuộm hóa mô miễn dịch.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có tiền sử mắc các ung thư khác kết hợp, ung thư dạ dày thứ phát do di căn từ cơ quan khác đến, hoặc mẫu bệnh phẩm hoại tử, không đủ mô u để thực hiện xét nghiệm.
• Quy trình thu thập và xử lý bệnh phẩm: Quy trình nội soi, mô tả tổn thương, phẫu thuật cắt bỏ bệnh phẩm, cố định formol và đúc block sáp.
• Phương pháp vi dãy mô và nhuộm HMMD tại Pháp: Mô tả chi tiết việc xác định diện tích u đại diện, vận hành máy Minicore Excilone để tạo khối paraffin vi dãy mô chứa hàng chục mẫu mô vi thể (micro-tissues), kỹ thuật cắt tiêu bản bằng máy Microtome Leica RM 2245 và quy trình nhuộm hóa mô miễn dịch đối với các kháng thể HER2, CD44, ALDH.
• Phương pháp phân tích thống kê và đạo đức nghiên cứu: Trình bày các biến số nghiên cứu, quy chuẩn phân loại biến số, phương pháp kiểm định thống kê và việc đảm bảo chấp thuận đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương này trình bày các số liệu và bảng biểu thống kê thực chứng thu được:

• Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, tiền sử bệnh lý dạ dày, triệu chứng khởi phát và lý do vào viện; đặc điểm hình ảnh nội soi theo vị trí khối u (hang vị, thân vị, tâm vị, môn vị), kích thước khối u và hình thái tổn thương theo phân loại Borrmann; phân bố các thể mô bệnh học theo phân loại Lauren, phân loại WHO 2010, độ biệt hóa tế bào và giai đoạn TNM.
• Tỷ lệ biểu hiện của từng dấu ấn miễn dịch riêng lẻ:
  • Tỷ lệ dương tính và các mức độ biểu hiện của HER2 trên mẫu mô ung thư biểu mô tuyến dạ dày.
  • Tỷ lệ biểu hiện dương tính của dấu ấn tế bào gốc ung thư CD44.
  • Tỷ lệ biểu hiện dương tính của dấu ấn tế bào gốc ung thư ALDH.
• Tỷ lệ đồng biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch:
  • Sự đồng biểu hiện giữa cặp dấu ấn HER2 và CD44.
  • Sự đồng biểu hiện giữa cặp dấu ấn HER2 và ALDH.
  • Sự đồng biểu hiện giữa cặp dấu ấn tế bào gốc CD44 và ALDH.
  • Tỷ lệ đồng biểu hiện của cả ba dấu ấn HER2, CD44 và ALDH trong mô u.
• Phân tích mối liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch với đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Mối liên quan giữa tình trạng HER2 với triệu chứng lâm sàng, vị trí u, kích thước u trên nội soi, phân loại mô bệnh học Lauren, phân loại WHO, độ biệt hóa mô học và giai đoạn bệnh TNM.
  • Mối liên quan giữa tình trạng biểu hiện CD44 với các đặc điểm lâm sàng, vị trí khối u, kích thước tổn thương, thể mô bệnh học theo Lauren, thể mô học theo WHO, độ biệt hóa tế bào và giai đoạn TNM.
  • Mối liên quan giữa tình trạng biểu hiện ALDH với các đặc điểm lâm sàng, nội soi, phân loại mô học và giai đoạn bệnh.
  • Mối liên quan giữa các kiểu hình đồng biểu hiện của cả ba dấu ấn (HER2, CD44, ALDH) với triệu chứng lâm sàng, vị trí, kích thước, hình thái u trên nội soi, đặc điểm mô bệnh học theo Lauren, WHO, độ biệt hóa và giai đoạn tiến triển của bệnh.

