Tổng quan luận án

Dậy thì sớm (DTS) là sự xuất hiện các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi ở trẻ gái. Dậy thì sớm trung ương (DTSTƯ), hay dậy thì sớm thật, xảy ra do sự kích hoạt sớm của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục phụ thuộc GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone). Tình trạng này dẫn đến quá trình cốt hóa xương sớm, làm đóng các đầu xương sớm và khiến trẻ bị giảm chiều cao nghiêm trọng khi trưởng thành (có thể thấp hơn bình thường tới 20 cm ở trẻ trai và 12 cm ở trẻ gái nếu không can thiệp), đồng thời kéo theo nhiều biến đổi tâm lý, lo âu và nguy cơ bị xâm hại tình dục hoặc mang thai ngoài ý muốn khi còn nhỏ tuổi.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây về dậy thì sớm chủ yếu dừng lại ở việc mô tả các dấu hiệu lâm sàng và một số căn nguyên trên các cỡ mẫu nhỏ, chưa áp dụng rộng rãi nghiệm pháp kích thích GnRH cũng như chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não thường quy để phát hiện tổn thương thần kinh trung ương. Đặc biệt, chưa có công trình nghiên cứu nào trong nước theo dõi, đánh giá kết quả điều trị DTSTƯ bằng các chất đồng vận GnRH (GnRH agonist) một cách có hệ thống cho đến khi hoàn thành liệu trình. Luận án được thực hiện nhằm giải quyết các khoảng trống nghiên cứu này với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên gây dậy thì sớm trung ương.
  2. Đánh giá kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương vô căn ở trẻ gái bằng triptorelin tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Nghiên cứu được triển khai trên đối tượng gồm 475 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán dậy thì sớm trung ương đến khám và điều trị tại Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ tháng 8/2013 đến tháng 8/2017.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Hiện tượng phát triển giới tính sớm đã được ghi nhận trong y văn từ thời Hy Lạp cổ đại (Craterus thế kỷ 3–2 TCN; Seneca), tiếp nối bằng các quan sát y học của Mandeslo (1658) và Albrecht von Haller (1766). Về mặt phân loại và căn nguyên, Thamdrup (1961), Neurath (1902, 1928), Weibeger & Grant (1941), Seckel (1946) và Jolly (1955) là những tác giả nền tảng đã phân chia dậy thì sớm thành thể thật (trung ương) và thể giả (ngoại biên), đồng thời chỉ ra hậu quả làm giảm tầm vóc cuối cùng.

Về phương pháp điều trị nội khoa, lịch sử nghiên cứu ghi nhận các mốc quan trọng:

  • Năm 1969: Helge và cộng sự công bố hiệu quả bước đầu của cyproteron acetate trong ức chế dậy thì sớm.
  • Năm 1971: Schally phân lập và định danh phân tử GnRH tự nhiên; năm 1973 tổng hợp thành công dẫn xuất GnRH đồng vận đầu tiên là triptorelin (Schally nhận giải Nobel Y học năm 1977).
  • Năm 1981: Crowley và cộng sự ứng dụng GnRH đồng vận điều trị DTSTƯ, mở ra giải pháp vừa ức chế đặc tính sinh dục phụ vừa cải thiện rõ rệt chiều cao trưởng thành so với các progestin tổng hợp trước đó (medroxyprogesterone acetate, cyproterone acetate).
  • Năm 2009: Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu (ESPE) và Hiệp hội Nội tiết Nhi Lawson Wilkins (LWPES) Hoa Kỳ ban hành đồng thuận quốc tế về sử dụng GnRH đồng vận trong thực hành lâm sàng.

Về mặt dịch tễ học và lâm sàng quốc tế, các công trình của Herman-Giddens và cộng sự (1997), Kaplowitz và Oberfield (1999), Biro và cộng sự (2010), Chemaitilly và cộng sự (2000), Partsch và cộng sự (2000), Carel và cộng sự (1999) đã xác lập tỷ lệ mắc, sự khác biệt giữa các chủng tộc, tỷ lệ áp đảo ở trẻ gái (tỷ lệ nam/nữ dao động từ 1/3 đến 1/23) cũng như ưu thế của DTSTƯ vô căn ở trẻ gái và tổn thương thực thể nội sọ ở trẻ trai.

