ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày (UTDD) là loại ung thư thường gặp, có ảnh hưởng to lớn đến sức khỏe cộng đồng. Theo thống kê của Globocan 2018, thì UTDD là loại ung thư phổ biến thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong thứ 3 ở cả hai giới [1]. Hầu hết UTDD là không di truyền, tuy nhiên khoảng 10% các trường hợp UTDD có tính chất gia đình, trong đó UTDD lan tỏa di truyền chiếm 1-3% [2] Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền là bệnh lý di truyền hiếm gặp, đặc trưng bởi mô bệnh học là những tế bào ung thư kém biệt hóa, xâm lấn lan tỏa ở lớp dưới niêm mạc nên khó phát hiện sớm. Biểu hiện lâm sàng trong UTDD lan tỏa di truyền là bệnh thường khởi phát khi tuổi còn trẻ (tuổi trung bình phát hiện là 38), tiến triển nhanh, tiên lượng xấu và tỷ lệ tử vong cao, tuy nhiên nếu phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm thì tỷ lệ sống trên 5 năm có thể tăng lên 90% [3].
Trong cơ chế bệnh sinh của UTDD lan tỏa thì việc kiểm soát độ bám dính và tính di động của tế bào là một trong những yếu tố quan trọng trong quá trình tạo thành và tiến triển của khối u. Gen CDH1 quy định tổng hợp protein E-cadherin có vai trò quan trọng trong việc bám dính và liên kết tế bào phụ thuộc canxi, duy trì sự phân hóa và kiến trúc bình thường của biểu mô [4]. Khi xảy ra đột biến trên gen CDH1, dẫn đến suy giảm chức năng của E-cadherin làm giảm khả năng bám dính tế bào, gây nên hình thái bất thường về cấu trúc biểu mô và mất phân cực tế bào. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc mất sự bám dính giữa các tế bào với tế bào là điều kiện tiên quyết dẫn đến sự xâm lấn và di căn của tế bào ung thư [5].
Đột biến gen CDH1 được phát hiện đầu tiên vào năm 1998 bởi Guilford, thông qua phân tích đột biến ở các thành viên mắc UTDD lan tỏa khởi phát sớm trong 3 gia đình người Maori (New Zealand) [6]. Mặc dù, đã có một vài nghiên luan an 2 cứu trên thế giới về một số gen có liên quan đến UTDD lan tỏa di truyền như CTNNA1, BRCA2, MAP3K6…tuy nhiên, vai trò của các đột biến gen nói trên vẫn chưa chắc chắn vì số lượng mẫu nghiên cứu không đủ để xác định mức độ phổ biến và mức độ thâm nhập của gen [7] .Tỷ lệ phát hiện đột biến của gen CDH1 chiếm 30 – 40% trong các gia đình chẩn đoán UTDD lan tỏa di truyền [6]. Vì vậy, việc xác định đột biến gen trong UTDD lan tỏa di truyền hiện được giới hạn ở gen CDH1. Đặc điểm di truyền của bệnh là theo cơ chế di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường, do đó một cá thể trong gia đình có bố hoặc mẹ mang đột biến gen thì có 50% cơ hội nhận được đột biến gen từ bố hoặc mẹ.
Vì vậy, việc sàng lọc và phát hiện sớm các thành viên gia đình của bệnh nhân mang đột biến gen CDH1 nhưng chưa biểu hiện bệnh là rất cần thiết. Từ đó, có biện pháp phòng bệnh và đưa ra những can thiệp điều trị sớm hiệu quả. Tại Việt Nam, nghiên cứu về đột biến gen CDH1 ở các bệnh nhân UTDD lan tỏa di truyền, cũng như xác định đột biến ở các thành viên gia đình có nguy cơ cao vẫn còn mới mẻ. Với những lý do trên đề tài “Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) trên bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền” được thực hiện với 2 mục tiêu: 1.
Phân tích đột biến gen CDH1 và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền. Xác định đột biến gen CDH1 ở các thành viên trong gia đình bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền mang đột biến gen CDH1. luan an 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Ung thƣ dạ dày lan tỏa di truyền 1.
Lịch sử phát hiện và dịch tễ học Hiệp hội tiêu hóa của Mỹ đã báo cáo vào năm 1994 về một gia đình có 8 thành viên bị UTDD xảy ra ở lứa tuổi từ 31 – 65 tuổi, trong vòng 4 thế hệ [8]. Gia đình có một cặp sinh đôi giống nhau, cả hai đều bị chết vì UTDD. Kết quả giải phẫu bệnh của 3 thành viên trong gia đình đều thấy các tế bào ung thư hình nhẫn trong niêm mạc dạ dày. Đây là một báo cáo về gia đình có các thành viên bị UTDD, nhưng cơ sở di truyền của hiện tượng này vẫn chưa được biết rõ vào thời điểm đó.
Năm 1998, Guilford và cộng sự đã xác định đột biến gen CDH1 là nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư dạ dày lan tỏa di truyền [9]. Nghiên cứu được thực hiện trong ba gia đình người Maori ở New Zealand, với nhiều trường hợp khởi phát ung thư dạ dày sớm, đa thế hệ. Phân tích di truyền cho thấy có sự liên quan đáng kể với E-cadherin, một protein mã hoá bởi gen CDH1, có vai trò quan trọng trong việc bám dính của tế bào và duy trì sự toàn vẹn của biểu mô. Phát hiện này đã giúp xác định đột biến gen CDH1 trong các gia đình có nhiều thành viên bị UTDD lan tỏa [10].
