ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thƣờng gặp là u lympho tế bào lympho B. ULAKH có triệu chứng lâm sàng đa dạng với đặc trƣng là sự tiến triển lan rộng bất thƣờng của hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra bệnh còn có thể khởi phát ở ngoài hệ thống hạch nhƣ ở dạ dày, ruột, phổi, xƣơng, vú, da, tinh hoàn…[1], [2]. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thƣ trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân đứng thứ 12 trong số các ung thƣ, ở Việt Nam tỷ lệ mắc mới là 10,07/100. Bệnh đƣợc Thomas Hodgkin mô tả từ năm 1890.
Xuyên suốt chiều dài lịch sử đã có rất nhiều bảng phân loại ra đời đặc biệt là trong 2 thập niên gần đây, đủ thấy việc phân loại mô bệnh học trong ULAKH là rất phức tạp và đa dạng. Đến năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) mới thống nhất và giới thiệu bảng phân loại ULAKH dựa trên nền tảng của bảng phân loại của châu Âu và Mỹ (The Revised European American Lymphoma Classification - REAL) [4]. Bảng phân loại này đƣợc cập nhật lại vào các năm 2008 và 2016. Nhờ vào sự tiến bộ trong phân loại ULAKH và những nghiên cứu mức độ phân tử giúp các nhà khoa học tìm ra và ứng dụng nhiều thuốc mới có hiệu quả cao vào điều trị ULAKH, nổi bật nhất đó là Rituximab.
Có thể nói sự ra đời của Rituximab đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị ULAKH tế bào B; sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin, Oncovin, Prednisolone) làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ trung bình lên 4 năm [5]. Tuy vậy, cho đến nay vẫn chƣa có phƣơng pháp nào chữa khỏi hẳn bệnh ULAKH, bệnh sẽ tái phát trong khoảng thời gian từ 2 đến 5 năm, với tỷ lệ khoảng 30-40% ở thể bệnh hay gặp nhất là thể tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) [6], [7]. Giai đoạn này, bệnh rất khó điều trị, tỷ lệ đáp ứng thấp, thời gian sống thêm ngắn. Ghép tế bào gốc (GTBG) tạo máu tự thân đã chứng minh đƣợc hiệu quả trong điều trị ULAKH tái phát.
Tuy nhiên, để có thể tiến hành GTBG tạo máu luan an 2 tự thân thì trƣớc tiên ngƣời bệnh phải đƣợc điều trị bằng hóa trị liệu, đạt đƣợc đáp ứng một phần trở lên và thu đủ lƣợng tế bào gốc (TBG) tạo máu cần thiết. Một số phác đồ đa hóa trị liệu có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 thƣờng hay đƣợc sử dụng để điều trị giai đoạn này nhƣ: DHAP (Dexamethasole, High-dose Ara-C, Cisplastin), ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide), ESHAP (Etoposide, Methylprednisolone, High-dose Ara-C, Cisplastin)… các phác đồ này chƣa đƣợc đánh giá hiệu quả điều trị ở Việt Nam, bên cạnh đó các phác đồ này còn có nhiều độc tính [8]. Trên thế giới, nhiều cơ sở điều trị kết hợp ba hoạt chất là: Gemcitabine, Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 điều trị ULAKH tái phát và đạt đƣợc nhiều kết quả tốt, độc tính thấp, giảm chi phí điều trị cho ngƣời bệnh [7], [9], [10]. Từ năm 2012, Trung tâm Huyết học và Truyền máu - Bệnh viện Bạch Mai tiến hành GTBG tạo máu điều trị bệnh máu ác tính trong đó có bệnh ULAKH.
Việc lựa chọn phác đồ điều trị cho nhóm bệnh ULAKH tái phát trƣớc khi GTBG tạo máu tự thân phải đạt các tiêu chí nhƣ: tỷ lệ đáp ứng cao, độc tính thấp, nhất là độc tính đối với hệ tạo máu. Phác đồ GDP có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 đã đƣợc sử dụng để điều trị cho ngƣời bệnh ULAKH tái phát. Để đánh giá kết quả điều trị của phác đồ này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: 1. Đánh giá kết quả điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP (có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20) và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát.
Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát. luan an 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN 1. Định nghĩa ULAKH là một nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thƣờng gặp là tế bào lympho B.
Đặc trƣng của bệnh là sự lan rộng bất thƣờng hệ thống hạch bạch huyết và có thể cả các mô ngoài hạch [1], [2]. Dịch tễ ULAKH là nhóm bệnh lý ác tính thƣờng gặp trong chuyên khoa Huyết học. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thƣ trên thế giới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân đứng thứ 12 trong số các ung thƣ, ở Việt Nam tỷ lệ mắc mới là 10,07/100. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 60 tuổi, có sự khác nhau về tuổi giữa 2 thể ULAKH tiến triển nhanh và tiến triển chậm.