Tại Việt Nam, các công trình của Cao Quốc Việt và Nguyễn Phú Đạt (1997) trên 34 bệnh nhân, Nguyễn Thị Kim Nhung (2002) trên u buồng trứng trẻ em, và Nguyễn Thu Hương cùng cộng sự (2005) trên 71 bệnh nhân đã bước đầu khảo sát đặc điểm dậy thì sớm. Tuy nhiên, các tác giả chưa áp dụng test kích thích GnRH, chưa chụp MRI thường quy và chưa đánh giá hiệu quả can thiệp GnRH đồng vận dài hạn. Luận án này định vị là công trình đầu tiên tại Việt Nam giải quyết đồng bộ từ việc chuẩn hóa chẩn đoán DTSTƯ (kết hợp lâm sàng, X-quang tuổi xương, siêu âm tử cung - buồng trứng, MRI sọ não, nghiệm pháp kích thích GnRH) trên cỡ mẫu lớn (475 bệnh nhân), đến việc đánh giá hiệu quả can thiệp lâm sàng bằng triptorelin đối với trẻ gái DTSTƯ vô căn.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở sinh lý học nội tiết về sự trưởng thành của vùng limbic kích hoạt bài tiết GnRH theo nhịp từ vùng dưới đồi, kích thích thùy trước tuyến yên giải phóng gonadotropin (LH và FSH), từ đó kích thích tuyến sinh dục tăng tiết steroid sinh dục (estradiol ở nữ, testosteron ở nam). Đánh giá lâm sàng dựa trên thang phân độ phát triển thể chất và đặc tính sinh dục phụ 5 giai đoạn của Tanner (giai đoạn vú B1–B5, lông mu P1–P5 ở nữ; tinh hoàn, dương vật và lông mu P1–P5 ở nam). Về mặt can thiệp, chất đồng vận GnRH tác động bằng cơ chế liên kết cạnh tranh với thụ thể GnRH tuyến yên, gây hiện tượng giảm tính nhạy cảm và điều hòa giảm số lượng thụ thể, từ đó ức chế hoàn toàn việc giải phóng LH và FSH.

Phương pháp nghiên cứu được thiết kế theo 2 hợp phần:

  • Phương pháp cho Mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên toàn bộ 475 bệnh nhân. Cỡ mẫu tối thiểu được xác định theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ ước tính $p = 0,06$ (dựa trên tỷ lệ dậy thì sớm ở cộng đồng châu Á) và độ sai lệch cho phép $d = 0,03$, cỡ mẫu lý thuyết cần ít nhất 241 bệnh nhân. Cỡ mẫu thực tế thu thập 475 bệnh nhân đáp ứng yêu cầu.
  • Phương pháp cho Mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng, so sánh trước - sau không có nhóm đối chứng trên nhóm trẻ gái DTSTƯ vô căn được điều trị bằng triptorelin (biệt dược Diphereline 3,75 mg của hãng Ipsen, Pháp). Cỡ mẫu tối thiểu tính theo công thức so sánh giá trị trung bình trước - sau: $$n = \frac{Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \sigma^2}{(\varepsilon \cdot \mu)^2}$$ Với $\mu \pm \sigma = 9,5 \pm 4,6\text{ cm}$ (độ tăng chiều cao dự đoán từ y văn), $\alpha = 0,05$, sai số tương đối $\varepsilon = 0,15$, cỡ mẫu lý thuyết cần tối thiểu 40 bệnh nhân.

