Luận án tiến sĩ đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin tế bào b tái phát bằng phác đồ gdp và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Luận án tiến sĩ phân tích đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin tế bào b tái phát bằng phác đồ gdp và ghép, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Nguyễn Văn Hưng
• Người hướng dẫn: GS. Phạm Quang Vinh
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
• Đề tài: Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị U Lympho Ác Tính Không Hodgkin Tái Phát Bằng Phác Đồ GDP Và Ghép Tế Bào Gốc
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. BỆNH U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN
• 1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
• 1.3. Đặc điểm lâm sàng
• 1.4. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.5. Phân loại u lympho ác tính không Hodgkin
• 1.6. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.7. Yếu tố tiên lượng
• 1.8. Điều trị u lympho ác tính không Hodgkin
• 1.9. Đánh giá đáp ứng điều trị
• 1.10. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN
• 1.10.1. Lịch sử ghép tế bào gốc tạo máu
• 1.10.2. Nguyên lý ghép tế bào gốc tạo máu. Chỉ định ghép tế bào gốc trong u lympho ác tính không Hodgkin
• 1.10.3. Nguồn tế bào gốc cho ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
• 1.10.4. Điều kiện hóa trước ghép tế bào gốc tạo máu
• 1.10.5. Truyền tế bào gốc tạo máu cho người bệnh. Theo dõi sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
• 1.10.6. Đánh giá mọc mảnh ghép
• 1.10.7. Các biến chứng hay gặp sau ghép tế bào gốc tạo máu
• 1.11. U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TÁI PHÁT
• 1.11.1. Khái niệm u lympho ác tính không Hodgkin tái phát. Đặc điểm của u lympho ác tính không Hodgkin tái phát
• 1.11.2. Điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tái phát
• 1.11.3. Một số nghiên cứu về điều trị u lympho không Hodgkin tái phát
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4.2. Công thức tính cỡ mẫu
• 2.4.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.5. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 2.5.1. Các thông số nghiên cứu
• 2.5.2. Các bước nghiên cứu
• 2.5.3. Các tiêu chí đánh giá
• 2.5.4. Vật liệu nghiên cứu
• 2.5.5. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu
• 2.5.6. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu
• 2.6. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH KẾT QUẢ
• 2.6.1. Cách mô tả kết quả. So sánh các kết quả
• 2.7. ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGƯỜI BỆNH NGHIÊN CỨU
• 3.1.1. Phân bố theo độ tuổi
• 3.1.2. Phân bố theo giới tính
• 3.1.3. Phân bố theo thể bệnh
• 3.1.4. Quá trình điều trị ban đầu (trước tái phát) và thời gian tái phát
• 3.1.5. Chẩn đoán giai đoạn, chỉ số tiên lượng quốc tế thời điểm tái phát
• 3.2. Triệu chứng lâm sàng thời điểm tái phát
• 3.3. Một số chỉ số xét nghiệm huyết học thời điểm tái phát
• 3.4. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch thời điểm tái phát
• 3.5. Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh và vi sinh thời điểm tái phát
• 3.6. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
• 3.6.1. Kết quả điều trị chung
• 3.6.2. Thay đổi triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sau 2 chu kỳ điều trị
• 3.6.3. Kết quả điều trị tiếp sau 2 chu kỳ của hai nhóm. Thời gian sống thêm sau điều trị
• 3.6.4. Tác dụng không mong muốn
• 3.7. ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
• 3.7.1. Ảnh hưởng một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ GDP
• 3.7.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến kết quả GTBG tạo máu tự thân
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGƯỜI BỆNH NGHIÊN CỨU
• 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới
• 4.1.2. Đặc điểm phân bố theo thể bệnh u lympho không Hodgkin nhóm nghiên cứu
• 4.1.3. Quá trình điều trị trước tái phát
• 4.1.4. Giai đoạn lâm sàng, chỉ số tiên lượng quốc tế IPI
• 4.1.5. Triệu chứng lâm sàng
• 4.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng
• 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
• 4.2.1. Kết quả điều trị chung
• 4.2.2. Thay đổi về lâm sàng, cận lâm sàng trước và sau 2 chu kỳ điều trị. Kết quả điều trị hóa chất và ghép tế bào gốc tiếp tục sau 2 chu kỳ
• 4.2.3. Thời gian sống thêm của nhóm không ghép tế bào gốc
• 4.2.4. Tác dụng không mong muốn
• 4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
• 4.3.1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bằng phác đồ GDP
• 4.3.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về u lympho ác tính không Hodgkin

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thường gặp là u lympho tế bào B. Bệnh có triệu chứng lâm sàng đa dạng, với đặc trưng là sự tiến triển lan rộng bất thường của hệ thống hạch bạch huyết. Theo báo cáo của GLOBOCAN năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân, đứng thứ 12 trong số các ung thư. ULAKH có thể khởi phát ở ngoài hệ thống hạch như dạ dày, ruột, phổi, xương, v.v. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULAKH vẫn chưa rõ ràng, nhưng một số yếu tố nguy cơ đã được xác định, bao gồm virus như Epstein Barr virus (EBV) và các yếu tố môi trường như tia xạ. Việc phân loại ULAKH đã trải qua nhiều thay đổi, với bảng phân loại mới nhất được Tổ chức Y tế Thế giới cập nhật vào năm 2016. Sự ra đời của Rituximab đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị ULAKH, giúp tăng thời gian sống thêm không bệnh.

1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của ULAKH rất đa dạng, bao gồm triệu chứng toàn thân như sút cân, sốt cao kéo dài và ra mồ hôi đêm. Các triệu chứng thực thể thường gặp là hạch to, có thể gây chèn ép các cơ quan lân cận. Đặc điểm cận lâm sàng bao gồm các chỉ số huyết học và hóa sinh, giúp đánh giá mức độ bệnh và tiên lượng. Việc chẩn đoán giai đoạn bệnh là rất quan trọng để xác định phương pháp điều trị phù hợp. Các yếu tố tiên lượng như chỉ số IPI cũng đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán kết quả điều trị.

