Chương 1 TỔNG QUAN 1. Lịch sử nghiên cứu dậy thì sớm trên thế giới và Việt Nam Phát triển giới tính sớm lần đầu tiên được biết đến từ thời Hy Lạp cổ đại [13]. Những năm 300 - 200 trước công nguyên, Craterus (theo Phlegon, 1822) đã mô tả về một trẻ gái có biểu hiện như “thanh niên” và “người già”. Trẻ gái này đã sinh ra một đứa con và chết khi mới được 7 tuổi.
Seneca (theo một ấn bản tiếng Pháp, 1942) đã đề cập đến một số trẻ có sự tăng trưởng và phát triển nhanh trước thời điểm bình thường. Năm 1658, Mandeslo (trích dẫn bởi Lanz, 1913) đã thực hiện báo cáo y khoa đầu tiên mô tả về một trẻ gái có kinh nguyệt khi mới 3 tuổi và sau đó đã sinh ra một bé trai khi mới tròn 6 tuổi. Albrecht von Haller (1766) (trích dẫn bởi Ahlfelt, 1898) báo cáo về những bệnh nhân đầu tiên phát triển giới tính sớm gồm 13 trẻ trai và 5 trẻ gái [13]. Đây là lần đầu tiên những đứa trẻ này được phân tích một cách khoa học hơn và không bị xem là những con quái vật hay những điều kỳ lạ như những mô tả trước đó.
Trong vài thập kỷ tiếp theo, các báo cáo y học không đề cập về nguyên nhân tại sao lại có hiện tượng phát triển giới tính sớm. Năm 1961, Thamdrup là người đầu tiên báo cáo về các nguyên nhân của DTS [14] và sau đó là các tác giả Neurath (1902, 1928), Weibeger & Grant (1941) và Seckel (1946) đã đưa ra cách phân loại nguyên nhân của DTS. Họ đã chia DTS làm hai nhóm là DTS thật và DTS giả. Những nguyên nhân gây DTS cũng được xác định là do tổn thương não hoặc tự phát không tìm thấy nguyên nhân.
Cho đến nay sự phân loại này vẫn còn được các tác giả trên thế giới sử dụng. Tiếp theo, Jolly (1955) đã nghiên cứu 69 bệnh nhân [15] và Thamdrup (1961) phân tích trên 101 bệnh nhân DTS [14], trong những báo cáo này, các tác giả đã mô tả về nguyên nhân, sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ và hậu quả của DTS là giảm chiều cao cuối cùng. Đến năm 1969, Helge và cộng sự công bố kết quả 4 điều trị dậy thì sớm bằng cyproteron acetate [16], ở thời điểm này phương pháp điều trị DTS bằng GnRH đồng vận vẫn chưa được nghiên cứu. Năm 1971, Schally là người đầu tiên phát hiện, phân lập và định danh được chất GnRH tự nhiên [17].
Đến năm 1973, chất GnRH đồng vận đầu tiên được tổng hợp là triptorelin và sau đó là một loạt những GnRH đồng vận khác ra đời đã mở ra một thời kỳ mới cho việc ứng dụng GnRH đồng vận trong điều trị các bệnh lý liên quan đến sự tăng bất thường hormon sinh dục ở cả nam và nữ. Schally đã giành được giải thưởng Nobel Y học năm 1977 nhờ những thành tựu này. Đầu những năm 1980, bệnh nhân DTSTƯ vẫn được điều trị bằng các thuốc progesta tổng hợp như medroxyprogesterone acetate và cyproterone acetate, các thuốc này đã ức chế sự phát triển của các đặc tính sinh dục phụ nhưng không cải thiện được chiều cao cuối cùng. Từ năm 1981, Crowley và cộng sự đã sử dụng các chất GnRH đồng vận điều trị DTSTƯ.