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân áp dụng theo tiêu chuẩn quốc tế của Carel và cộng sự:

  • Trẻ gái: Biểu hiện dậy thì trước 8 tuổi hoặc có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi; vú phát triển từ Tanner giai đoạn 2 trở lên; chiều cao tăng $> +2\text{SD}$; tuổi xương vượt tuổi thực $> 1$ năm; estradiol huyết thanh $> 60\text{ pmol/L}$; LH cơ bản $> 0,3\text{ IU/L}$ hoặc nghiệm pháp kích thích GnRH có đỉnh LH $> 5\text{ IU/L}$.
  • Trẻ trai: Biểu hiện dậy thì trước 9 tuổi; thể tích tinh hoàn hai bên $> 4\text{ ml}$; chiều cao $> +2\text{SD}$; tuổi xương vượt tuổi thực $> 1$ năm; testosteron $> 1\text{ nmol/L}$ hoặc nghiệm pháp kích thích GnRH có đỉnh LH $> 5\text{ IU/L}$.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Dậy thì sớm ngoại biên, phát triển tuyến vú sớm đơn độc, phát triển lông mu sớm đơn độc, nang buồng trứng, ra máu âm đạo do tổn thương tại chỗ (u, viêm, dị vật).

Kỹ thuật thu thập và xử lý dữ liệu:

  • Thu thập dữ liệu nhân trắc (chiều cao, cân nặng, tính chỉ số BMI và xếp loại theo bách phân vị CDC 2000), kích thước bộ phận sinh dục ngoài.
  • Chẩn đoán hình ảnh: Chụp X-quang cổ tay và bàn tay trái đánh giá tuổi xương; siêu âm tử cung - buồng trứng (xác định chiều cao tử cung, thể tích buồng trứng); chụp MRI sọ não khảo sát tổn thương hệ thần kinh trung ương (đặc biệt là u mô thừa hamartoma vùng dưới đồi).
  • Định lượng hóa sinh - miễn dịch: Đo nồng độ LH, FSH bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang (ICMA), estradiol, testosteron, tiến hành nghiệm pháp kích thích GnRH lấy máu định lượng theo thời gian.
  • Liệu trình điều trị: Triptorelin tiêm bắp mỗi 28 ngày với liều lượng theo cân nặng: trẻ $< 20\text{ kg}$ dùng $1,875\text{ mg}$; từ $20\text{–}30\text{ kg}$ dùng $2,5\text{ mg}$; $> 30\text{ kg}$ dùng $3,75\text{ mg}$. Đánh giá định kỳ lâm sàng mỗi 3–6 tháng và chụp X-quang tuổi xương hàng năm.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận và y văn về dậy thì sớm. Tác giả trình bày chi tiết sinh lý học trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục, phân tích cơ chế điều hòa ngược và vai trò kích hoạt của vùng limbic. Nội dung phân loại làm rõ ranh giới giữa DTSTƯ (phụ thuộc gonadotropin), DTS ngoại biên (không phụ thuộc gonadotropin, phân chia thành đồng giới và khác giới) và DTS không hoàn toàn (phát triển vú sớm đơn độc, lông mu sớm đơn độc, kinh nguyệt sớm đơn độc).

Về dịch tễ học, văn bản tổng hợp các nghiên cứu quần thể quốc tế cho thấy tần suất dậy thì sớm chung khoảng 1/10.000 trẻ, trong đó DTSTƯ chiếm ưu thế gấp 5 lần DTS ngoại biên. Phân tích nguyên nhân DTSTƯ chỉ ra sự đối lập rõ rệt giữa hai giới: ở trẻ gái, 80–95% là vô căn; ở trẻ trai, 40–75% có nguyên nhân thực thể nội sọ, phổ biến nhất là u mô thừa vùng dưới đồi (hypothalamic hamartoma), tiếp theo là u tế bào hình sao (astrocytome), u tế bào màng tủy (ependymome), u thần kinh đệm (gliome) và u tuyến tùng. Các cơ chế di truyền liên quan đến đột biến gen KISS1, KISS1R và MKRN3 cũng được điểm lại.

Chương 1 cũng tổng hợp các phương pháp điều trị nội khoa, khẳng định chất đồng vận GnRH là lựa chọn thay thế hoàn toàn cho medroxyprogesterone acetate và cyproterone acetate nhờ khả năng bảo tồn và cải thiện chiều cao cuối cùng.