II. Phác đồ GDP và ghép tế bào gốc

Phác đồ GDP (Gemcitabine, Cisplatin, Dexamethasone) đã được áp dụng để điều trị ULAKH tái phát, với hiệu quả cao và độc tính thấp. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ULAKH tái phát, giúp cải thiện tỷ lệ sống thêm. Để thực hiện ghép tế bào gốc, bệnh nhân cần đạt được đáp ứng một phần sau hóa trị liệu và thu đủ lượng tế bào gốc cần thiết. Việc theo dõi sau ghép là rất quan trọng để phát hiện sớm các biến chứng có thể xảy ra. Nghiên cứu cho thấy phác đồ GDP kết hợp với ghép tế bào gốc có thể mang lại kết quả điều trị khả quan cho bệnh nhân ULAKH tái phát.

2.1 Tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP

Mặc dù phác đồ GDP có nhiều ưu điểm, nhưng cũng không tránh khỏi các tác dụng không mong muốn. Các tác dụng này có thể bao gồm buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu, và các vấn đề về gan thận. Việc theo dõi và quản lý các tác dụng phụ này là rất cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân trong quá trình điều trị. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP thấp hơn so với một số phác đồ hóa trị liệu khác, điều này góp phần làm tăng tính khả thi của phương pháp điều trị này.

III. Đánh giá hiệu quả điều trị

Đánh giá hiệu quả điều trị ULAKH tái phát bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống thêm được cải thiện. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân điều trị bằng phác đồ GDP có tỷ lệ sống thêm không bệnh cao hơn so với các phác đồ khác. Các yếu tố như tuổi tác, giới tính, và giai đoạn bệnh cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Việc đánh giá hiệu quả điều trị không chỉ dựa vào tỷ lệ sống thêm mà còn cần xem xét chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau điều trị. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc cá nhân hóa điều trị cho từng bệnh nhân.

3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

Nghiên cứu đã xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và ghép tế bào gốc. Các yếu tố này bao gồm tình trạng sức khỏe tổng quát của bệnh nhân, mức độ đáp ứng sau hóa trị liệu, và các chỉ số tiên lượng như IPI. Việc hiểu rõ các yếu tố này giúp các bác sĩ có thể điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp hơn, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ULAKH tái phát.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Hưng tại Trường Đại học Y Hà Nội (năm 2021), thuộc chuyên ngành Huyết học – Truyền máu (mã số: 62720151), dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Phạm Quang Vinh và TS. Nguyễn Tuấn Tùng.

Về tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu, u lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý ác tính phổ biến của hệ thống hạch bạch huyết và mô ngoài hạch, trong đó u lympho tế bào B chiếm đa số. Theo số liệu của GLOBOCAN năm 2020, tỷ lệ mắc mới tại Việt Nam là 10,07/100.000 dân. Dù việc áp dụng kháng thể đơn dòng Rituximab kết hợp đa hóa trị liệu (như phác đồ CHOP) đã kéo dài thời gian sống thêm, bệnh vẫn chưa thể chữa khỏi hoàn toàn. Khoảng 30% đến 40% người bệnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) bị tái phát sau 2 đến 5 năm. Khi bệnh tái phát, tiên lượng thường rất xấu, thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 3 đến 4 tháng nếu không điều trị tích cực, và tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lần hai bằng các phác đồ thông thường đạt dưới 30%. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là biện pháp củng cố hiệu quả nhằm kéo dài thời gian sống thêm, nhưng điều kiện tiên quyết là người bệnh phải đáp ứng với hóa trị liệu cứu trợ (đạt đáp ứng một phần trở lên) và thu gom đủ số lượng tế bào gốc CD34+. Các phác đồ cứu trợ kinh điển (như DHAP, ICE, ESHAP) có nhược điểm là độc tính cao, đặc biệt gây suy tủy nặng nề và độc tính thận, đồng thời chi phí điều trị lớn và chưa được đánh giá đầy đủ tại Việt Nam. Phác đồ GDP (Gemcitabine, Cisplatin, Dexamethasone) bổ sung Rituximab cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương đương, giảm độc tính huyết học và tiết kiệm chi phí, tạo điều kiện thuận lợi để thu gom tế bào gốc ngoại vi. Xuất phát từ thực tiễn triển khai kỹ thuật tại Trung tâm Huyết học và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2012, đề tài được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu lâm sàng về việc kết hợp phác đồ GDP với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại Việt Nam.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

1. Đánh giá kết quả điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP (có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20) và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát.
2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là những người bệnh được chẩn đoán xác định ULAKH tế bào B tái phát theo tiêu chuẩn NCCN 2014 và mô bệnh học, tuổi từ 65 trở xuống, được tiếp nhận, điều trị hóa chất cứu trợ bằng phác đồ GDP (± Rituximab) và tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Nghiên cứu được triển khai tại Trung tâm Huyết học và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội; thời gian thu thập dữ liệu và theo dõi kết thúc vào năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả đã hệ thống hóa các mốc nghiên cứu quan trọng trên thế giới và tại Việt Nam về điều trị hóa chất cứu trợ và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đối với ULAKH tế bào B tái phát:

Nghiên cứu về vai trò của ghép tế bào gốc tự thân: Thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm PARMA (1995) do Philip T. và cộng sự tiến hành trên 215 người bệnh ULAKH tái phát khẳng định ưu thế của ghép tự thân so với hóa trị đơn thuần ở nhóm nhạy cảm với hóa chất; sau 5 năm theo dõi, xác suất sống thêm không bệnh đạt 46% ở nhóm ghép so với 12% ở nhóm hóa trị (p < 0,001), xác suất sống thêm toàn bộ đạt 53% so với 32% (p = 0,038). Nicolas Mounier (2012) theo dõi 470 người bệnh DLBCL tái phát sau ghép tự thân ghi nhận tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 63% và sống thêm không bệnh đạt 48%. Đối với u lympho thể nang tái phát, các nghiên cứu của Arnold S. Freedman, Grzegorz Helbig, Andrew M. Evens và nghiên cứu GELA/GOELAMS (2011) đều chỉ ra ghép tự thân cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm toàn bộ (3 năm đạt 92% so với 63% ở nhóm không ghép, p = 0,0003).

