Luận án tiến sĩ nghiên cứu điều trị phẫu thuật và một số yếu tố nguy cơ tái phát di căn sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu điều trị phẫu thuật và một số yếu tố nguy cơ tái phát di căn sau phẫu thuật ung thư đại, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề

• Tác giả: Hoàng Minh Đức
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thanh Long
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên Cứu Phẫu Thuật Và Yếu Tố Nguy Cơ Tái Phát Di Căn Ung Thư Đại Trực Tràng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.2. MÔ BỆNH HỌC
• 1.3. ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT
• 1.4. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TÁI PHÁT, DI CĂN
• 1.5. GIAI ĐOẠN BỆNH
• 1.6. DẠNG PHÁT TRIỂN CỦA U THEO BORMANN
• 1.7. XÂM LẤN MẠCH MÁU, MẠCH BẠCH HUYẾT
• 1.8. XÂM LẤN QUANH THẦN KINH
• 1.9. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN SỐ LƯỢNG HẠCH NẠO ĐƯỢC VÀ HẠCH DI CĂN
• 1.10. TÌNH TRẠNG BỜ DIỆN CẮT VÀ PHẪU THUẬT CẮT TOÀN BỘ MẠC TREO TRỰC TRÀNG - TME
• 1.11. CHỈ SỐ PETERSEN
• 1.12. NỒNG ĐỘ CEA TRƯỚC MỔ VÀ THEO DÕI SAU MỔ
• 1.13. TẮC RUỘT HOẶC BIẾN CHỨNG U HOẠI TỬ THỦNG
• 1.14. ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP SAU MỔ
• 1.15. NHỮNG YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG MỚI
• 1.16. LÂM SÀNG - CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT
• 1.17. CẬN LÂM SÀNG
• 1.18. PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT
• 1.19. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
• 1.20. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHẪU THUẬT ĐỐI VỚI UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT
• 1.21. ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP
• 1.22. LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐÍCH
• 1.23. ĐIỀU TRỊ TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH
• 1.24. TÌNH HÌNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI
• 1.25. KẾT QUẢ MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI
• 1.26. KẾT QUẢ MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH NHÂN
• 2.3. TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ BỆNH NHÂN
• 2.4. TIÊU CHUẨN TÁI PHÁT, PHẪU THUẬT TRIỆT CẨN
• 2.5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.6. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 2.7. CỠ MẪU NGHIÊN CỨU
• 2.8. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.9. CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU
• 2.10. CÁC PHƯƠNG TIỆN VÀ VẬT LIỆU SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU
• 2.11. XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.12. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM TÁI PHÁT VÀ DI CĂN
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM TUỔI, GIỚI, ĐỊA DƯ
• 3.3. VỊ TRÍ KHỐI U TIÊN PHÁT
• 3.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ KHỐI U TIÊN PHÁT
• 3.5. GIẢI PHẪU BỆNH KHỐI U TIÊN PHÁT
• 3.6. THỜI GIAN TÁI PHÁT VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
• 3.7. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
• 3.8. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
• 3.9. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG
• 3.10. CHẨN ĐOÁN TRƯỚC MỔ
• 3.11. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG TRONG MỔ
• 3.12. ĐẶC ĐIỂM PHẪU THUẬT
• 3.13. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SAU PHẪU THUẬT
• 3.14. KẾT QUẢ SỚM
• 3.15. KẾT QUẢ XA
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT
• 4.2. ĐẶC ĐIỂM CHUNG
• 4.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
• 4.4. CHỈ ĐỊNH - CÁC PHƯƠNG PHÁP PHẪU THUẬT UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT VÀ KẾT QUẢ PHẪU THUẬT
• 4.5. CHỈ ĐỊNH PHẪU THUẬT
• 4.6. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG TRONG MỔ
• 4.7. ĐẶC ĐIỂM PHẪU THUẬT
• 4.8. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SAU PHẪU THUẬT
• 4.9. KẾT QUẢ SỚM SAU PHẪU THUẬT
• 4.10. KẾT QUẢ XA SAU PHẪU THUẬT
• 4.11. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI TÁI PHÁT
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu về ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư ở cả nam và nữ. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, hàng triệu ca mắc mới và hàng trăm ngàn ca tử vong mỗi năm cho thấy mức độ nghiêm trọng của căn bệnh này. Tại Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 6 về tỷ lệ mắc và thứ 5 về tỷ lệ tử vong. Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể cải thiện đáng kể tiên lượng sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật vẫn còn cao, từ 30% đến 50%, đặc biệt là trong giai đoạn muộn của bệnh. Điều này đặt ra thách thức lớn cho các bác sĩ trong việc theo dõi và điều trị bệnh nhân sau phẫu thuật.