ULAKH tiến triển chậm thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi, những thể tiến triển nhanh nhƣ: nguyên bào miễn dịch, u lympho Burkitt… thƣờng gặp ở ngƣời trẻ tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn ở nữ giới [1], [11], [12], [13]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh vẫn chƣa rõ ràng nhƣng có một số yếu tố nguy cơ mà y văn thế giới đã liệt kê bao gồm [1], [2], [11], [12]: a. Virus và vi khuẩn: các virus Epstein Barr virus (EBV), Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T-Cell leukemia/lymphoma virus-1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV8) đƣợc thừa nhận là các tác nhân trực tiếp gây ra bệnh ULAKH, trong đó nổi trội nhất là vai trò của EBV [14].
Vi khuẩn Helicobacter pyroli (HP) có vai trò đối với ULAKH liên quan đến niêm mạc dạ dày (thể MALT) [15], [16]. Tác nhân vật lý và hóa học: các yếu tố ở ngoài môi trƣờng sống nhƣ: tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thƣ, Diphenylhydantoin, Benzene, Formaldehyde… những ngƣời tiếp xúc thƣờng xuyên với các yếu tố này có tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao. Trên thế giới đã ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi và u lympho tăng cao ở những ngƣời bị ảnh hƣởng trực tiếp và những ngƣời sống ở những khu lân cận sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima (Nhật Bản) và vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Chernobyl (Ucraina) [17], [18]. Bệnh tự miễn, hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh, mắc phải: ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn nhƣ: viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren.
Ngƣời bệnh HIV/AIDS có nguy cơ mắc ULAKH cao gấp 150 - 650 lần. Cơ chế của hiện tƣợng này còn chƣa đƣợc hiểu biết đầy đủ [14]. Sự biến đổi cấu trúc di truyền [1], [19], [20]. - Sự tái sắp xếp gen: các tế bào lympho T và B ác tính có sự tái sắp xếp ADN để trình diện những thụ thể đặc hiệu kháng nguyên.
Bằng kỹ thuật xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có thể phát hiện đột biến gen đó. - Chuyển đoạn nhiễm sắc thể: trong u lympho Burkitt, oncogen C-myc chuyển dạng đƣợc tìm thấy ở nhiễm sắc thể (NST) số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14 hay một trong các gen chuỗi nhẹ trên NST số 2 hoặc NST số 22, chuyển đoạn t(14;18) trong u lympho thể nang hoặc một số chuyển đoạn khác nhƣ t(11;14) hay t(2;5). Đặc điểm lâm sàng a. Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B): các triệu chứng này có thể do cơ chế tăng chuyển hóa của cơ thể liên quan đến ung thƣ bao gồm các triệu chứng sau [1], [2]: - Sút cân trên 10% trọng lƣợng cơ thể trong vòng 6 tháng.
luan an 5 - Sốt cao trên 380C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn. - Ra mồ hôi về đêm mà không tìm đƣợc nguyên nhân khác. Các triệu chứng khác nhƣ: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xƣơng do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp lòng ruột… thƣờng gặp trong nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh nhƣ thể nguyên bào lympho. Triệu chứng thực thể: - Hạch to: thƣờng gặp là tổn thƣơng hạch nguyên phát, phân bố hạch đối xứng hai bên và lan tràn không theo kiểu xâm lấn.
Tuy nhiên có sự khác biệt giữa ba nhóm nhƣ sau: + Nhóm diễn tiến lâm sàng chậm: thƣờng gặp hạch to vùng cổ, ấn chắc, không đau, đôi khi hạch lúc to, lúc nhỏ. + Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứng hay gặp nhất, diễn tiến nhanh trong vòng 1-2 tháng, thƣờng có triệu chứng B và các tổn thƣơng ngoài hạch đi kèm. + Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thƣờng hay gặp là hạch to gây chèn ép, điển hình là hạch trung thất to chèn ép tĩnh mạch chủ trên (phù áo khoác). Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột… Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyết tiềm tàng có khả năng liên quan nhƣ: vòng Waldeyer, vùng cổ, thƣợng đòn, nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng trƣớc tai, kheo chân.
- Tổn thƣơng ngoài hạch: có thể là tổn thƣơng nguyên phát hoặc thứ phát do tổ chức u xâm lấn: + Nhóm diễn tiến lâm sàng chậm: tổn thƣơng ngoài hạch nguyên phát ít gặp (< 10%) nhƣng tổn thƣơng thứ phát hay gặp nhƣ: xâm lấn tủy, gan… rất hiếm gặp tình trạng thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng. luan an 6 + Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thƣơng ngoài hạch nguyên phát hay gặp hơn (khoảng 20 - 30%). + Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thƣờng gặp là thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng và tủy xƣơng. Đặc điểm cận lâm sàng a.
Xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học hạch/khối u - Xét nghiệm tế bào học hạch/u: giúp định hƣớng chẩn đoán trong nhiều trƣờng hợp và định hƣớng các thăm dò tiếp theo. - Mô bệnh học hạch/u: sinh thiết trọn vẹn một hạch bạch huyết hoặc tổ chức khối u là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ULAKH, xét nghiệm này cho thấy các tế bào lympho bất thƣờng có xu hƣớng phá hủy cấu trúc đặc trƣng của hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác, tế bào ác tính thâm nhiễm giữa các tế bào lành, sợi collagen hoặc các sợi cơ của mô bị ảnh hƣởng.