Dưới đây là cấu trúc các bảng tổng hợp số liệu chính được trình bày trong chương kết quả:

Nhóm chỉ tiêu	Danh mục bảng thống kê trong luận án	Nội dung dữ liệu phản ánh
Đặc điểm chung & Lâm sàng	Bảng 3.1 – 3.4	Tuổi, giới tính, tiền sử, triệu chứng lâm sàng, thói quen sinh hoạt
Nội soi & Mô bệnh học	Bảng 3.5 – 3.7	Vị trí, kích thước, hình thái nội soi, phân loại Lauren, phân loại WHO, TNM
Tỷ lệ biểu hiện dấu ấn	Bảng 3.8 – 3.14	Tỷ lệ dương tính đơn lẻ và tỷ lệ đồng biểu hiện (HER2+CD44, HER2+ALDH, CD44+ALDH, HER2+CD44+ALDH)
Tương quan HER2	Bảng 3.15 – 3.21	Mối liên quan giữa HER2 với lâm sàng, vị trí, kích thước, Lauren, WHO, độ biệt hóa, giai đoạn TNM
Tương quan CD44	Bảng 3.22 – 3.28	Mối liên quan giữa CD44 với lâm sàng, vị trí, kích thước, Lauren, WHO, độ biệt hóa, giai đoạn TNM
Tương quan ALDH	Bảng 3.29 – 3.35	Mối liên quan giữa ALDH với lâm sàng, vị trí, kích thước, Lauren, WHO, độ biệt hóa, giai đoạn TNM
Tương quan đồng biểu hiện 3 dấu ấn	Bảng 3.36 – 3.43	Mối liên quan giữa kiểu hình đồng biểu hiện HER2-CD44-ALDH với toàn bộ đặc điểm lâm sàng, nội soi, MBH và giai đoạn bệnh

CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN

Tác giả đối chiếu, biện luận các phát hiện của nghiên cứu với các y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, nội soi và mô bệnh học: So sánh cơ cấu tuổi, giới, các triệu chứng cơ năng (đau thượng vị, sụt cân) và hình ảnh nội soi với các nghiên cứu của Wanebo, Đinh Quang Tâm, Võ Duy Long; phân tích sự tương đồng và khác biệt về phân bố thể mô bệnh học theo Lauren (thể ruột chiếm ưu thế so với thể lan tỏa) và phân loại WHO.
• Bàn luận về tỷ lệ biểu hiện các dấu ấn HMMD: Phân tích tỷ lệ dương tính của HER2 trong mối tương quan với các nghiên cứu quốc tế (thử nghiệm ToGA, các nghiên cứu tại Nhật Bản, Hàn Quốc và châu Âu); phân tích tỷ lệ xuất hiện của các tế bào gốc ung thư mang dấu ấn CD44 và ALDH trong mô u dạ dày, đối chiếu với các phát hiện ban đầu của Takaishi S. và Nguyen P.
• Bàn luận về mối liên quan giữa dấu ấn miễn dịch và các đặc điểm bệnh học:
  • Biện luận về xu hướng HER2 dương tính cao hơn ở thể ruột theo phân loại Lauren và ở các khối u có độ biệt hóa cao/vừa so với thể lan tỏa và biệt hóa kém.
  • Biện luận về vai trò của tế bào gốc ung thư biểu hiện CD44 và ALDH trong mối tương quan với mức độ xâm lấn, giai đoạn bệnh tiến triển và kích thước khối u, phản ánh tính chất ác tính và khả năng tăng sinh của quần thể CSC.
  • Đánh giá ý nghĩa của việc đồng biểu hiện cả ba dấu ấn HER2, CD44 và ALDH, khẳng định sự tồn tại của các phân nhóm khối u có đặc điểm phân tử phức tạp, đòi hỏi các chiến lược phối hợp điều trị trúng đích đồng thời cả thụ thể màng HER2 và các con đường tín hiệu của tế bào gốc ung thư nhằm khắc phục hiện tượng kháng thuốc.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận khoa học