1.1. Tầm quan trọng của phẫu thuật trong điều trị UTĐTT

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho UTĐTT, đặc biệt là trong giai đoạn đầu. Các nghiên cứu cho thấy, phẫu thuật triệt căn có thể mang lại tỷ lệ sống sót cao cho bệnh nhân. Tuy nhiên, việc tái phát sau phẫu thuật là một vấn đề nghiêm trọng, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và thời gian sống của bệnh nhân. Các yếu tố như giai đoạn bệnh, tình trạng hạch di căn và phương pháp phẫu thuật đều có tác động lớn đến nguy cơ tái phát. Do đó, việc nghiên cứu và phân tích các yếu tố nguy cơ này là rất cần thiết để cải thiện kết quả điều trị.

II. Các yếu tố nguy cơ tái phát di căn

Nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến tái phát di căn của UTĐTT. Giai đoạn bệnh là yếu tố quan trọng nhất, với tỷ lệ tái phát cao hơn ở các giai đoạn muộn. Ngoài ra, tình trạng bờ cắt, số lượng hạch nạo vét và mức độ xâm lấn của khối u cũng ảnh hưởng đến nguy cơ tái phát. Các yếu tố sinh học như nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật cũng được xem là chỉ số tiên lượng quan trọng. Việc theo dõi định kỳ và sử dụng các phương pháp cận lâm sàng như siêu âm, CT, MRI giúp phát hiện sớm các dấu hiệu tái phát, từ đó có biện pháp can thiệp kịp thời.

2.1. Tác động của giai đoạn bệnh

Giai đoạn bệnh là yếu tố quyết định đến tiên lượng và nguy cơ tái phát. Các nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ tái phát ở giai đoạn I rất thấp, trong khi ở giai đoạn III, tỷ lệ này có thể lên đến 30%. Việc phân loại giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM giúp các bác sĩ đánh giá chính xác tình trạng bệnh và đưa ra phương pháp điều trị phù hợp. Điều này không chỉ giúp cải thiện kết quả điều trị mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

III. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc áp dụng các phương pháp phẫu thuật hiện đại kết hợp với điều trị bổ trợ có thể làm giảm tỷ lệ tái phát và di căn. Các phương pháp như hóa trị, xạ trị và điều trị miễn dịch đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Hơn nữa, việc theo dõi định kỳ sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm các dấu hiệu tái phát, từ đó có thể can thiệp kịp thời. Điều này không chỉ giúp kéo dài thời gian sống mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

3.1. Ứng dụng trong thực tiễn lâm sàng

Nghiên cứu này cung cấp những thông tin quý giá cho các bác sĩ trong việc điều trị và theo dõi bệnh nhân UTĐTT. Việc hiểu rõ các yếu tố nguy cơ tái phát giúp các bác sĩ có kế hoạch điều trị và theo dõi phù hợp, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Hơn nữa, nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giáo dục bệnh nhân về các dấu hiệu tái phát để họ có thể chủ động trong việc thăm khám và điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG Đại trực tràng là phần tiếp theo của ống tiêu hoá đi từ cuối hồi tràng đến chỗ nối với ống hậu môn. Chiều dài của khung đại tràng khoảng 100-150 cm, tuỳ từng người. - Động mạch: đại trực tràng được cấp máu từ động mạch mạc treo tràng trên (ĐM MTTT) và động mạch mạc treo tràng dưới (ĐM MTTD) xuất phát từ động mạch chủ bụng.

Riêng trực tràng và ống hậu môn còn được nuôi dưỡng bởi động mạch trực tràng giữa và động mạch trực tràng dưới xuất phát từ động mạch chậu trong. Giải phẫu và mạch máu đại trực tràng [23] luan an 4 “Nguồn: H. Netter, 2007” - Hệ thống bạch huyết của đại trực tràng: Ở đại tràng có hai kiểu dẫn lưu bạch huyết: dẫn lưu dọc theo chiều dài của ruột (dẫn lưu cạnh ruột) và dẫn lưu hướng về hạch chính của mạc treo ruột (dẫn lưu trong mạc treo). Trong khi đó, ở trực tràng có ba kiểu dẫn lưu bạch huyết: dẫn lưu dọc theo thành ruột, dẫn lưu hướng về hạch chính ở mạc treo ruột và dẫn lưu hướng về thành chậu (dẫn lưu bên).

Phạm vi di căn hạch cũng là cơ sở để phẫu thuật viên thực hiện nạo vét hạch vùng rộng rãi trong phẫu thuật điều trị triệt căn ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, khi chưa có di căn hạch thì nạo vét hạch rộng rãi là không cần thiết vì làm gia tăng chấn thương phẫu thuật, giảm sức đề kháng tại chỗ với u [28]. Hệ thống bạch huyết đại tràng được chia làm 4 nhóm: + Chuỗi hạch trong thành đại tràng (nhóm 1). + Chuỗi hạch cạnh thành đại tràng nằm dọc các cung mạch viền (nhóm 2).

