CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tình hình ung thư tại Việt Nam Tính đến năm 2020, theo báo cáo của WHO, Việt Nam đứng thứ 91/185 về tỷ lệ mắc mới và thứ 50/185 về tỷ lệ tử vong trên 100. Ở các nước phát triển như Hoa Kỳ, Anh, Pháp, Ý và một số quốc gia tại Châu Á (Thái Lan, Hàn Quốc, Nhật Bản), chỉ số mắc phải mới tương tự, tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do ung thư tại các quốc gia này lại giảm. Nguyên nhân có thể bao gồm: - Một số biến đổi về môi trường trong quá trình công nghiệp hóa tại các quốc gia đang phát triển ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe, việc tiếp xúc hoặc phơi nhiễm nhiều tác nhân hóa học có nguy cơ gia tăng khả năng ung thư. - Sự quan tâm chưa đúng mực của xã hội đối với ung thư tại các nước chưa vững mạnh kinh tế như Việt Nam nói riêng và các nước khu vực Đông Nam Á nói chung.
Theo WHO thống kê năm 2020, tại Việt Nam, các ung thư phổ biến ở nam giới gồm ung thư gan, phổi, dạ dày, đại trực tràng, tiền liệt tuyến là những ung thư phổ biến nhất (chiếm khoảng 65.8% tổng các loại ung thư). Ở nữ giới, các bệnh ung thư phổ biến gồm ung thư vú, phổi, đại trực tràng, dạ dày, gan (chiếm khoảng 59.4% tổng các loại ung thư). Ung thư trực tràng là một trong những loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao tại Việt Nam. Chương trình sàng lọc ung thư quốc gia cho ung thư trực tràng chủ yếu dành cho lứa tuổi trên 50, tuy nhiên, lứa tuổi mắc loại ung thư này đang có xu hướng trẻ hóa [7].
Một nghiên cứu được thực hiện vào 2018-2019 cho thấy phương pháp sàng lọc ung thư bằng xét nghiệm miễn dịch tìm máu ẩn trong phân là một trong những chiến lược hợp lý nhằm áp dụng trong quá trình sàng lọc sớm ung thư cho những địa phương có nguồn lực giới hạn tại Việt Nam. Khoảng 67,8% bệnh nhân thường được chẩn đoán vào giai đoạn muộn III hoặc IV, trong khi đó, việc được sàng lọc và chẩn đoán sớm hơn có thể nâng khả năng sống sót trong vòng 5 năm lên đến 89,9% [8]. 1 Mặc dù có mặt trong chương trình sàng lọc ung thư tại các điểm chăm sóc y tế trên toàn quốc, tuy nhiên đối tượng tiếp cận chương trình sàng lọc vẫn chưa đạt được mức hợp lý, việc kết hợp sàng lọc lâm sàng về polyp đại trực tràng cho lứa tuổi 40 trở lên cần được cân nhắc thực hiện [9]. Bên cạnh đó, ung thư vú tại Việt Nam cho thấy có tỷ lệ sống sót trong vòng 5 năm thấp hơn so với các nước khác với cùng nền tảng nghiên cứu.
Ung thư phổi phổ biến tại Việt Nam một phần do thói quen hút thuốc và tác hại của khói thuốc đối với những người xung quanh [10]. Tỷ lệ sống sót theo 4 giai đoạn tiến triển của ung thư phổi giảm dần từ giai đoạn I đến IV, tuy nhiên, số 70-80% bệnh nhân thường được phát hiện đã bắt đầu đến giai đoạn III hoặc IV trong khi các phương án sàng lọc sớm qua hình ảnh chụp cắt lớp CT liều thấp (LDCT) chưa thực sự hiệu quả do thiếu trang thiết bị [11]. Việc thiếu thốn trong quá trình sàng lọc ung thư cũng như phương án sàng lọc sớm một cách kinh tế và hiệu quả cao là một trong những nguyên nhân dẫn đến tình trạng khó kiểm soát tình trạng ung thư tại Việt Nam, bên cạnh các yếu tố về thói quen sinh hoạt, môi trường sống [12], để việc phát hiện và chữa trị ung thư kịp thời vẫn là chưa khả thi [13]. Vì vậy, phương pháp sàng lọc ung thư phổ rộng và hiệu quả nhằm phát hiện sớm ung thư là cần thiết cho sức khỏe cộng đồng tại Việt Nam.2 Cơ sở lý thuyết của dấu ấn miễn dịch Ung thư xuất phát từ việc các một hoặc một vài tế bào trong cơ thể phát triển bất thường phân chia không kiểm soát tạo thành khối u lớn, chèn ép và xâm nhập các tế bào hoặc cơ quan xung quanh dẫn đến các mô bị phá hủy, các chức năng cơ quan bị ảnh hưởng.