• Luận án cung cấp các bằng chứng thực chứng có hệ thống về sự biểu hiện và đồng biểu hiện của thụ thể HER2 cùng hai dấu ấn tế bào gốc ung thư quan trọng (CD44 và ALDH) trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày tại Việt Nam.
• Công trình chứng minh mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự biểu lộ của các dấu ấn sinh học phân tử này với các đặc điểm lâm sàng, hình thái đại thể trên nội soi, các thể phân loại mô bệnh học theo Lauren, phân loại WHO, độ biệt hóa tế bào và giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM.
• Bổ sung dữ liệu khoa học củng cố lý thuyết về tính không đồng nhất của khối u dạ dày và vai trò của quần thể tế bào gốc ung thư (mang kiểu hình CD44+, ALDH+) trong cơ chế sinh bệnh học, tiến triển và tính chất xâm lấn của ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Xác lập cơ sở khoa học hỗ trợ cho các bác sĩ lâm sàng và giải phẫu bệnh trong việc phối hợp đánh giá tình trạng HER2 cùng các dấu ấn tế bào gốc ung thư (CD44, ALDH) bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch trên bệnh phẩm sinh thiết hoặc bệnh phẩm mổ.
• Cung cấp thông tin giá trị phục vụ công tác tiên lượng bệnh: các trường hợp có biểu hiện quá mức HER2 hoặc có sự hiện diện đồng thời của các dấu ấn tế bào gốc ung thư thường liên quan đến các đặc điểm bệnh lý nặng hơn, giúp định hướng phân tầng nguy cơ cho người bệnh.
• Mở ra định hướng ứng dụng các phác đồ điều trị nhắm trúng đích cá thể hóa: kết hợp thuốc kháng HER2 (như trastuzumab) với các liệu pháp phân tử nhắm vào tế bào gốc ung thư (như các chất ức chế CD44, các dẫn xuất retinoid tác động qua con đường ALDH) nhằm hạn chế sự kháng thuốc và nâng cao thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn tiến triển.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế mô tả cắt ngang, tập trung vào việc đánh giá sự biểu hiện của các dấu ấn tại thời điểm chẩn đoán và phẫu thuật, chưa có dữ liệu theo dõi dọc dài hạn về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) cũng như thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) sau các phác đồ hóa trị và điều trị trúng đích cụ thể ở toàn bộ nhóm bệnh nhân.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiến hành các nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn, theo dõi dọc kết quả điều trị để đánh giá chính xác giá trị tiên lượng độc lập của kiểu hình miễn dịch phối hợp HER2/CD44/ALDH đối với thời gian sống thêm; đồng thời mở rộng các thử nghiệm tiền lâm sàng đánh giá hiệu quả của các thuốc nhắm đích tế bào gốc ung thư kết hợp với liệu pháp kháng HER2.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho các nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội Ung bướu và Ngoại Tiêu hóa: Tham khảo dữ liệu về tỷ lệ biểu hiện HER2 và các dấu ấn tế bào gốc ung thư để hiểu rõ hơn cơ chế kháng hóa chất và có thêm cơ sở định hướng chỉ định điều trị trúng đích.
• Bác sĩ và chuyên viên Giải phẫu bệnh - Miễn dịch sinh học: Tham khảo quy trình kỹ thuật chế tạo vi dãy mô (TMA) bằng thiết bị tự động và kỹ thuật nhuộm, đánh giá hóa mô miễn dịch đồng thời nhiều dấu ấn trên khối u đặc.
• Nghiên cứu sinh, học viên cao học, bác sĩ nội trú chuyên ngành Ung bướu, Nội khoa, Tiêu hóa: Sử dụng làm tài liệu học tập, tham khảo về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng, nội soi, giải phẫu bệnh và sinh học phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao luận án lại khảo sát đồng thời HER2 cùng với hai dấu ấn CD44 và ALDH trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày?

HER2 là thụ thể tăng trưởng biểu bì đã được ứng dụng trong điều trị đích bằng trastuzumab, nhưng hiệu quả cải thiện sống thêm vẫn bị giới hạn do khối u xuất hiện hiện tượng kháng thuốc. Trong khi đó, CD44 và ALDH là hai dấu ấn đặc hiệu của tế bào gốc ung thư (CSC) – quần thể tế bào có khả năng tự làm mới, thải độc và là nguyên nhân chính gây kháng hóa chất và tái phát. Khảo sát đồng thời cả ba dấu ấn giúp làm sáng tỏ mối liên hệ giữa thụ thể đích HER2 và quần thể tế bào gốc ung thư, cung cấp cơ sở toàn diện hơn cho tiên lượng và phát triển các chiến lược điều trị phối hợp.