Phương pháp này mang đến một bước tiến lớn trong vấn đề điều trị DTS vì nó không chỉ làm ngừng phát triển các đặc tính sinh dục phụ mà còn cải thiện được chiều cao trưởng thành của trẻ. Cũng trong năm đó, Crowley đã báo cáo kết quả điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận mang lại hiệu quả tốt và được xem là phương pháp điều trị mới [18]. Từ đó đến nay có nhiều công trình nghiên cứu về việc điều trị DTS bằng các GnRH đồng vận ở các nước khác nhau đã đem lại hiệu quả nhất định [8], [19]. Điều trị bằng dẫn xuất GnRH kết hợp với hormon tăng trưởng GH cũng được nghiên cứu nhằm cải thiện hơn nữa chiều cao trưởng thành.
Năm 2009 Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu (ESPE) và Hiệp hội Nội tiết Nhi Lawson Wilkins (LWPES) của Hoa Kỳ đã tổ chức thành công Hội nghị thống nhất về sử dụng GnRH đồng vận trên cả trẻ em và người lớn [9]. Tại Việt Nam, những công trình nghiên cứu về DTS chưa có nhiều. Năm 1997 hai tác giả Cao Quốc Việt và Nguyễn Phú Đạt đã báo cáo kết quả nghiên cứu trên 34 bệnh nhân DTS thật trong 5 năm (1991 - 1995) tại viện 5 Bảo vệ sức khoẻ trẻ em, báo cáo này cho thấy DTS ở trẻ gái gặp nhiều hơn trẻ trai với tỷ lệ 4/1, nhưng triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm trẻ trai lại điển hình hơn. Nguyên nhân DTS ở trẻ trai chủ yếu là u não còn ở trẻ gái đa số là không rõ nguyên nhân [10].
Năm 2002, nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Nhung về u buồng trứng ở trẻ em cũng đề cập đến biểu hiện DTS ở 2/51 bệnh nhân chiếm 3,9% [12]. Năm 2005, Nguyễn Thu Hương và cộng sự nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân của 71 trẻ DTS bao gồm cả nhóm trung ương và ngoại biên, kết quả cho thấy DTS trung ương có nguyên nhân ở trẻ trai là 65% và trẻ gái vô căn chiếm 81% [11]. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu này, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng, hóa sinh nhưng ở điều kiện cơ bản (không sử dụng nghiệm pháp kích thích bằng GnRH); các bệnh nhân được cho là dậy thì sớm vô căn không được chụp CT hoặc cộng hưởng từ sọ não thường quy nên khả năng phát hiện nguyên nhân còn hạn chế. Đặc biệt, chưa có nghiên cứu nào trong nước về điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận cũng như đánh giá kết quả ở các bệnh nhân đã được điều trị bằng GnRH đồng vận đến khi kết thúc liệu trình điều trị.
Định nghĩa và phân loại dậy thì sớm 1. Định nghĩa Dậy thì sớm là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi ở trẻ gái [1], [2], [9]. Định nghĩa này mang tính khái quát nên không phân biệt dậy thì sớm trung ương, dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm không hoàn toàn. Dậy thì sớm trung ương Dậy thì sớm trung ương hay còn được gọi là DTS thật hoặc DTS phụ thuộc gonadotropin.
Đây là DTS có sự hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục. DTSTƯ có đặc trưng là phát triển các đặc tính sinh dục 6 phụ theo tuần tự như vú, lông mu ở trẻ gái và tinh hoàn, dương vật, lông mu ở trẻ trai. Ở những bệnh nhân này, các đặc điểm phát triển giới tính phù hợp với giới tính của đứa trẻ. DTSTƯ thường do nguyên nhân tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến tăng tiết các hormon hướng sinh dục (gonadotropin) làm cho các cơ quan sinh dục trưởng thành.
Nguyên nhân bệnh lý chiếm 40% đến 75% các trường hợp ở các trẻ trai, trong khi đó ở trẻ gái chỉ có 5% đến 20% là tìm được nguyên nhân [20], [21]. Dậy thì sớm ngoại biên Dậy thì sớm ngoại biên còn được gọi là DTS giả hoặc DTS không phụ thuộc gonadotropin, quá trình này không có vai trò hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyên yên, không tăng tiết gonadotropin nên không có sự “chín” của cơ quan sinh dục. Chỉ có một phần đặc tính sinh dục phát triển do bệnh lý của tuyến sinh dục, tuyến thượng thận, làm cho nồng độ các hormon sinh dục tăng cao, hoặc do có sự bài tiết quá mức của hormon giới tính (estrogen hoặc androgen) từ tuyến sinh dục hoặc tuyến thượng thận hoặc từ các nguồn hormon sinh dục ngoại sinh khác. DTS ngoại biên cũng có thể do các khối u tế bào mầm ở vị trí ngoài cơ quan sinh dục gây sản xuất quá mức hormon sinh dục.