Nghiên cứu về các phác đồ hóa trị liệu cứu trợ: Nghiên cứu CORAL (2010) so sánh giữa phác đồ R-ICE và R-DHAP trên 396 bệnh nhân DLBCL tái phát ghi nhận tỷ lệ đáp ứng tổng thể ngang nhau (63%), tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lần lượt là 36% và 42%, tỷ lệ tiến hành ghép tự thân đạt 51% và 55%, nhưng tỷ lệ thất bại khi huy động tế bào gốc chiếm 10% ở nhóm R-ICE và 8% ở nhóm R-DHAP. Thử nghiệm NCIC-CTG LY.12 so sánh R-GDP với R-DHAP chứng minh tỷ lệ đáp ứng của R-GDP (47%) không kém hơn R-DHAP (44%), trong khi R-GDP có độc tính thấp hơn đáng kể và tiết kiệm chi phí điều trị. Các nghiên cứu đánh giá phác đồ GDP của Diego Villa (2012) trên 141 người bệnh ghi nhận tỷ lệ đáp ứng chung 76% với 85% người bệnh đủ điều kiện ghép tự thân; Gopal A.K. (2010) ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 67% và số lượng tế bào CD34+ thu gom trung bình đạt 10,9 x 10^6/kg; Francesco Ghio (2016) trên 45 ca DLBCL tái phát ghi nhận đáp ứng chung 48,8% với tỷ lệ độc tính huyết học độ 3-4 thấp, cho phép điều trị ngoại trú; Nguyễn Lan Phương tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác đồ GDP trên DLBCL đạt 41,6%.

Bảng tổng hợp so sánh kết quả của phác đồ GDP và các phác đồ cứu trợ khác theo y văn trích dẫn trong luận án:

Phác đồ điều trị	Tác giả công bố	Số ca (n)	Tỷ lệ đáp ứng chung (%)	Tỷ lệ đáp ứng một phần (%)	Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (%)
GDP	Diego Villa	131	76,0	-	-
GDP	Yun Fan	24	58,0	37,5	20,8
GDP	Dong Ta Zhong	48	54,1	33,3	20,8
ICE	Abali H.	22	68,0	41,0	27,0
DHAP	Abali H.	27	48,0	30,0	18,0
ESHAP	Zelenetz A.D.	84	64,0	37,0	27,0

Nghiên cứu về phác đồ điều kiện hóa trước ghép: Do sự khan hiếm nguồn thuốc Carmustine (BCNU) dùng trong phác đồ chuẩn BEAM, các tác giả châu Á và quốc tế như Jeong Eun Kim (2011), Ilhami Berber, Jacqueline Sapelli (2020) đã nghiên cứu thay thế bằng phác đồ BuCyE (Busulfex, Cyclophosphamide, Etoposide). Kết quả từ các công trình này cho thấy phác đồ BuCyE mang lại thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tương đương BEAM, thời gian hồi phục mảnh ghép tương đương (tiểu cầu p = 0,35; bạch cầu 9 ngày so với 10 ngày, p = 0,4).

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn: Mặc dù phác đồ GDP và phác đồ điều kiện hóa BuCyE đã được triển khai riêng rẽ tại một số nước, tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá toàn diện một quy trình can thiệp liên tục từ hóa trị cứu trợ GDP (bổ sung Rituximab) đến huy động tế bào gốc ngoại vi và ghép tự thân sử dụng BuCyE trên bệnh nhân ULAKH tế bào B tái phát. Luận án được thực hiện nhằm cung cấp bằng chứng thực nghiệm về tỷ lệ đáp ứng, độ an toàn, khả năng thu gom tế bào gốc, thời gian mọc mảnh ghép và xác định các yếu tố tiên lượng sinh học ảnh hưởng đến kết quả điều trị tại cơ sở y tế Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên các cơ sở lý thuyết, phân loại và tiêu chuẩn chuyên ngành huyết học – ung bướu quốc tế:

• Khái niệm bệnh học: ULAKH là bệnh lý ác tính của mô lympho. Hiện tượng tái phát xảy ra do các tế bào u có tốc độ phân chia chậm hoặc kháng hóa chất tồn lưu sau điều trị ban đầu và phát triển trở lại.
• Hệ thống phân loại: Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG/WHO) năm 2008 và cập nhật năm 2016. Phân nhóm u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) theo lược đồ Hans (Hans algorithm) dựa trên nhuộm hóa mô miễn dịch 3 dấu ấn (CD10, BCL6, MUM1) để chia thành hai phân nhóm: tâm mầm (Germinal Center B-cell – GCB) và không tâm mầm (Non-GCB).
• Phân loại giai đoạn và tiên lượng: Xếp giai đoạn lâm sàng theo Ann-Arbor (1971) từ giai đoạn I đến IV; phân nhóm nguy cơ theo chỉ số tiên lượng quốc tế IPI (gồm 5 yếu tố độc lập: tuổi > 60, toàn trạng ECOG ≥ 2, giai đoạn III-IV, số vị trí tổn thương ngoài hạch > 1, nồng độ LDH máu tăng) và chỉ số FLIPI đối với u lympho thể nang.
• Tiêu chuẩn điều trị và đáp ứng: Tiêu chuẩn chỉ định điều trị thể tiến triển chậm theo GELF (1998) hoặc BNLI (2003). Đánh giá tái phát và đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn của NCCN năm 2014 (dựa trên chụp cắt lớp vi tính hoặc PET-CT), chia thành: đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD) và bệnh tiến triển (PD).
• Nguyên lý ghép tự thân: Dùng hóa trị liệu liều cao (hiệu ứng liều – đáp ứng) vượt qua ngưỡng ức chế tủy nhằm tiêu diệt tối đa tế bào u tồn dư, sau đó truyền tế bào gốc tạo máu CD34+ tự thân nhằm tái lập hệ thống tạo máu và miễn dịch. Đánh giá mọc mảnh ghép theo tiêu chuẩn của Hội Ghép Tủy Xương Châu Âu (EBMT): bạch cầu trung tính > 0,5 G/L và tiểu cầu > 20 G/L trong 3 ngày liên tiếp không cần truyền máu hỗ trợ. Đánh giá độc tính theo thang đo của WHO và Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ.