Hoạt chất Biệt dược tiêu biểu Đường dùng và liều lượng phổ biến
Histrelin acetate Supprelin LA Cấy dưới da giải phóng $65\text{ mcg/ngày}$, tác dụng trong 12 tháng
Leuprolide acetate Lupron Depot-Ped Tiêm bắp mỗi 28 ngày ($7,5\text{ mg}$; $11,25\text{ mg}$; $15\text{ mg}$ theo cân nặng) hoặc dạng 12 tuần ($11,25\text{ mg}$ hoặc $30\text{ mg}$)
Goserelin Zoladex Cấy dưới da thành bụng: $3,6\text{ mg}$ mỗi 28 ngày hoặc $10,8\text{ mg}$ mỗi 12 tuần
Triptorelin Gonapeptyl, Diphereline Tiêm bắp mỗi 28 ngày ($1,875\text{ mg}$; $2,5\text{ mg}$; $3,75\text{ mg}$ theo cân nặng) hoặc $11,25\text{ mg}$ mỗi 12 tuần

Bên cạnh đó, chương 1 tổng quan các nghiên cứu thực nghiệm quốc tế về chiều cao trưởng thành của bệnh nhân DTSTƯ có và không điều trị bằng GnRH đồng vận:

Tác giả (Năm) Giới tính Số lượng ($n$) Chiều cao dự đoán (cm) Chiều cao trưởng thành (cm) Loại can thiệp
Thamdrup (1961) Trai 8 -- 155,4 Không điều trị
Paul et al. (1995) Trai 23 -- 155,6 Không điều trị
Oerter et al. (1991) Trai 6 161,3 168,0 Deslorelin
Oostdijk et al. (1996) Trai 5 177,4 171,5 Triptorelin
Galluzzi et al. (1998) Trai 11 168,3 175,5 Triptorelin
Carel et al. (1999) Trai 8 174,2 172,8 Triptorelin
Mul et al. (2002) Trai 26 166,0 172,9 Triptorelin
Ma et al. (2013) Trai 20 169,8 169,8 Triptorelin
Kauli et al. (1997) Gái 28 161,4 155,5 Không điều trị
Lazar et al. (2002) Gái 63 152,7 166,6 Không điều trị
Lee (1981) Gái 13 153,2 155,6 Medroxyprogesterone
Kauli et al. (1997) Gái 27 156,8 157,6 Cyproterone acetate
Kauli et al. (1997) Gái 48 156,6 159,6 Triptorelin
Carel et al. (1999) Gái 58 156,4 161,1 Triptorelin
Lazar et al. (2002) Gái 63 152,9 157,2 Triptorelin
Lanes et al. (2004) Gái 8 153,6 162,7 Triptorelin
Poomthavorn (2011) Gái 47 155,8 158,6 Triptorelin
Baek et al. (2014) Gái 71 158,7 163,8 Triptorelin

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu và các bước tiến hành trên 475 bệnh nhân tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2013–2017. Tác giả thiết lập hệ thống biến số nghiên cứu chặt chẽ:

  • Biến số nhân trắc và lâm sàng: Tuổi thực, tuổi khởi phát triệu chứng đầu tiên, chiều cao, cân nặng, phân loại bách phân vị BMI theo tiêu chuẩn CDC 2000 (thiếu cân $< 5%$; bình thường $5\text{–}<85%$; thừa cân $85\text{–}<95%$; béo phì $\ge 95%$), phân độ dậy thì theo Tanner (vú, lông mu, cơ quan sinh dục ngoài, thể tích tinh hoàn, chiều dài và chu vi dương vật).
  • Biến số cận lâm sàng: Nồng độ LH, FSH cơ bản và sau kích thích GnRH; nồng độ estradiol, testosteron, tiền chất steroid thượng thận (17-OHP, DHEA, DHEAS), hormon tuyến giáp (TSH, T4), hCG; các chỉ số siêu âm tử cung - buồng trứng (chiều cao tử cung với ngưỡng giá trị $> 34\text{ mm}$, thể tích buồng trứng $> 1\text{–}3\text{ ml}$); tuổi xương xác định qua X-quang bàn tay - cổ tay trái; hình ảnh tổn thương nội sọ trên phim chụp MRI sọ não.
  • Phác đồ can thiệp và giám sát: Trẻ gái DTSTƯ vô căn được điều trị bằng triptorelin tiêm bắp định kỳ mỗi 28 ngày, giám sát tốc độ tăng trưởng thể chất, kích thước tử cung, biến đổi hormon, tiến triển tuổi xương định kỳ và các tác dụng không mong muốn. Đề tài tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học trên bệnh nhi.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực chứng của mẫu nghiên cứu 475 bệnh nhân:

  • Đặc điểm phân bố: Số liệu về cơ cấu tuổi, giới tính, địa dư, thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn đoán xác định và lý do đến khám bệnh ở trẻ trai và trẻ gái.
  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Tỷ lệ các giai đoạn Tanner tuyến vú, lông mu ở trẻ gái và thể tích tinh hoàn, kích thước dương vật ở trẻ trai; nồng độ các hormon hướng sinh dục cơ bản và giá trị đỉnh sau nghiệm pháp kích thích GnRH; các chỉ số siêu âm kích thước tử cung, buồng trứng và mức độ tiến triển tuổi xương so với tuổi thực.
  • Căn nguyên gây bệnh: Tỷ lệ DTSTƯ vô căn so với các tổn thương thực thể thần kinh trung ương (u mô thừa hamartoma, u thần kinh đệm...) được phát hiện qua MRI sọ não và các dấu hiệu thần kinh đi kèm phân theo nhóm tuổi và giới tính.
  • Kết quả can thiệp bằng triptorelin trên trẻ gái vô căn: Tác dụng kìm hãm và thoái triển các đặc tính sinh dục phụ (ngừng tiến triển hoặc giảm độ lớn tuyến vú, lông mu, chấm dứt hiện tượng ra máu kinh nguyệt); sự biến đổi nồng độ LH, FSH và estradiol huyết thanh về mức trước dậy thì; sự thay đổi kích thước tử cung trên siêu âm; kiểm soát tốc độ tăng trưởng chiều cao từ mức bệnh lý về tốc độ sinh lý bình thường; làm chậm tốc độ cốt hóa xương, giảm tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực và nâng cao chiều cao trưởng thành dự đoán.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các phát hiện nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, khoảng thời gian trễ từ khi khởi phát triệu chứng đến khi được đưa đến khám, chỉ ra thực trạng chẩn đoán muộn ở trẻ trai do dấu hiệu tăng thể tích tinh hoàn kín đáo hơn so với sự phát triển tuyến vú ở trẻ gái.
  • Phân tích mối liên quan giữa tuổi khởi phát và nguy cơ tổn thương thần kinh trung ương, khẳng định vai trò của chụp MRI sọ não thường quy ở tất cả trẻ trai DTSTƯ và trẻ gái khởi phát trước 6 tuổi.
  • Đánh giá cơ chế và hiệu quả can thiệp của triptorelin: Phân tích sự ức chế chọn lọc trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục biểu hiện qua sự sụt giảm nồng độ LH đỉnh sau nghiệm pháp GnRH và nồng độ estradiol; sự thoái triển của kích thước tử cung và tuyến vú.
  • Phân tích hiệu quả phục hồi tầm vóc: Bàn luận về việc kiểm soát tốc độ trưởng thành xương (giảm tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực), ngăn chặn việc đóng sớm sụn tiếp hợp đầu xương, từ đó cải thiện có ý nghĩa chiều cao trưởng thành dự đoán; đối chiếu mức độ tăng chiều cao với các nghiên cứu của Partsch, Carel, Lazar, Baek.
  • Đánh giá ảnh hưởng của liệu pháp GnRH đồng vận lên chỉ số khối cơ thể (BMI), mật độ khoáng xương và tính an toàn trong suốt quá trình theo dõi điều trị.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án tự nêu những đóng góp mới về mặt lý luận khoa học và thực tiễn lâm sàng:

  • Đóng góp về khoa học và chẩn đoán: Cung cấp bức tranh toàn diện và hệ thống về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và mô hình nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương trên cỡ mẫu lớn (475 bệnh nhân) tại Việt Nam. Khẳng định giá trị của nghiệm ph