CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di căn 1. Cơ chế tái phát, di căn của ung thư biểu mô tuyến giáp Di căn là nguyên nhân gây tử vong trong bệnh lý ung thư. Hơn 100 năm trước, Paget đã giải thích các thành phần đặc hiệu của mô ung thư di căn.
Đầu tiên ông đưa ra giả thuyết gieo rắc tế bào ung thư (seed and soil) (dẫn theo [13]). Tác giả suy đoán khả năng di căn xảy ra tùy thuộc vào sự phát triển tự nhiên của khối u nguyên phát và môi trường xung quanh. Bốn mươi năm sau, Ewing đưa ra giả thuyết di căn chỉ đơn thuần là do yếu tố mạch máu. Các nhà khoa học chấp nhận giả thuyết này cho đến khi thấy điều đó không đúng trong một số trường hợp; không chỉ là do sự khác biệt giữa các tế bào nội mô mạch máu ở các cơ quan khác nhau mà còn do sự tương tác phức tạp giữa vi môi trường của tế bào “cơ quan chủ” và tế bào ung thư [14].
Di căn gồm các giai đoạn và kết quả là cấy ghép các tế bào u đang phát triển vào vị trí, cơ quan khác. Mô hình cổ điển của quá trình di căn gồm các bước: các tế bào u tách rời khỏi khối u để xâm nhập mạch máu, theo hệ tuần hoàn vào cơ quan rồi thóat mạch, cuối cùng tăng sinh ở mô đích (Hình 1. Sau khi cấy ghép, các tế bào u phát triển và được cung cấp bởi các mạch máu mới và tiếp tục tăng sinh. Quá trình đó là giai đoạn muộn của ung thư tiến triển.
Tuy nhiên, hiện nay có những bằng chứng di căn sớm ở một số loại ung thư hoặc di căn ở giai đoạn muộn hơn nhưng không cần khối u nguyên phát giảm biệt hóa. Phức tạp hơn nữa, khi các tế bào u trong lúc lưu hành lại thâm nhập vào chính khối u nguyên phát và tiếp tục tăng sinh tại đó [15]. Những nghiên cứu gần đây giải thích thêm về hiện tượng di căn bao gồm di căn đông miên (metastatic dormancy) và các tế bào gốc ung thư (cancer stem cell). Sơ đồ các bước di căn, xâm nhập mạch máu [16] 1.
Di căn đông miên Tình trạng di căn đông miên được xác định khi từng tế bào đơn lẻ hoặc từng đám tế bào ung thư di chuyển đến vị trí xa và tồn tại yên lặng trong suốt một thời gian dài không phát triển [17]. UTBMTGBH và UTBMTG tuỷ là 2 thể ác tính của UTBMTG có hiện tượng di căn đông miên phổ biến [18]. Nhiều BN sau khi phẫu thuật khối u ác tính nguyên phát nhưng bệnh vẫn tồn tại dai dẳng trong nhiều năm thể hiện xét nghiệm sinh hóa (Tg hoặc anti-Tg cao) trước khi di căn hoặc bệnh tiến triển được khẳng định trên chẩn đoán hình ảnh. Trong những trường hợp này, các tế bào di căn có thể đã hiện diện tại thời điểm chẩn đoán nhưng đơn giản là chúng quá nhỏ để phát hiện.
Hơn nữa, có những BN được khẳng định di căn xa nhưng bệnh ổn định, không phải điều trị thêm trong nhiều năm tiếp theo. Di căn đông miên trên lâm sàng được xác định sau khi lấy bỏ khối u nguyên phát và đã hòan thành điều trị, thời gian sống thêm dài hơn dự kiến bệnh tiến triển di căn. Hiện tượng này xuất hiện phổ biến trong các loại như ung thư vú, thận, tiền liệt tuyến, u hắc tố, u lympho B và UTBMTGBH [20]. Hiện tượng đông miên trên lâm sàng được nói đến trong nhiều năm trước trong khi “tế bào u đông miên” mới được đánh giá trong những năm gần đây nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực miễn dịch học, sự chia tách tế bào, kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase Chain Reaction - PCR).Các tế bào ung thư duy trì đông miên trong môi trường vi di căn như thế nào? Cơ chế này gồm có sự tác động vật lý, chất đệm ngoài tế bào (ECM - exetracellular matrix), con đường tín hiệu gen sinh ung thư, yếu tố ức chế di căn, tăng sinh mạch và miễn dịch.