Phương pháp nghiên cứu thực tế:

• Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc kết hợp mô tả cắt ngang.
• Đối tượng và cỡ mẫu: Gồm các bệnh nhân ULAKH tế bào B tái phát điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai. Trong đó, có 61 người bệnh được phân tích chi tiết đặc điểm hóa mô miễn dịch và theo dõi toàn diện qua các giai đoạn can thiệp. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm: chẩn đoán mô bệnh học là ULAKH dòng tế bào B; xác định tái phát theo NCCN 2014; tuổi ≤ 65; chức năng gan (AST, ALT < 2,5 lần giới hạn trên), chức năng thận (creatinin bình thường) và tim mạch cho phép dung nạp hóa trị liều cao; đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: suy tạng nặng không hồi phục, nhiễm HIV, mắc ung thư thứ hai hoặc không tuân thủ phác đồ.
• Quy trình can thiệp lâm sàng:
  1. Hóa trị cứu trợ: Sử dụng phác đồ GDP gồm Gemcitabine (1000 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1, ngày 8), Cisplatin (75 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1), Dexamethasone (40 mg đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch ngày 1 đến ngày 4). Bổ sung Rituximab (375 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1) nếu tế bào u có CD20 dương tính. Chu kỳ lặp lại sau 21 ngày. Đánh giá đáp ứng lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh sau chu kỳ 2. Những người bệnh đạt đáp ứng (CR hoặc PR) được chuyển sang bước thu gom tế bào gốc.
  2. Huy động và thu gom tế bào gốc tạo máu: Huy động tế bào gốc ra máu ngoại vi bằng hóa trị liệu kết hợp yếu tố tăng trưởng dòng bạch cầu hạt (G-CSF với liều 10-16 µg/kg/ngày). Tiến hành gạn tách tế bào mononuclear từ máu ngoại vi bằng hệ thống máy tách tế bào tự động khi số lượng tế bào CD34+ ngoại vi đạt ngưỡng yêu cầu. Định lượng tế bào gốc CD34+ bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy (Flow Cytometry). Khối tế bào gốc được bảo quản đông lạnh ở nhiệt độ sâu cùng dung dịch bảo quản DMSO. Mục tiêu thu gom tối thiểu đạt ≥ 2,0 x 10^6 tế bào CD34+/kg trọng lượng cơ thể người bệnh.
  3. Phác đồ điều kiện hóa: Sử dụng phác đồ BuCyE gồm Busulfex (uống hoặc truyền tĩnh mạch), Cyclophosphamide và Etoposide theo đúng liều lượng quy định trước khi truyền tế bào gốc.
  4. Truyền tế bào gốc và theo dõi hậu ghép: Khối tế bào gốc được rã đông tại giường ở 37°C và truyền trả lại qua đường tĩnh mạch trung tâm sau 24 giờ kể từ khi kết thúc điều kiện hóa. Người bệnh được cách ly tuyệt đối trong buồng bệnh áp lực dương, lọc khí HEPA, theo dõi huyết học hàng ngày (công thức máu 2 lần/ngày), sinh hóa, bù dịch, truyền khối hồng cầu khi HGB ≤ 80 g/L và truyền khối tiểu cầu gạn tách khi số lượng tiểu cầu ≤ 20 G/L (qua dây lọc bạch cầu), sử dụng G-CSF khi bạch cầu hạt ≤ 0,5 G/L cho đến khi mảnh ghép mọc hoàn toàn.

Nguồn tư liệu và kỹ thuật xét nghiệm: Hồ sơ bệnh án nội trú, kết quả sinh thiết hạch/khối u nhuộm HE và hóa mô miễn dịch (các marker CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, BCL2, C-MYC), xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết tủy xương, hóa sinh máu (LDH, Ferritin, men gan, creatinin), chẩn đoán hình ảnh (CT scanner, PET-CT) tại Bệnh viện Bạch Mai. Phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê y học chuyên dụng; tính toán tỷ lệ phần trăm, trung vị; phân tích thời gian sống thêm bằng phương pháp Kaplan-Meier; so sánh các biến số bằng kiểm định Chi-square hoặc Fisher exact test; so sánh sống thêm bằng kiểm định Log-rank với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết về sinh bệnh học của ULAKH tế bào B, nhấn mạnh các yếu tố căn nguyên như virus (EBV, HIV, HTLV-1, HHV8), vi khuẩn Helicobacter pylori trong thể MALT, tác nhân hóa chất, tia xạ và các biến đổi di truyền học tế bào (chuyển đoạn t(14;18), t(11;14), đột biến c-myc, BCL2, BCL6). Tác giả phân tích tiến trình lịch sử các bảng phân loại từ Working Formulation (1982), REAL (1994) đến TCYTTG năm 2008 và 2016; làm rõ cơ chế phân loại dưới nhóm DLBCL theo lược đồ Hans dựa vào ba dấu ấn CD10, BCL6, MUM1; hệ thống xếp giai đoạn Ann-Arbor và thang điểm tiên lượng IPI, FLIPI. Phần tiếp theo phân tích toàn diện nguyên lý ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, sự dịch chuyển từ nguồn tủy xương sang nguồn tế bào gốc máu ngoại vi (chiếm 99% hiện nay) nhờ tính ưu việt về tốc độ mọc mảnh ghép và độ an toàn. Chương này tổng kết các phác đồ điều kiện hóa (BEAM, BuCyE, LEED), trong đó chứng minh tính khả thi của BuCyE khi thiếu hụt BCNU; đồng thời mô tả cơ chế tái phát của bệnh, tiêu chuẩn xác định tái phát theo NCCN 2014 và tổng hợp y văn quốc tế về hiệu quả của phác đồ cứu trợ GDP so với các phác đồ độc tính cao (DHAP, ICE, ESHAP).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết đối tượng nghiên cứu gồm các người bệnh ULAKH tế bào B tái phát điều trị tại Trung tâm Huyết học và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai, nêu rõ tiêu chuẩn lựa chọn (chẩn đoán xác định, tái phát theo NCCN 2014, tuổi ≤ 65, đủ chức năng tạng) và tiêu chuẩn loại trừ. Tác giả trình bày thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi tiến cứu kết hợp hồi cứu; công thức tính cỡ mẫu và quy trình can thiệp 3 giai đoạn chuẩn mực: (1) Phác đồ cứu trợ GDP (Gemcitabine 1000 mg/m2 ngày 1, 8; Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1; Dexamethasone 40 mg ngày 1-4) kết hợp Rituximab nếu CD20 dương tính, đánh giá sau 2 chu kỳ; (2) Quy trình huy động tế bào gốc bằng hóa chất phối hợp G-CSF, gạn tách tế bào máu ngoại vi bằng máy tự động, định lượng CD34+ bằng Flow Cytometry và bảo quản lạnh; (3) Quy trình điều kiện hóa bằng BuCyE và ghép tự thân trong buồng vô trùng áp lực dương. Chương 2 cũng định nghĩa rõ ràng các tiêu chí đánh giá đáp ứng theo NCCN 2014, tiêu chí mọc mảnh ghép theo EBMT, thang phân độ tác dụng phụ của WHO/NCI và phương pháp xử lý số liệu thống kê y học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 công bố toàn bộ dữ liệu thực nghiệm thu được từ nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm người bệnh: Phân bố tuổi, giới tính, thể bệnh giải phẫu bệnh (thể DLBCL chiếm tỷ lệ chủ yếu, bên cạnh thể nang và các thể khác). Kết quả hóa mô miễn dịch trên 61 người bệnh phân loại theo lược đồ Hans xác định tỷ lệ phân nhóm GCB và non-GCB; tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn BCL6, CD10, CD5 và biểu hiện gen kép. Số liệu ghi nhận tình trạng giai đoạn lâm sàng (đa số ở giai đoạn muộn III-IV), chỉ số tiên lượng IPI thời điểm tái phát, tỷ lệ có triệu chứng B, tỷ lệ xâm lấn tủy xương, nồng độ LDH và Ferritin huyết thanh trước điều trị.
• Kết quả điều trị bằng phác đồ GDP: Tỷ lệ đáp ứng sau 2 chu kỳ và khi kết thúc điều trị hóa chất cứu trợ; xác định tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR), lui bệnh một phần (PR), bệnh ổn định (SD) và bệnh tiến triển (PD). Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) đạt mức cao giúp chuyển tiếp thành công người bệnh sang giai đoạn ghép.
• Kết quả huy động và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân: Số lượng tế bào gốc CD34+ thu gom được trên mỗi kg cân nặng; tỷ lệ thu gom thành công đạt đích ≥ 2,0 x 10^6 CD34+/kg; số lần gạn tách trung bình. Thời gian mọc mảnh ghép bạch cầu hạt trung tính (số ngày đạt > 0,5 G/L) và mảnh ghép tiểu cầu (số ngày đạt > 20 G/L); thời gian nằm viện điều trị trong phòng cách ly và thời gian sử dụng G-CSF. Tỷ lệ đáp ứng tại thời điểm 30 ngày sau ghép.
• Thời gian sống thêm: Xác định thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của nhóm điều trị; phân tích đường cong sống thêm Kaplan-Meier so sánh giữa nhóm được ghép tế bào gốc củng cố và nhóm chỉ điều trị hóa chất đơn thuần.
• Tác dụng không mong muốn: Ghi nhận độc tính lâm sàng (sốt, buồn nôn, nhiễm trùng), mức độ độc tính huyết học (giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu theo các độ độc của WHO) qua từng chu kỳ GDP; độc tính trên men gan (AST, ALT) và chức năng thận (creatinin). Ghi nhận độc tính trong giai đoạn điều kiện hóa BuCyE (viêm loét niêm mạc, tiêu chảy, sốt hạ bạch cầu) và sau truyền tế bào gốc.
• Ảnh hưởng của một số yếu tố: Đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm với các yếu tố tiên lượng: nhóm tuổi, giới tính, thời gian tái phát (< 12 tháng so với ≥ 12 tháng), giai đoạn bệnh (I-II so với III-IV), sự hiện diện của triệu chứng B, chỉ số IPI, nồng độ LDH, Ferritin, phân nhóm GCB/non-GCB, các dấu ấn BCL6, CD10, CD5 và tình trạng biểu hiện gen kép.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận sâu sắc về các phát hiện thực nghiệm đối chiếu với y văn quốc tế và trong nước:

• Phân tích cơ cấu bệnh học của người bệnh tái phát, khẳng định thể DLBCL chiếm ưu thế phù hợp với dịch tễ học huyết học tại Việt Nam; phân tích sự phân bố dưới nhóm Hans và giá trị của việc nhuộm hóa mô miễn dịch thường quy.
• Biện luận về hiệu quả điều trị của phác đồ GDP: So sánh tỷ lệ đáp ứng của GDP trong nghiên cứu với các nghiên cứu quốc tế của Diego Villa, NCIC-CTG LY.12, Francesco Ghio và nghiên cứu của Nguyễn Lan Phương; khẳng định GDP là phác đồ cứu trợ có hiệu lực cao, tỷ lệ đáp ứng không thua kém các phác đồ nặng như R-DHAP hay R-ICE. Phân tích ưu điểm nổi bật của GDP là ít gây độc tính suy tủy kéo dài, bảo tồn tốt nguồn tế bào gốc tủy xương, tạo điều kiện thuận lợi cho việc huy động và gạn tách CD34+.
• Biện luận về phương pháp ghép tự thân và phác đồ điều kiện hóa BuCyE: Đối chiếu kết quả thu gom tế bào gốc, thời gian mọc mảnh ghép bạch cầu và tiểu cầu với các công trình của Jeong Eun Kim, Ilhami Berber và Jacqueline Sapelli; khẳng định BuCyE là phác đồ điều kiện hóa an toàn, hiệu quả, có khả năng thay thế hoàn toàn BEAM trong bối cảnh thiếu hụt Carmustine tại các nước đang phát triển. Phân tích sự vượt trội về thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ ở nhóm bệnh nhân được ghép tự thân so với nhóm không ghép, củng cố kết luận của thử nghiệm kinh điển PARMA.
• Bàn luận về các yếu tố tiên lượng: Làm rõ vai trò của nồng độ LDH, chỉ số IPI cao, thời gian tái phát sớm dưới 12 tháng và phân nhóm non-GCB như những yếu tố liên quan đến tỷ lệ đáp ứng kém và thời gian sống thêm ngắn hơn, từ đó đề xuất định hướng cá thể hóa điều trị.

Kết quả và những đóng góp mới

Về mặt lý luận và khoa học, luận án đã cung cấp hệ thống số liệu lâm sàng, huyết học và hóa mô miễn dịch đầy đủ đầu tiên tại Việt Nam về nhóm bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát được điều trị cứu trợ bằng phác đồ GDP và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Nghiên cứu xác lập cơ sở khoa học về việc phân tầng nguy cơ dựa trên chỉ số tiên lượng quốc tế IPI, nồng độ LDH, nồng độ Ferritin và phân nhóm dưới thể mô bệnh học theo lược đồ Hans (GCB so với non-GCB) trong việc dự đoán đáp ứng với phác đồ GDP cũng như tiên lượng thời gian sống thêm sau ghép.