+ Chuộc hạch trung gian nằm dọc theo đường đi các mạch máu đại tràng (nhóm 3). + Chuỗi hạch trung tâm nằm ở nguyên uỷ các mạch máu của đại tràng (nhóm 4). luan an 5 Hình 1. Hệ thống bạch huyết đại tràng [24] “Nguồn: Glenn D., 1996” Hệ thống bạch huyết vùng trực tràng Bạch huyết ở 1/3 trên và 1/3 giữa trực tràng được dẫn về các chùm hạch mạc treo tràng dưới (A, B, C).

Bạch huyết 1/3 dưới trực tràng có thể được dẫn lưu về theo hệ bạch mạch mạc treo tràng dưới (A, B, C) hoặc về mạng lưới dọc theo động mạch trực tràng giữa và dưới về các hạch chậu gốc (D), và cuối cùng đổ về các hạch dọc theo động mạch chủ bụng (A). Bạch huyết từ vùng hậu môn phía trên đường lược thường được dẫn về các hạch mạc treo tràng dưới qua bạch huyết trực tràng trên, sau đó dẫn về các hạch cùng và hạch chậu trong. Dưới đường lược, bạch huyết thường chảy thẳng về các hạch bẹn (E), nhưng cũng có thể dẫn lưu về các hạch trực tràng trên và dưới. Hệ thống bạch huyết trực tràng [28]: hướng dẫn lưu về của bạch huyết trực tràng, hậu môn “Nguồn: Haile T., 2004” luan an 6 (A: hạch dọc ĐMCB và gốc MTTD, B, C: hạch MTTD và các nhánh trực tràng trên, giữa, D: hạch chậu trong và chậu gốc, E: hạch bẹn) Một số quan điểm cho rằng di căn hạch diễn tiến tuần tự qua các chuỗi hạch bạch huyết mà không có kiểu đi tắt ngang.

Nhưng thực tế cho thấy các tế bào ung thư có thể đi tắt ngang qua các hạch vùng hoặc xuyên qua hạch mà không bị giữ lại (dạng nhảy cóc). Ngoài ra các tế bào ung thư có thể đi thẳng vào hệ thống tĩnh mạch theo kiểu thông thương trực tiếp hoặc thông qua ống ngực. Các chặng hạch theo Hội ung thư đại trực tràng Nhật Bản [43] “Nguồn: Kanehara. MÔ BỆNH HỌC - Type mô bệnh học: Theo Tổ chức Y tế Thế giới: phần lớn typ mô bệnh học của UTĐTT là ung thư biểu mô (95% tổng số các ung thư đại trực tràng), chỉ dưới 5% là ung thư không biểu mô.

Các typ của ung thư biểu mô: - Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma): hay gặp nhất và có tiên lượng tốt nhất. - Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous Carcinoma). - Ung thư biểu mô tế bào nhẫn: Đây là những khối u ác tính hiếm gặp (chiếm 0,5% đến 1% tất cả các ung thư đại trực tràng) [56], [57] và được biết tới bởi sự di căn của chúng luan an 7 những cơ quan khác và phúc mạc. Đột biến gen được cho là nguyên nhân của ung thư tế bào nhẫn cũng như các ung thư khác ở trực tràng.

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ: là loại u rất hiếm gặp chiếm 0,2% trong tổng số các loại ung thư ở đại trực tràng, có nguồn gốc từ tế bào của hệ thần kinh nội tiết các loại ung thư ở đại trực tràng, có nguồn gốc từ tế bào của hệ thần kinh nội tiết. Tại trực tràng u thường to và tổn thương dạng loét, độ ác tính cao, tỉ lệ sống 5 năm sau mổ thấp (6%). 70-80% đã có di căn gan và hạch khi bệnh nhân đến khám [58]. - Ung thư biểu mô tuyến - vảy: Là những khối u có các đặc điểm giải phẫu bệnh của cả ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô tuyến.

Những u này cực kỳ hiếm gặp [59]. Tại Nhật Bản ghi nhận được 70 ca ung thư này tại đại tràng và trực tràng cho đến năm 2007, thời gian sống trung bình 13 tháng, trên 5 năm là 47,2% [60]. Diễn biến tự nhiên và điều trị giống như của những ung thư biểu mô tuyến đơn thuần. - Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma): Đây là loại ung thư rất hiếm và chỉ có vài ca lâm sàng được thông báo trên thế giới.