Cơ chế lý thuyết di căn đông miên [21] 6 1. Các tế bào gốc ung thư Một khái niệm quan trọng khác có thể liên quan đến di căn đông miên là ung thư có thể bắt nguồn từ các tế bào gốc đa năng. Khi các tế bào này gieo rắc đến vị trí di căn xa, chúng có thể vẫn nằm im trong giai đoạn yên lặng và tỷ lệ tăng sinh chậm cho đến khi được kích thích bởi vi môi trường của chúng hoặc các yếu tố thứ phát khác [19]. Các tế bào gốc là những tế bào không biệt hóa, có khả năng tự tăng sinh không giới hạn và biệt hóa thành tất cả các dòng tế bào.
Các tế bào gốc ung thư là một nhóm tế bào ung thư có đặc tính tự tăng sinh với khả năng biệt hóa thành các loại tế bào u và di căn [22]. Trái với các tế bào u biệt hóa, các tế bào gốc ung thư tương đối yên lặng, tỷ lệ lưu hành thấp và thường tồn tại trong môi trường riêng của tế bào gốc, có vai trò điều hòa sự biệt hóa và tự tăng sinh tế bào gốc [23]. Môi trường của tế bào gốc bao gồm các loại tế bào khác nhau của mô đệm, tế bào trung mô và các tế bào miễn dịch, chất đệm ngoài tế bào và các yếu tố hòa tan. Những tế bào mô đệm duy trì các tế bào gốc ở trạng thái yên lặng và điều hòa tự tăng sinh và biệt hóa theo một số con đường tín hiệu.
Các tế bào phát sinh ung thư tuyến giáp từ thời kỳ bào thai gồm các tế bào gốc tuyến giáp (thyroid stem cell), nguyên bào tuyến giáp (thyroblast) và tế bào tiền tuyến giáp (prethyrocyte). Các tế bào gốc ung thư tuyến giáp có chức năng quan trọng trong cơ chế gây tiến triển ác tính, kháng điều trị và tái phát. Todaro và cộng sự đã tách các tế bào gốc ung thư tuyến giáp từ ung thư tuyến giáp nguyên phát và thấy hay gặp nhất ở UTBMTG không biệt hóa (5%), UTBMTG nhú (2%) và UTBMTG nang (1 - 2%) [24]. Mặc dù còn tranh luận nhưng tế bào gốc ung thư được coi là sự khởi phát và di căn ung thư.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa tái phát, di căn 1. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, ít có giá trị: - BN có thể sờ thấy hạch vùng cổ hoặc khối sưng ở vùng cổ phát triển nhanh, đau vùng cổ bắt đầu từ vùng trước cổ và đôi khi lan đến tai, đau lưng hay đau nhức xương, khó thở hoặc nuốt khó khăn, khàn tiếng, ho liên tục. - Các triệu chứng tái phát sớm có thể không biểu hiện trên lâm sàng. Vì thế, BN nên được theo dõi thường xuyên bằng khám lâm sàng, xét nghiệm máu Tg huyết thanh, xạ hình toàn thân (XHTT), các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI).
Xét nghiệm Tg huyết thanh Tg là một protein được sản xuất từ các tế bào biểu mô nang tuyến giáp. Sự tồn tại Tg chứng tỏ còn hoạt động chức năng của mô tuyến giáp. Đối với những BN đã phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và xoá mô giáp việc xuất hiện Tg tăng được coi là một trong những dấu hiệu bệnh tái phát, di căn. Xét nghiệm Tg thường được định lượng định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp và trị liệu bằng I131 ≥ 3 tuần để đánh giá hiệu quả điều trị.