Về mặt thực tiễn điều trị, luận án mang lại các đóng góp cụ thể:

• Xác lập quy trình điều trị toàn diện hai bước cho người bệnh ULAKH tế bào B tái phát: Sử dụng phác đồ GDP (bổ sung Rituximab nếu CD20 dương tính) làm phác đồ cứu trợ bước một nhằm đạt lui bệnh tối đa với độc tính thấp, sau đó tiến hành huy động tế bào gốc máu ngoại vi và điều kiện hóa bằng phác đồ BuCyE trước khi ghép tự thân.
• Chứng minh tính khả thi, an toàn và hiệu quả của phác đồ điều kiện hóa BuCyE thay thế cho phác đồ kinh điển BEAM trong điều kiện nguồn thuốc Carmustine không sẵn có tại Việt Nam, với thời gian mọc mảnh ghép ổn định và tỷ lệ biến chứng kiểm soát được.
• Đưa ra bằng chứng thực tiễn giúp giảm chi phí điều trị cho người bệnh thông qua việc sử dụng phác đồ GDP ít tác dụng phụ nặng nề, giảm nhu cầu nằm viện kéo dài và truyền máu trong giai đoạn hóa trị cứu trợ.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ luận án:

• Khuyến nghị áp dụng phác đồ GDP kết hợp Rituximab như một lựa chọn điều trị cứu trợ hàng hai ưu tiên cho người bệnh ULAKH tế bào B tái phát đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân tại các trung tâm huyết học trên toàn quốc.
• Đề xuất đưa phác đồ điều kiện hóa BuCyE vào phác đồ điều trị chuẩn trong ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho ULAKH tại các cơ sở ghép tủy ở Việt Nam.
• Kiến nghị thực hiện thường quy xét nghiệm hóa mô miễn dịch theo lược đồ Hans (CD10, BCL6, MUM1) và đánh giá đầy đủ chỉ số IPI, LDH thời điểm tái phát để định hướng kế hoạch điều trị kịp thời.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Trung tâm Huyết học và Truyền máu – Bệnh viện Bạch Mai), do đó cỡ mẫu người bệnh được tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tự thân còn hạn chế bởi điều kiện kinh tế của người bệnh và khả năng đáp ứng của phòng ghép cách ly vô trùng.
• Thời gian theo dõi dọc người bệnh sau ghép chưa đủ dài để đánh giá toàn diện tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh ở các mốc 10 năm.
• Chưa thực hiện được các xét nghiệm sinh học phân tử chuyên sâu (như giải trình tự gen thế hệ mới tìm các đột biến gen phức tạp) trên toàn bộ mẫu nghiên cứu do giới hạn về trang thiết bị kỹ thuật tại thời điểm triển khai.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Triển khai nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm khẳng định tính phổ quát của phác đồ GDP và BuCyE trên quần thể người bệnh Việt Nam.
• Tiếp tục theo dõi đoàn hệ bệnh nhân đã ghép để ghi nhận tỷ lệ sống thêm dài hạn (5 năm, 10 năm) và theo dõi các biến chứng muộn (như ung thư thứ phát).
• Nghiên cứu kết hợp các thuốc nhắm đích mới (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, kháng CD20 thế hệ mới hoặc CAR-T cell) cho nhóm bệnh nhân tái phát có biểu hiện gen kép hoặc thất bại sau ghép tế bào gốc tự thân.

Giá trị tham khảo

Bản luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo hữu ích cho:

• Nghiên cứu sinh, bác sĩ nội trú, học viên chuyên khoa Huyết học – Truyền máu và Ung bướu trong việc nắm bắt phương pháp chẩn đoán tái phát, kỹ thuật hóa mô miễn dịch theo lược đồ Hans và phân tầng nguy cơ theo IPI/FLIPI.
• Các bác sĩ lâm sàng trực tiếp điều trị tại các khoa ung bướu, huyết học trong việc ứng dụng cụ thể liều lượng, lịch dùng của phác đồ GDP và quy trình xử trí tác dụng phụ trên hệ tạo máu.
• Các trung tâm ghép tế bào gốc trong việc tham khảo chi tiết quy trình huy động tế bào gốc bằng G-CSF, kỹ thuật thu gom CD34+ máu ngoại vi và quy trình điều kiện hóa bằng phác đồ BuCyE.
• Các nhà quản lý y tế và chuyên viên bảo hiểm y tế trong việc đánh giá hiệu quả chi phí – lợi ích của các phác đồ điều trị ung thư máu tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ GDP gồm những hoạt chất nào và có ưu điểm gì nổi bật so với các phác đồ cứu trợ truyền thống? Phác đồ GDP là sự phối hợp của ba hoạt chất: Gemcitabine (1000 mg/m2 ngày 1, 8), Cisplatin (75 mg/m2 ngày 1) và Dexamethasone (40 mg ngày 1-4), có bổ sung Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20. Ưu điểm nổi bật của phác đồ này so với các phác đồ truyền thống như DHAP, ICE hay ESHAP là tỷ lệ đáp ứng tương đương nhưng độc tính thấp hơn rõ rệt (đặc biệt là độc tính suy tủy và độc tính thận), cho phép điều trị ngoại trú một phần, giảm chi phí điều trị và ít ảnh hưởng tiêu cực đến nguồn tế bào gốc tủy xương, tạo điều kiện thuận lợi cho việc thu gom tế bào gốc máu ngoại vi sau đó.

2. Tiêu chuẩn đánh giá mọc mảnh ghép sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được áp dụng trong nghiên cứu là gì? Luận án áp dụng tiêu chuẩn đánh giá của Hội Ghép Tủy Xương Châu Âu (EBMT): Mọc mảnh ghép đối với dòng bạch cầu khi số lượng bạch cầu hạt trung tính đạt > 0,5 G/L trong 3 ngày liên tiếp; mọc mảnh ghép đối với dòng tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu đạt > 20 G/L trong 3 ngày liên tiếp mà không cần truyền chế phẩm tiểu cầu hỗ trợ.

3. Vì sao tác giả lựa chọn phác đồ điều kiện hóa BuCyE thay vì phác đồ BEAM kinh điển? Phác đồ BEAM có chứa Carmustine (BCNU) – một loại thuốc rất khan hiếm và khó tiếp cận tại nhiều quốc gia châu Á, trong đó có Việt Nam. Phác đồ BuCyE (Busulfex, Cyclophosphamide, Etoposide) được lựa chọn thay thế vì các nghiên cứu quốc tế (như của Jeong Eun Kim, Ilhami Berber, Jacqueline Sapelli) đã chứng minh BuCyE đem lại hiệu quả sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ tương đương BEAM, thời gian hồi phục mảnh ghép tương đương và độc tính nằm trong giới hạn kiểm soát được trên lâm sàng.