Nguyên nhân dẫn đến ung thư thường được biết đến là do đột biến soma (phản ứng phosphorylation, acetylation, glycosylation…) hoặc đột biến DNA trong quá trình sống dưới tác động của môi trường hoặc do di truyền. Các khối u tiết ra các kháng nguyên được biết đến bao gồm 2 loại chính: tumor associated antigens (TAA) là những antigen có trên tế bào nơi đang diễn ra khối u (lành và ác tính) và tumor specific antigens (TSA) là những antigens đặc hiệu trên tế 2 bào khối u. Cụ thể, TAA là các protein được quy định bởi những gen không đột biến, có biểu hiện quá mức trong khối u ác tính tuy nhiên, chúng vẫn có thể được biểu hiện trong cơ thể bình thường bởi các tế bào khác với một mức độ nhất định. Tế bào ung thư luôn có những rối loạn về di truyền, với tần suất đột biến cao trên toàn bộ genome, kết quả có thể tạo thành các chuỗi acid amin khác với các tế bào bình thường, được phân loại là TSA.
Hệ miễn dịch tự nhiên có khả năng ngăn chặn tế bào ung thư thông qua việc nhận diện các kháng nguyên liên quan đến khối u (như TAA hoặc TSA). Cụ thể, cytotoxic T lymphocyte sẽ phát hiện các tế bào bất thường thông qua TAA được thể hiện trên bề mặt tế bào, từ đó phá hủy các tế bào bất thường; tế bào giết tự nhiên (NK killer cells) tuy không có khả năng nhận diện receptor nhưng vẫn có thể nhận diện được tế bào ung thư và tế bào thường. Cùng với các tế bào khác như đại thực bào, tế bào tua trong hệ miễn dịch tế bào giúp phần nào tiêu diệt và ngăn chặn sự phát triển của các tế bào bất thường. Mặt khác, nói đến miễn dịch dịch thể, các kháng thể đặc hiệu chưa được chứng minh có tác động rõ rệt trong quá trình ngăn chặn quá trình phát triển của khối u, tuy nhiên, các autoantibody được tìm thấy có phản ứng đặc hiệu với các peptide có nguồn gốc từ khối u ung thư tuyến tiền liệt [14][15] là một bước tiến mới trong việc tìm kiếm phương án sàng lọc ung thư.
Khi các TAA xuất hiện, các receptor trên tế bào B sẽ đến liên kết và thu nhận thông tin về loại antigen này, quá trình được hỗ trợ bởi BCR – Igalpha/beta và CD19, CD21, CD81. Trải qua quá trình trình diện kháng nguyên, tế bào B được kích hoạt sẽ sản xuất các autoantibodies tương ứng vào máu. Các autoantibodies có chu kỳ bán rã từ 7 đến 30 ngày [16], bên cạnh đó, chúng được xem là ứng cử viên tiềm năng cho việc dự đoán sớm ung thư do sự tăng sinh nhanh về số lượng ngay cả khi lượng antigen còn rất nhỏ [17]. Mặc dù chưa rõ cơ chế kháng lại khối u của các autoantibody trong huyết thanh và sự xuất hiện của chúng không thể hiện cơ chế chống lại khối u, tuy nhiên có thể hình thành một kiểu dấu ấn dự báo sự bất thường trong cơ thể hoặc sự tiến triển của một loại bệnh đang xâm lấn cơ thể [18].