Một nghiên cứu được thực hiện trên 6 gia đình bị chi phối bởi ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thùy. Các đột biến dị hợp được tìm thấy trong gen CDH1 và phân bố rải rác trên khắp cả gen. Các bệnh nhân bị đột biến gen CDH1 thường không có triệu chứng cho đến thời điểm chẩn đoán, do các tế bào ung thư phát triển âm thầm dưới niêm mạc dạ dày, và không hình thành khối u nên rất khó phát hiện sớm, khi được chẩn đoán thường là đã muộn [10]. Khoảng 10 – 30% các trường hợp UTDD cho thấy có tính chất gia đình, nhưng chỉ có 1 – 3% gây ra bởi hội chứng ung thư dạ dày lan tỏa di truyền luan an 4 [11].
Trong một bài đánh giá trên 439 gia đình có người mắc UTDD, đột biến gen CDH1 được ưu tiên quan sát thấy trong các gia đình có đầy đủ tiêu chuẩn lâm sàng của UTDD lan tỏa di truyền chiếm 36,4% [12]. Trong ung thư dạ dày gia đình, thì tần số đột biến dòng mầm gen CDH1 thấp hơn nhiều (12,5%) [12]. Đột biến gen CDH1 chưa được tìm thấy trong các gia đình không có tiền sử UTDD. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến lên đến 10% đã được mô tả ở các cá nhân không có tiền sử gia đình nhưng được chẩn đoán bệnh ở độ tuổi < 35 tuổi, từ các quần thể với tỷ lệ thấp của UTDD [13].
Không phải tất cả những ai mang đột biến gen CDH1 cũng phát triển thành ung thư dạ dày lan tỏa di truyền. Ở những người có đột biến gen CDH1, nguy cơ mắc UTDD lan tỏa được ước tính là 67 – 70% ở nam giới và 56 – 83% đối với nữ giới ở độ tuổi 80 [14]. Nguy cơ tích lũy ung thư vú ở nữ giới có đột biến gen CDH1 khoảng 39 – 52% sau 80 tuổi [14]. Một điều lưu ý khác là có sự tương quan nghịch giữa tần số đột biến gen CDH1 và tỉ lệ mắc UTDD.
Cụ thể, tại các nước có tỷ lệ UTDD thấp, thì tần số đột biến gen ở những gia đình UTDD lan tỏa di truyền là >40%, trong khi ở những nước có tỷ lệ trung bình hoặc cao của bệnh UTDD thì tỷ lệ đột biến gen CDH1 là khoảng 20% [15]. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh UTDD cao hơn ở Nhật Bản, Hàn Quốc, nhưng tỷ lệ mắc UTDD lan tỏa di truyền ở các nước này lại thấp hơn, hầu hết đột biến gen CDH1 lại được phát hiện nhiều trong quần thể người châu Âu và châu Mỹ. Có thể nhận định tỷ lệ mắc UTDD ở mức trung bình và cao ở các nước này có sự liên quan với các yếu tố nguy cơ về môi trường (lối sống, chế độ ăn uống), còn các yếu tố di truyền chỉ đóng góp một phần nhỏ. Các yếu tố nguy cơ Cơ chế bệnh sinh của UTDD là một quá trình phức tạp do nhiều yếu tố gây nên.
Đó là sự kết hợp của các yếu tố có nguồn gốc từ môi trường và những biến đổi về gen và di truyền. Các yếu tố có nguồn gốc môi trường được nghiên cứu nhiều nhất là tình trạng nhiễm H.pylori, hút thuốc lá, uống rượu luan an 5 và chế độ ăn uống. Trong những năm gần đây khi những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của UTDD ở mức độ phân tử ngày càng được mở rộng. Các kết quả nghiên cứu đều chỉ ra những biến đổi di truyền là nguyên nhân sự phát triển của UTDD trong đó nổi bật nhất là UTDD lan tỏa di truyền, tuy nhiên quá trình này diễn ra rất phức tạp và còn nhiều khoảng trống trong hiểu biết của con người.
Nghiên cứu các biến đổi ở cấp độ phân tử hứa hẹn cho việc phát triển các dấu ấn trong chẩn đoán, điều trị, tiên lượng, phòng bệnh UTDD nói chung và UTDD lan tỏa di truyền nói riêng. Các yếu tố có nguồn gốc môi trường Lối sống và chế độ ăn uống - Hút thuốc lá: Hút thuốc lá được cho là yếu tố nguy cơ của nhiều loại ung thư trong đó có UTDD. Hút thuốc làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần [16]. Theo Gonzalez, có xấp xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá.
Nguy cơ UTDD tăng theo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [17]. Trong nghiên cứu tổng hợp của Ladeiras (2008), về mối quan hệ giữa hút thuốc và ung thư dạ dày đã cho thấy có mối liên quan về hành vi hút thuốc và liều lượng sử dụng thuốc lá mỗi ngày [18]. Đã có nhiều giả thuyết về cơ chế của tình trạng hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc UTDD. Một số nghiên cứu đưa ra giả định về việc tạo gốc tự do và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào do hút thuốc, điều đó gây ra các biến đổi tiền ung thư của niêm mạc dạ dày [19].
Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ loạn sản và dị sản ruột là các tổn thương tiền ung thư [20]. Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc UTDD thể ruột cao hơn thể lan tỏa và vị trí ở tâm vị cao hơn so với không tâm vị. Nghiên cứu của Sasazuki (2002) đã cho thấy có mối liên quan giữa hút thuốc lá với UTDD thể ruột và vị trí không tâm vị [21] .