4. Lược đồ Hans được sử dụng nhằm mục đích gì và dựa vào những dấu ấn hóa mô miễn dịch nào? Lược đồ Hans (Hans algorithm) được tác giả ứng dụng nhằm phân chia thể bệnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) thành hai dưới nhóm sinh học có tiên lượng khác nhau: nhóm tâm mầm (GCB) và nhóm không tâm mầm (Non-GCB). Phân loại này được thực hiện thông qua việc đánh giá biểu hiện nhuộm hóa mô miễn dịch của 3 dấu ấn bề mặt và trong tế bào: CD10, BCL6 và MUM1.

5. Tiêu chuẩn xác định bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tái phát theo NCCN 2014 được nêu trong luận án gồm các tiêu chí cụ thể nào? Theo tiêu chuẩn NCCN 2014 được trích dẫn trong văn bản, người bệnh đã đạt đáp ứng hoàn toàn từ 6 tháng trở lên được chẩn đoán tái phát khi có một trong các biểu hiện (được khẳng định bằng mô bệnh học): (1) Xuất hiện tổn thương mới: hạch mới có kích thước > 1,5 cm hoặc tổn thương ngoài hạch mới > 1 cm; (2) Tổn thương cũ to lên rõ ràng: tổn thương ≥ 5 cm tăng ≥ 50% tích đường kính ngang dài nhất và đường kính vuông góc; tổn thương ≤ 2 cm tăng 0,5 cm đường kính; tổn thương > 2 cm tăng 1 cm đường kính; lách to thêm > 50% nếu ban đầu đã to, hoặc to thêm ít nhất 2 cm nếu ban đầu không to; (3) Tủy xương: xuất hiện xâm lấn tủy xương mới hoặc tái xâm lấn trở lại.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Văn Hưng là công trình nghiên cứu lâm sàng hoàn chỉnh, giải quyết trọn vẹn vấn đề điều trị cứu trợ và củng cố cho người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu chứng minh phác đồ GDP (kết hợp Rituximab) có hiệu quả đáp ứng cao, ít độc tính, là bước đệm tối ưu để tiến hành thu gom tế bào gốc tạo máu ngoại vi. Việc ứng dụng phác đồ điều kiện hóa BuCyE và ghép tế bào gốc tự thân đã khẳng định tính khả thi, an toàn và kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh, cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc cho chuyên ngành Huyết học – Truyền máu trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thƣờng gặp là u lympho tế bào lympho B. ULAKH có triệu chứng lâm sàng đa dạng với đặc trƣng là sự tiến triển lan rộng bất thƣờng của hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra bệnh còn có thể khởi phát ở ngoài hệ thống hạch nhƣ ở dạ dày, ruột, phổi, xƣơng, vú, da, tinh hoàn…[1], [2]. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thƣ trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân đứng thứ 12 trong số các ung thƣ, ở Việt Nam tỷ lệ mắc mới là 10,07/100. Bệnh đƣợc Thomas Hodgkin mô tả từ năm 1890.

Xuyên suốt chiều dài lịch sử đã có rất nhiều bảng phân loại ra đời đặc biệt là trong 2 thập niên gần đây, đủ thấy việc phân loại mô bệnh học trong ULAKH là rất phức tạp và đa dạng. Đến năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) mới thống nhất và giới thiệu bảng phân loại ULAKH dựa trên nền tảng của bảng phân loại của châu Âu và Mỹ (The Revised European American Lymphoma Classification - REAL) [4]. Bảng phân loại này đƣợc cập nhật lại vào các năm 2008 và 2016. Nhờ vào sự tiến bộ trong phân loại ULAKH và những nghiên cứu mức độ phân tử giúp các nhà khoa học tìm ra và ứng dụng nhiều thuốc mới có hiệu quả cao vào điều trị ULAKH, nổi bật nhất đó là Rituximab.

Có thể nói sự ra đời của Rituximab đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị ULAKH tế bào B; sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin, Oncovin, Prednisolone) làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ trung bình lên 4 năm [5]. Tuy vậy, cho đến nay vẫn chƣa có phƣơng pháp nào chữa khỏi hẳn bệnh ULAKH, bệnh sẽ tái phát trong khoảng thời gian từ 2 đến 5 năm, với tỷ lệ khoảng 30-40% ở thể bệnh hay gặp nhất là thể tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) [6], [7]. Giai đoạn này, bệnh rất khó điều trị, tỷ lệ đáp ứng thấp, thời gian sống thêm ngắn. Ghép tế bào gốc (GTBG) tạo máu tự thân đã chứng minh đƣợc hiệu quả trong điều trị ULAKH tái phát.

Tuy nhiên, để có thể tiến hành GTBG tạo máu luan an 2 tự thân thì trƣớc tiên ngƣời bệnh phải đƣợc điều trị bằng hóa trị liệu, đạt đƣợc đáp ứng một phần trở lên và thu đủ lƣợng tế bào gốc (TBG) tạo máu cần thiết. Một số phác đồ đa hóa trị liệu có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 thƣờng hay đƣợc sử dụng để điều trị giai đoạn này nhƣ: DHAP (Dexamethasole, High-dose Ara-C, Cisplastin), ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide), ESHAP (Etoposide, Methylprednisolone, High-dose Ara-C, Cisplastin)… các phác đồ này chƣa đƣợc đánh giá hiệu quả điều trị ở Việt Nam, bên cạnh đó các phác đồ này còn có nhiều độc tính [8]. Trên thế giới, nhiều cơ sở điều trị kết hợp ba hoạt chất là: Gemcitabine, Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 điều trị ULAKH tái phát và đạt đƣợc nhiều kết quả tốt, độc tính thấp, giảm chi phí điều trị cho ngƣời bệnh [7], [9], [10]. Từ năm 2012, Trung tâm Huyết học và Truyền máu - Bệnh viện Bạch Mai tiến hành GTBG tạo máu điều trị bệnh máu ác tính trong đó có bệnh ULAKH.

Việc lựa chọn phác đồ điều trị cho nhóm bệnh ULAKH tái phát trƣớc khi GTBG tạo máu tự thân phải đạt các tiêu chí nhƣ: tỷ lệ đáp ứng cao, độc tính thấp, nhất là độc tính đối với hệ tạo máu. Phác đồ GDP có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dƣơng tính với CD20 đã đƣợc sử dụng để điều trị cho ngƣời bệnh ULAKH tái phát. Để đánh giá kết quả điều trị của phác đồ này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: 1. Đánh giá kết quả điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ GDP (có bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20) và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát.

Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B tái phát. luan an 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN 1. Định nghĩa ULAKH là một nhóm bệnh lý ác tính của hệ bạch huyết, thƣờng gặp là tế bào lympho B.

Đặc trƣng của bệnh là sự lan rộng bất thƣờng hệ thống hạch bạch huyết và có thể cả các mô ngoài hạch [1], [2]. Dịch tễ ULAKH là nhóm bệnh lý ác tính thƣờng gặp trong chuyên khoa Huyết học. Theo báo cáo của tổ chức nghiên cứu ung thƣ trên thế giới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc mới là 19,81/100.000 dân đứng thứ 12 trong số các ung thƣ, ở Việt Nam tỷ lệ mắc mới là 10,07/100. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 60 tuổi, có sự khác nhau về tuổi giữa 2 thể ULAKH tiến triển nhanh và tiến triển chậm.

ULAKH tiến triển chậm thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi, những thể tiến triển nhanh nhƣ: nguyên bào miễn dịch, u lympho Burkitt… thƣờng gặp ở ngƣời trẻ tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn ở nữ giới [1], [11], [12], [13]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh vẫn chƣa rõ ràng nhƣng có một số yếu tố nguy cơ mà y văn thế giới đã liệt kê bao gồm [1], [2], [11], [12]: a. Virus và vi khuẩn: các virus Epstein Barr virus (EBV), Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T-Cell leukemia/lymphoma virus-1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV8) đƣợc thừa nhận là các tác nhân trực tiếp gây ra bệnh ULAKH, trong đó nổi trội nhất là vai trò của EBV [14].

Vi khuẩn Helicobacter pyroli (HP) có vai trò đối với ULAKH liên quan đến niêm mạc dạ dày (thể MALT) [15], [16]. Tác nhân vật lý và hóa học: các yếu tố ở ngoài môi trƣờng sống nhƣ: tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thƣ, Diphenylhydantoin, Benzene, Formaldehyde… những ngƣời tiếp xúc thƣờng xuyên với các yếu tố này có tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao. Trên thế giới đã ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi và u lympho tăng cao ở những ngƣời bị ảnh hƣởng trực tiếp và những ngƣời sống ở những khu lân cận sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima (Nhật Bản) và vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Chernobyl (Ucraina) [17], [18]. Bệnh tự miễn, hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh, mắc phải: ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn nhƣ: viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren.

Ngƣời bệnh HIV/AIDS có nguy cơ mắc ULAKH cao gấp 150 - 650 lần. Cơ chế của hiện tƣợng này còn chƣa đƣợc hiểu biết đầy đủ [14]. Sự biến đổi cấu trúc di truyền [1], [19], [20]. - Sự tái sắp xếp gen: các tế bào lympho T và B ác tính có sự tái sắp xếp ADN để trình diện những thụ thể đặc hiệu kháng nguyên.

Bằng kỹ thuật xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có thể phát hiện đột biến gen đó. - Chuyển đoạn nhiễm sắc thể: trong u lympho Burkitt, oncogen C-myc chuyển dạng đƣợc tìm thấy ở nhiễm sắc thể (NST) số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14 hay một trong các gen chuỗi nhẹ trên NST số 2 hoặc NST số 22, chuyển đoạn t(14;18) trong u lympho thể nang hoặc một số chuyển đoạn khác nhƣ t(11;14) hay t(2;5). Đặc điểm lâm sàng a. Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B): các triệu chứng này có thể do cơ chế tăng chuyển hóa của cơ thể liên quan đến ung thƣ bao gồm các triệu chứng sau [1], [2]: - Sút cân trên 10% trọng lƣợng cơ thể trong vòng 6 tháng.

luan an 5 - Sốt cao trên 380C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn. - Ra mồ hôi về đêm mà không tìm đƣợc nguyên nhân khác. Các triệu chứng khác nhƣ: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xƣơng do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp lòng ruột… thƣờng gặp trong nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh nhƣ thể nguyên bào lympho. Triệu chứng thực thể: - Hạch to: thƣờng gặp là tổn thƣơng hạch nguyên phát, phân bố hạch đối xứng hai bên và lan tràn không theo kiểu xâm lấn.

Tuy nhiên có sự khác biệt giữa ba nhóm nhƣ sau: + Nhóm diễn tiến lâm sàng chậm: thƣờng gặp hạch to vùng cổ, ấn chắc, không đau, đôi khi hạch lúc to, lúc nhỏ. + Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứng hay gặp nhất, diễn tiến nhanh trong vòng 1-2 tháng, thƣờng có triệu chứng B và các tổn thƣơng ngoài hạch đi kèm. + Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thƣờng hay gặp là hạch to gây chèn ép, điển hình là hạch trung thất to chèn ép tĩnh mạch chủ trên (phù áo khoác). Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột… Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyết tiềm tàng có khả năng liên quan nhƣ: vòng Waldeyer, vùng cổ, thƣợng đòn, nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng trƣớc tai, kheo chân.

- Tổn thƣơng ngoài hạch: có thể là tổn thƣơng nguyên phát hoặc thứ phát do tổ chức u xâm lấn: + Nhóm diễn tiến lâm sàng chậm: tổn thƣơng ngoài hạch nguyên phát ít gặp (< 10%) nhƣng tổn thƣơng thứ phát hay gặp nhƣ: xâm lấn tủy, gan… rất hiếm gặp tình trạng thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng. luan an 6 + Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thƣơng ngoài hạch nguyên phát hay gặp hơn (khoảng 20 - 30%). + Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thƣờng gặp là thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng và tủy xƣơng. Đặc điểm cận lâm sàng a.

Xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học hạch/khối u - Xét nghiệm tế bào học hạch/u: giúp định hƣớng chẩn đoán trong nhiều trƣờng hợp và định hƣớng các thăm dò tiếp theo. - Mô bệnh học hạch/u: sinh thiết trọn vẹn một hạch bạch huyết hoặc tổ chức khối u là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ULAKH, xét nghiệm này cho thấy các tế bào lympho bất thƣờng có xu hƣớng phá hủy cấu trúc đặc trƣng của hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác, tế bào ác tính thâm nhiễm giữa các tế bào lành, sợi collagen hoặc các sợi cơ của mô bị ảnh hƣởng.