CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 1. Đại cương về suy gan cấp 1. Khái niệm và dịch tễ học Năm 2011 Hiệp hội nghiên cứu gan Hoa kỳ (AASLD) định nghĩa suy gan cấp (SGC) là bệnh gan đặc trưng bởi sự phát triển của bệnh não gan và rối loạn đông máu theo tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế INR lớn hơn 1,5 ; ở những bệnh nhân gan cấp tính dưới 26 tuần kèm theo bệnh não và suy giảm chức năng tổng hợp, không có xơ gan hoặc mắc bện gan từ trước (trừ bệnh Wilson và Budd Chiari)[37]. Năm 2017 Hiệp hội gan mật Châu Âu (EALS) cũng đưa ra định nghĩa giống với AASLD, ở những bệnh nhân biểu hiện não gan dưới 28 tuần[25].
Tỷ lệ mắc bệnh suy gan cấp ở các nước đang phát triển cao hơn nhiều so với các nước có nền kinh tế phát triển: Thái Lan là 62,9 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm, vì các nguyên nhân thường gặp nhất là không xác định được (69,4%) và do thuốc không phải acetaminophen (26,1%), với viêm gan virus chỉ chiếm 2,5% các trường hợp [69], trong khi tỷ lệ mắc bệnh tổng thể từ 1 đến 6 trường hợp trên một triệu người mỗi năm, chiếm 6% các trường hợp tử vong liên quan đến gan và 7% các ca cấy ghép gan ở Hoa Kỳ[24, 36]. Ở các nước thu nhập thấp hoặc trung bình thuốc cổ truyền, thảo dược, thuốc chống lao và rượu là nguyên nhân chính gây say gan cấp[60]. Ở các quốc gia đang phát triển căn nguyên cơ bản dẫn tới tình trạng SGC chủ yếu là do virus, với các bệnh nhiễm trùng viêm gan B và E trong khi đó Hoa Kỳ và phần lớn các nước Châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh trường hợp suy gan liên quan đến virus đã giảm đáng kể, đa số các trường hợp hiện nay phát sinh suy gan cấp thứ phát do ngộ độc thuốc, thường do acetaminophen[11, 16]. Một nghiên cứu dịch tê trên thế giới: Nina Weiler và cộng sự đã công bố nghiên cứu dịch tế bệnh suy gan cấp tại Đức từ ngày 1 tháng 1 năm 2014 đến ngày 31 tháng 12 năm 2016 cho thấy tỉ lệ SGC được tính toán là 1,13 / 100.000 người/năm, đại diện cho 4652 trường hợp.
Phụ nữ thường bị ảnh hưởng hơn (52% so với 48%, p<0,001). Tỷ lệ tử vong chung trong vòng 3 tháng là 47%[77]. Nguyên nhân suy gan cấp Có rất nhiều nguyên nhân gây suy gan cấp, ta có thể chia thành 3 nhóm nguyên nhân chính. Một là suy gan cấp do thuốc tây, nấm độc chứa amatoxin[28], thuốc thảo dược[61], ngộ độc sắt[20], và nhiều loại thuốc khác.
Nhóm nguyên nhân thứ hai là 3 Luan van do virus viêm gan A và B gây bệnh chủ yếu ở Nhật Bản và Pháp và là nguyên nhân thứ 2 gây bệnh gan ở Ấn Độ sau viêm gan E, viêm gan C hiếm gặp ở US nhưng hay gặp ở Nhật Bản[51]. Các nguyên nhân virus khác của SGC bao gồm virus herpes simplex, cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), Parvovirus, adenovirus và virus varicella-zoster[1]. Viêm gan do vi rút và viêm gan do thuốc là hai nguyên nhân phổ biến nhất của SGC trên toàn thế giới[64]. Viêm gan A và E là những nguyên nhân hàng đầu gây suy gan, được báo cáo từ các nước đang phát triển.