2. Kỹ thuật xét nghiệm hóa mô miễn dịch trong luận án được tiến hành ở đâu và sử dụng thiết bị chuyên dụng nào?

Kỹ thuật vi dãy mô (TMA) và xét nghiệm hóa mô miễn dịch được thực hiện tại phòng thí nghiệm của GS. Christine Varon thuộc Viện Sức khỏe và Nghiên cứu Y học Quốc gia (INSERM) tại Bordeaux, Cộng hòa Pháp. Nghiên cứu sử dụng máy tạo vi dãy mô tự động Minicore Excilone kết nối máy tính để đúc các lõi mô đại diện vào khối paraffin và máy cắt lát Microtome Leica RM 2245 để cắt tiêu bản trước khi tiến hành nhuộm miễn dịch với các kháng thể đặc hiệu.

3. Dấu ấn CD44 đóng vai trò gì trong sự xâm lấn và di căn của ung thư dạ dày theo cơ sở lý thuyết của luận án?

CD44 là glycoprotein xuyên màng đóng vai trò là thụ thể chính của acid hyaluronic (HA) và liên kết với các protein chất nền ngoại bào. Khi CD44 biểu hiện quá mức, nó tham gia điều hòa quá trình chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT), làm giảm biểu hiện của phân tử kết dính E-cadherin và làm tăng biểu hiện của các protein trung mô như N-cadherin, Vimentin và Fibronectin. Sự biến đổi này làm mất tính liên kết giữa các tế bào biểu mô, gia tăng tính di động và khả năng xâm lấn, di căn của tế bào ung thư dạ dày.

4. Cơ chế chuyển hóa của enzyme ALDH liên quan như thế nào đến khả năng kháng thuốc của tế bào ung thư?

ALDH (đặc biệt là dạng đồng phân ALDH1A1) là enzyme oxy hóa aldehyde thành acid carboxylic, giữ vai trò then chốt trong quá trình khử độc các sản phẩm chuyển hóa có hại và trung hòa các gốc oxy hóa hoạt động (ROS), bảo vệ tế bào ung thư không bị chết theo chương trình. Đồng thời, ALDH tham gia chuyển hóa biến đổi các hóa chất điều trị ung thư (như cyclophosphamide) thành các dạng không hoạt động để bài tiết ra ngoài và liên quan đến việc giảm tính nhạy cảm của tế bào ung thư đối với các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI).

5. Sự biểu hiện của HER2 thường có mối liên quan như thế nào với thể mô bệnh học theo phân loại Lauren?

Theo các nghiên cứu được luận án tổng thuật và đối chiếu, sự biểu hiện quá mức của HER2 có mối liên quan chặt chẽ với thể mô bệnh học: tỷ lệ HER2 dương tính thường được ghi nhận cao hơn rõ rệt ở thể ruột (intestinal type) và ở các khối u có độ biệt hóa tế bào tốt hoặc trung bình, trong khi tỷ lệ này thấp hơn đáng kể ở thể lan tỏa (diffuse type) và thể tế bào nhẫn.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Khắc Tấn là công trình nghiên cứu chuyên sâu về sự biểu lộ và mối liên quan của dấu ấn miễn dịch thụ thể HER2 cùng các dấu ấn tế bào gốc ung thư CD44 và ALDH trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày tại Việt Nam. Thông qua sự phối hợp kỹ thuật vi dãy mô và hóa mô miễn dịch chuẩn hóa với Viện INSERM (Pháp), luận án đã xác lập các dữ liệu thực chứng có giá trị về tỷ lệ biểu hiện đơn lẻ và đồng biểu hiện của các dấu ấn, đồng thời chứng minh mối tương quan có ý nghĩa giữa các kiểu hình miễn dịch này với đặc điểm lâm sàng, vị trí, kích thước khối u trên nội soi, thể mô bệnh học và giai đoạn TNM. Kết quả nghiên cứu đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho việc đánh giá tiên lượng và định hướng ứng dụng các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phối hợp trong lâm sàng chuyên ngành Ung bướu và Tiêu hóa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học UTDD 1. Tỷ lệ mới mắc, tử vong UTDD là một căn bệnh ung thư phổ biến, đứng thứ năm về tỷ lệ mắc và thứ tư về tỷ lệ tử vong do ung thư trên toàn cầu [113]. Ở nam giới, đây là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ hai và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư ở các quốc gia Trung Mỹ [113].