Nếu đã loại bỏ hết mô ung thư, Tg sớm giảm về gần mức 0 và duy trì ở mức độ bình thường hay vẫn còn sót mô ung thư (lượng Tg ở mức vừa phải) [25]. Trong quá trình theo dõi, cứ 6 - 12 tháng, BN được xét nghiệm Tg huyết thanh. Việc định lượng Tg thường xuyên hơn ở những BN có yếu tố nguy cơ cao hoặc khi có bất cứ sự nghi ngờ biểu hiện tái phát, di căn [9]. Xét nghiệm anti-Tg Bình thường anti-Tg < 4 IU/mL ở tất cả các lứa tuổi.
Sự xuất hiện kháng thể kháng Tg có thể xảy ra khoảng 25% ở những BN ung thư tuyến giáp và 10% ở quần thể [26]. Anti-Tg không nguy hại nhưng khi tăng cao sẽ làm sai lệch giá trị thật của Tg. Định lượng anti-Tg sau phẫu thuật tuyến giáp hoặc sau khi điều trị xoá mô giáp có ý nghĩa bởi vì mức anti-Tg tăng cao có thể dự 8 báo khả năng tái phát ở BN không có viêm tuyến giáp mạn tính [26]. Siêu âm Siêu âm vùng cổ sử dụng đầu dò có tần số cao (≥ 10 MHz) có độ nhạy cao để phát hiện hạch cổ di căn ở BN UTBMTGBH.
Siêu âm vùng cổ nên được khảo sát tất cả các nhóm hạch và giường tuyến giáp. Siêu âm vùng cổ có thể phát hiện hạch N1 nhỏ (đường kính 2 - 3 mm) trong nhóm BN Tg huyết thanh thấp hoặc âm tính [27]. Tuy nhiên, siêu âm không phân biệt được tổn thương tái phát ở giường tuyến giáp với khối nhân lành tính hay hạch nhóm VI. Siêu âm hướng dẫn cho chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (Fine Needle Aspiration - FNA) cho kết quả chính xác hơn, đặc biệt những trường hợp hạch nhỏ và hạch nằm ở vị trí sâu.
Chụp xạ hình i-ốt phóng xạ toàn thân Chụp XHTT chẩn đoán có thể được chỉ định chủ yếu trong 3 tình huống trên lâm sàng: (i): BN có bắt i-ốt bất thường ngoài giường tuyến giáp trên XHTT sau điều trị, (ii) khi mô giáp còn nhiều sau phẫu thuật sẽ bắt giữ nhiều i-ốt (> 2%) và gây khó khăn cho việc phát hiện hạch cổ di căn, (iii) BN có kháng thể anti-Tg nguy cơ gây Tg âm tính giả, ngay cả khi siêu âm vùng cổ không thấy bất kỳ dấu hiệu nào nghi ngờ. Chụp XHTT là phương pháp phát hiện di căn xa tốt nhất ở BN UTBMTGBH sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp [28]. Do hạn chế xác định các mốc giải phẫu trên hình ảnh xạ hình thường nên khó phân biệt bắt i-ốt ở mô giáp còn lại hay di căn (đặc biệt khi mô giáp còn lại nhiều), di căn phổi hay bắt xạ ở xương sườn. SPECT/CT cho phép ghi hình chuyển hóa chức năng và hình ảnh giải phẫu, cho phép phát hiện những tổn thương không bắt i-ốt.
Chụp 18FDG-PET PET (Position Emission Tomography) là một công cụ chẩn đoán có trị trong chẩn đoán ung thư vì PET ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá 9 trình sinh bệnh lý thông qua dược chất phóng xạ được đánh dấu.