Nhiễm viêm gan B có thể gây suy gan do nhiễm trùng cấp tính cũng như do viêm gan B tái hoạt sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Đồng nhiễm cả viêm gan B và C có thể dẫn đến SGC, mặc dù hiếm khi thấy bệnh này chỉ riêng với viêm gan C[1]. Quá liều Acetaminophen là nguyên nhân thường gặp nhất trong suy gan cấp thử phát do thuốc, nồng độ transaminase ở bệnh nhân ngộ độc acetaminiphen thường lớn hơn 5000UI/L[76] sau đó ít phổ biến hơn là các thuốc Isoniazid, propylthiouracil, phenytoin và valproate[73], disuliram[43]. Các nguyên nhân gây suy gan cấp trên toàn thế giới[7] 4 Luan van Cuối cùng nhóm nguyên nhân thứ ba là nhưng bệnh ít phổ biến như gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ[63], ung thư hạch, viêm gan thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari cấp tính, bệnh Wilson cấp tính, bệnh tự miễn dịch và bệnh cơ tim chu sinh[14].
Tổn thương gan do thiếu máu cục bộ cấp tính, thường được gọi là "sốc gan", thường xảy ra ở những người bệnh nặng bệnh nhân suy tim, tuần hoàn hoặc hô hấp nguyên phát[31]. Sinh lý bênh Trong khi Tumor necrosis factor (TNF) được cho là yếu tố chính trong quá trình tổn thương thì một số dữ liệu gần đây cho thấy các cytokine cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình tái tạo tế bào gan. Suy gan cấp là hậu quả của quá trình mất cân bằng giữa các yếu tố viêm và chống viêm. Vai trò của TNF-α TNF-α điều hòa biểu lộ các phân tử bám dính liên các tế bào (ICAM-1: InterCellular Adhesion Molecule-1), phân tử bám dính tế bào thành mạch (VCAM- 1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1); hoạt hóa tế bào TCD4 gây nên hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh tại chỗ; IL-1 hoạt hóa các tế bào bạch cầu trung tính, kích thích giải phóng các yếu tố gây tổn thương tế bào gan.
Tổn thương tế bào gan giải phóng các DAMPs (Danger-Associated Molecular Patterns), HMGB1 (High Mobility Group Box-1 protein), DNA. Những chất này tiếp tục kích thích hoạt hóa tế bào Kuffer tạo nên đáp ứng viêm hệ thống. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch trong tổn thương gan [56] 5 Luan van Vai trò của quá trình chết theo chu trình được kích hoạt theo 2 con đường. Con đường nội sinh liên quan tới các proteinBcl-12 ở màng ti thể làm rối loạn chức năng ti thể gây quá trình chết theo chu trình.
Con đường nội sinh thông qua các recepter hoạt hoá các chất trung gian hoá học, trong đó yếu tố hoại tử mô TFN-alpha và FasL đóng vai trò quan trọng. Rối loạn tín hiệu TFN thường thấy ở rất nhiều bệnh nhân viên gan virus hay nghiện rượu[79]. Quá trình chết theo chu trình của tế bào gan[19] Vai trò của các cytokin [19] Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, do giải phóng các cytokine tiền viêm như yếu tố hoại tử mô, IL-6. IL-1β chúng tham gia vào quá trình phù não do giảm trương lực thành mạch, làm tăng tưới máu não.
Mặc dù các yếu tố kháng viêm như IL-4, IL- 10 cũng có mặt ở BN SGC giúp hạn chế quá tình đáp ứng viêm hệ thống, nhưng kéo dài tình trạng này lại không có lợi do có thể dẫn đến nhiễm khuẩn huyết và tử vong. Do đó, SGC là kết quả của việc giải phóng các yếu tố viêm và chống viêm từ gan vào vòng tuần hoàn dẫn tới rối loạn huyết động: xuất huyết tiêu hoá, não gan, gan thận, gan phổi. Ở những BN SGC không do acetaminophen có định lượng các cytokine ở những BN này cho thấy IL-7 cao hơn ở các BN tiến triển tốt trong khi IL-6 và IL-10 có tương quan chặt chẽ với hội chứng đáp ứng viêm hệ thống. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 1.