Trên toàn thế giới, tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong của UTBMTDD đã giảm đáng kể trong 3 thập niên gần đây tuy nhiên tỷ lệ mắc UTBMTDD giảm rất khác nhau giữa các khu vực và các quốc gia khác nhau [116]. Tỷ lệ mắc ung thư dạ dày năm 2020 * Nguồn: theo Sung, H. (2021) [113] Đây là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở nam giới do ung thư ở một số quốc gia Nam Trung Á, bao gồm Iran, Afghanistan, Turkmenistan và Kyrgyzstan. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á (Nhật Bản và Mông Cổ, các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao luan an 4 nhất ở nam và nữ) và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp, tương đương với tỷ lệ ở các khu vực châu Phi [113].

Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTBMTDD mới tương đối cao. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyen T. số ca ung thư ước tính năm 2018 ở Việt Nam là 164.671 (nam giới chiếm 55%), số ca tử vong là 114.871, trong đó nguyên nhân gây tử vong do UTDD là 15. Các yếu tố nguy cơ gây UTDD 1.

Nhiễm Helicobacter Pylori (H. Pylori) và UTDD Vào năm 1983 Marshall và Warren phân lập được vi khuẩn H. Pylori từ các mảnh sinh thiết biểu mô dạ dày. Pylori là vi khuẩn gram âm, kỵ khí, có hình xoắn nhẹ.

Pylori gặp khoảng 60% dân số trên thế giới. Các nghiên cứu tiếp sau đó đã chứng minh được nó có khả năng gây tổn thương niêm mạc dạ dày, gây viêm dạ dày theo từng mức độ và dần dần dẫn đến dị sản, loạn sản rồi đến UTBMTDD. Khả năng gây ung thư của nó phụ thuộc vào các yếu tố liên quan đến vi khuẩn - vật chủ. Sự hiểu biết về đặc điểm sinh học của vi khuẩn H.

Pylori gây ra UTDD mang lại chiến lược tiềm năng trong việc quản lý [24]. Pylori liên quan đến tiến triển của UTBMTDD như kích thích gây đợt cấp của viêm mạn tính làm cho biểu mô niêm mạc dạ dày bị thay đổi dẫn đến thay đổi yếu tố vi môi trường như tăng các gốc tự do gây tổn thương DNA. Pylori còn ảnh hưởng đến gen do làm thay đổi quá trình metyl hóa gen kìm hãm ung thư như E-cadherin [137]. Hầu hết tất cả các trường hợp UTDD đều do nhiễm vi khuẩn H.

Mặc dù hiếm gặp, UTDD cũng có thể phát triển khi không nhiễm H. Pylori và các đặc điểm của UTDD không nhiễm H. Pylori đã trở nên ngày càng rõ hơn qua qua các nghiên cứu. Các đặc điểm bệnh học lâm sàng của UTDD khác nhau tùy theo tình trạng nhiễm H.

UTDD loại biệt hóa trải qua những thay đổi về hình thái sau khi tiệt trừ H. Pylori và những thay đổi trên bề mặt luan an 5 niêm mạc của khối u thành dạng không phải ung thư sau khi tiệt trừ H. Pylori gây khó khăn cho chẩn đoán trên nội soi. Trong khi đó, mức độ ác tính của UTDD loại không biệt hóa, bao gồm cả khả năng tăng sinh và tỷ lệ tiến triển, được báo cáo là cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm H.

Pylori so với những người không nhiễm [115].