Một số nghiên cứu cho thấy, autoantibodies trong một vài trường hợp có thể được sử dụng để chẩn đoán sớm ung thư, theo đó, mức độ các autoantibodies được biểu hiện tăng cao chống lại các khối u đã được phát hiện ở nhiều 3 bệnh nhân ung thư, cho thấy loại kháng thể này có thể đóng vai trò là biomarker tiềm năng [19]. Một số autoantibodies có thể kể đến như autoantibody chống p53 được phát hiện trên bệnh nhân ung thư vú và ung thư biểu mô cổ tử cung hoặc autoantibody chống kháng nguyên khối u NY-ESO-1 được phát hiện trên bệnh nhân ung thư phổi… Bên cạnh đó, neoantigens được xem là một phần của TSA, là những protein lạ sinh ra từ nhiều loại đột biến (mất đoạn, chèn đoạn, đột biến điểm, hoặc gen fusion) trên gen hoặc RNA trong quá trình sinh tổng hợp, có khả năng gây kích thích hệ miễn dịch. Số lượng và loại đột biến thường khác nhau đặc trưng cho từng khối u hoặc từng cá thể mang bệnh. Cụ thể, có hai loại neoantigens liên quan đến ung thư được phân biệt như sau: Một loại neoantigen là các antigen được sinh ra từ các đột biến phổ biến của các loại ung thư và không hiện diện trong tế bào bình thường; loại còn lại là các đột biến khác biệt giữa các bệnh nhân, neoantigen theo hướng cá nhân hóa này đang là đích đến của nhiều nghiên cứu về trị liệu ung thư theo liệu pháp miễn dịch [20].
Việc chuyển hướng sang neoantigens trở nên phổ biến trong vòng 20 năm trở lại đây. Lợi thế của neoantigens so với TAA bao gồm: - Neoantigen xuất phát từ chính khối u, tránh được tình trạng đánh trúng tế bào thường. - Đột biến soma, tránh được tình trạng T cell tự miễn thể hiện tính đặc hiệu, lưu giữ được lâu trong hệ miễn dịch [21]. Tuy nhiên, cho đến nay, việc phát hiện neoantigen và dự đoán khả năng đáp ứng của hệ miễn dịch cho từng neoantigen đang gặp khó khăn.
Hầu hết các nghiên cứu đều nhắm đến các đột biến trên exome, định type HLA, sử dụng thuật toán phân tích biểu hiện đột biến, dự đoán lực gắn TCR binding, ái lực với MHC, v. Để giải quyết vấn đề đó, phương pháp microarray dựa trên dấu ấn miễn dịch, khảo sát khả năng miễn dịch của cơ thể đối với các neoantigen được phát triển. Đối với ung thư, khối u ác tính biến đổi tế bào gây sự biến đổi về DNA. Neoantigen chính là hậu quả của sự đột biến DNA trong khối u, có khả năng kích thích hệ miễn dịch hoạt động chống lại khối u.
Do đó, nếu được quan tâm đúng mực và được hiểu rõ hơn, neoantigen trong tương lai gần sẽ có thể được sử dụng để tạo ra vaccine cho ung thư. 4 Trong nhiều năm nghiên cứu, các tế bào miễn dịch được chứng minh có khả năng đáp ứng miễn dịch đối với các neoantigen được tạo ra do hậu quả của DNA bất thường từ các khối u ngay cả trong giai đoạn mới bắt đầu. Hơn nữa, việc phát hiện neoantigen đóng vai trò quan trọng trong việc chữa trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch. Neoantigen cho thấy sự tương quan về số lượng và loại epitope mà các tế bào ung thư khác nhau tạo ra, đồng thời, cũng khảo sát được tính khả thi của phương pháp điều trị - có thể tạo ra epitope phù hợp để chống lại tế bào ung thư đích hay không [22].