Biểu hiện lâm sàng Bệnh nhân suy gan cấp thường có tiền sử khỏe mạnh hoặc không có biểu hiện tiền sử bệnh lý nặng nề trước đó. Bệnh nhân khởi phát với triệu chứng mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn và đau bụng sau đó các biểu hiện điển hình trên lâm sàng là vàng da và niêm mạc tăng nhanh, nước tiểu sẫm màu, hơi thở mùi gan (mùi hôi hoặc ngọt)[64, 67]. Hoại tử gan trực tiếp gây mất chức năng trao đổi chất nghiêm trọng và nhanh chóng, dẫn đến giảm gluconeogenesis, giảm độ thanh thải lactate và amoniac, biểu hiện lâm sàng là hạ đường huyết, tăng NH3 máu, tăng acid lactic máu, tăng đường huyết và rối loạn đông máu[38]. Hạ natri máu là thường do tăng thể tích máu.
Hệ thần kinh trung ương gây tăng thông khí gây nhiễm kiềm đường hô hấp, do đó khiến thận trao đổi các ion hydro dẫn đến hạ kali máu, ngoài ra còn xảy ra tình trạng giảm phosphat máu, và mất cân bằng axit-bazơ [32, 40]. May mắn thay, những bất thường về điện giải này hiếm khi dẫn đến rối loạn nhịp tim[7]. Hậu quả của tăng NH3 máu là: tăng hấp thu các acid amin trung tính vào não[4], làm ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin, norepinephrine, serotonin; tăng áp lực thẩm thấu ở trong tế bào hình sao dẫn đến phù não[30]; thay đổi điện thế hoạt động ở hệ thần kinh trung ương[5]. Rối loạn dẫn truyền thần kinh ở hội chứng não gan bao gồm tăng hoạt động của hệ ức chế (GABA, serotonin) trong khi suy gảm hoạt động của hệ hưng phấn (gluamate, catecholamines) dẫn đến ức chế hoạt động thần kinh trung ương.
Các chất dẫn truyền thần kinh giả cũng được nhắc đến trong vai trò gây hội chứng não gan[2]. Bệnh não gan được định nghĩa là một hội chứng tâm thần kinh xảy ra ở những bệnh nhân mắc các bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính[13]. Về mặt lâm sàng, nó được đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng, bao gồm suy giảm nhận thức, thay đổi mức độ ý thức có thể tiến triển đến hôn mê và tử vong[75]. Biến chứng gây chết người nhiều nhất liên quan đến suy gan cấp tính là sự phát triển của bệnh não gan và phù não.
Bệnh nhân bị SGC nên được phân loại bệnh não của họ bằng cách sử dụng hệ thống phân loại West Haven ( WHC) như được trình bày: 7 Luan van Bảng 1. WHC để phân biệt trạng thái tinh thần trong bệnh não gan[53] Độ 0 Không có dấu hiệu hoặc triệu chứng. Độ I Thay đổi trạng thái tình cảm, giảm tập trung, rối loạn giấc ngủ. Lơ mơ, u ám, hành vi bất thường, ứng xử không phù hợp mất định hướng, Độ II còn đáp ứng với lời nói.
Độ III Ngủ gà, không đáp ứng với lời nói, u ám rõ ,tăng phản xạ. Độ IV Hôn mê, biểu hiện mất não, có thể còn đáp ứng với kích thích đau. Rối loạn đông máu là một biểu hiện lâm sàng đặc trưng của SGC, vì tất cả các yếu tố đông máu, ngoại trừ yếu tố Von Willebrand và yếu tố VIII được tổng hợp trong gan, và nhiều yếu tố có thời gian bán hủy đo bằng giờ. Cơ chế chính cho các xét nghiệm đông máu bất thường trong ALF là giảm sản xuất các yếu tố đông máu II, V, VII, IX và X.
Hơn nữa, quá trình đông máu nội mạch và tiêu sợi huyết làm tiêu hao tiểu cầu và các yếu tố đông máu, làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn đông máu, giảm tiểu cầu và rối loạn chức năng tiểu cầu thứ phát sau nhiễm độc găp ở hơn 60% bệnh nhân SGC[37].