DTS ngoại biên có thể tương đồng với giới tính của đứa trẻ (đồng giới tính) hoặc không phù hợp với biểu hiện nam hóa của trẻ gái và nữ hóa ở trẻ trai (khác giới tính) [1], [4], [7]. * Dậy thì sớm ngoại biên đồng giới: là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ theo chiều hướng phù hợp với giới tính của bệnh nhân. - Ở trẻ gái do tăng tiết estrogen làm quầng vú phát triển và sẫm màu. Ngoài vú to có thể xuất hiện kinh nguyệt.
Nguyên nhân do u buồng trứng: u lớp hạt (granuloma), u lớp vỏ (luteoma), teratoma. - Ở trẻ trai biểu hiện dương vật to, lông mu phát triển, tinh hoàn nhỏ hoặc không đều, tăng tầm vóc, tăng tuổi xương. Nguyên nhân do u tinh hoàn 7 (một tinh hoàn to - u tế bào Leydig, lành tính hoặc ác tính); u vỏ thượng thận (adrenome, carcinome); tăng sản thượng thận bẩm sinh… * Dậy thì sớm ngoại biên khác giới: - Ở trẻ gái do tăng tiết androgen làm phát triển lông mu, âm vật to, cơ bắp phát triển. Nguyên nhân là tăng sản thượng thận bẩm sinh, u vỏ thượng thận, u buồng trứng nam hoá thường hiếm gặp, tuyến thượng thận lạc chỗ.
- Ở trẻ trai do tăng tiết estrogen gây vú to, nguyên nhân là u tuyến thượng thận nhưng ít gặp. Dậy thì sớm không hoàn toàn DTS không hoàn toàn là những trường hợp chỉ có một trong số những đặc tính sinh dục phụ xuất hiện như sau: - Phát triển vú sớm đơn độc ở trẻ gái (premature thelarche): thường xuất hiện ở trẻ gái từ 1 - 3 tuổi. Chỉ thấy có vú to ra, không thấy phát triển lông mu, không thấy kinh nguyệt. Xét nghiệm các hormon hướng sinh dục (FSH, LH) và estradiol đều bình thường.
Nguyên nhân là do tăng nhạy cảm của tế bào tuyến vú với estrogen. Không cần điều trị có thể tự thoái triển. - Phát triển lông mu sớm đơn độc (premature adrenarche): hay gặp ở trẻ trai từ 7 - 9 tuổi, trẻ gái từ 5 - 7 tuổi. Lông mu và lông nách phát triển hoặc đơn độc chỉ có lông mu hoặc lông nách, có thể có trứng cá.
Tầm vóc của trẻ có thể phát triển nhanh và tăng tuổi xương. Xét nghiệm cho thấy DHA, dehydro-testosteron tăng nhưng 17 - OHP bình thường. Test ức chế dexamethason không đáp ứng. Nguyên nhân là do “chín” sớm việc bài tiết androgen hoặc thụ thể tăng cảm nhận với androgen.
Diễn biến thường lành tính. - Kinh nguyệt sớm đơn độc: hiếm gặp, do đó cần phải phân biệt với DTSTƯ hoàn toàn hoặc do nguyên nhân tại chỗ: u âm đạo, viêm, dị vật… Tuy nhiên, DTS không hoàn toàn vẫn cần phải theo dõi định kỳ vì những triệu chứng đơn độc này cũng có thể là dấu hiệu ban đầu của DTSTƯ hoặc DTS ngoại biên [1], [9]. Dịch tễ học dậy thì sớm trung ương 1.