Những ung thư biểu mô tế bào vảy cùng giai đoạn đã được báo cáo là có tiên lượng xấu hơn ung thư biểu mô tuyến [61], [62] - Ung thư biểu mô không biệt hóa (không có hình thành tuyến) và ung thư biểu mô tủy: Tỷ lệ gặp rất ít. Việc phân biệt 2 loại ung thư này rất quan trọng vì những ung thư biểu mô tuỷ có tiên lượng tốt hơn cả trong điều trị lẫn sống còn [63], [64]. - Độ biệt hoá và phân độ u: Phân độ trước hết dựa trên tỷ lệ của u bao gồm các tuyến so với những vùng đặc hoặc bao gồm những ổ và dây tế bào không có lòng tuyến. Hệ thống xếp độ được sử dụng phổ biến nhất là hệ thống được phê duyệt bởi Tổ chức Ung thư Hoa kỳ AJCC [38].

Với việc sử dụng hệ thống này, luan an 8 khoảng 10% ung thư biểu mô tuyến là biệt hóa cao, 70% là biệt hóa vừa và 20% là kém biệt hóa [39]. Tuỳ thuộc mức độ biến đổi các cấu trúc ống, tuyến, ung thư biểu mô tuyến được chia ra các loại sau: + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao: tổn thương có sự hình thành các tuyến lớn và rõ ràng với các tế bào biểu mô trở nên cao hơn dạng hình trụ. + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá vừa: tổn thương chiếm ưu thế trong khối u là trung gian giữa ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao và ung thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp. + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp: tổn thương là các tuyến không rõ ràng với các tế bào biểu mô hình vuông hơn và đa diện hơn.

Phân độ ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng Danh pháp Đề nghị Độ Các tiêu chuẩn* mô tả của AJCC Độ không thể GX xác định > 95% hình thành tuyến. G1 Biệt hóa cao Phần lớn (> 75%) các tuyến nhẵn và đều Độ thấp Không có thành phần nhân độ cao có ý nghĩa Biệt hóa G2 50%-95% hình thành tuyến Độ thấp trung gian G3 Kém biệt hóa < 50% hình thành tuyến Độ cao Không biệt G4 Không hình thành** tuyến rõ rệt Độ cao hóa * Tất cả các tiêu chuẩn phải đầy đủ ** Các u không biệt hóa là một thứ typ riêng - Giai đoạn bệnh Có nhiều phân loại bệnh cho ung thư đại trực tràng như phân loại Dukes, Astler-Coller, phân loại TNM. Đến thời điểm hiện tại, phân loại TNM theo AJCC phiên bản 8 – 2018 là phiên bản được sử dụng nhiều nhất để đánh luan an 9 giá giai đoạn cũng như tiên lượng và chỉ định điều trị sau mổ. Phân loại TNM theo AJCC phiên bản 8 năm 2018 [37]: chương ung thư đại trực tràng cho thấy có sự khác biệt so với phiên bản 7 năm 2010 ở sự mô tả mở rộng về giải phẫu, nhưng vẫn theo những nguyên tắc về phân loại giải phẫu bệnh và giai đoạn lâm sàng.

Những đặc điểm cơ bản về u nguyên phát (T), hạch vùng (N) giống với phiên bản 7 năm 2010 [42]: - T: u nguyên phát + Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc + T0: không có biểu hiện của u nguyên phát + T1: ung thư xâm lấn lớp dưới niêm mạc. + T2: ung thư xâm lấn đến lớp cơ, chưa xâm lấn thanh mạc + T3: ung thư xâm lấn đến thanh mạc + T4: ung thư xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quanh đại trực tràng T4a: u xâm lấn xuyên qua phúc mạc tạng T4b: u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận. - N: Hạch lympho vùng + Nx: không thể đánh giá được hạch vùng + N0: chưa di căn hạch vùng + N1: di căn từ 1 đến 3 hạch vùng N1a: Di căn 1 hạch N1b: di căn 2-3 hạch Trong phiên bản 8 năm 2018, nhân vệ tinh được định nghĩa rõ hơn [37]: N1c: nhân vệ tinh (là những nốt tổn thương ung thư trên đại thể/ vi thể nằm trong tổ chức mỡ quanh đại – trực tràng tương ứng vùng dẫn lưu bạch huyết từ khối ung thư nguyên phát, nốt này không liên tục với u nguyên phát và không có bằng chứng trên mô bệnh học gợi ý đến cấu luan an 10 trúc của hạch bạch huyết hoặc của mạch máu hoặc thần kinh). + N2: Di căn từ 4 hạch vùng trở lên N2a: di căn 4-6 hạch N2b: di căn từ 7 hạch trở lên.

Trong phiên bản 8 năm 2018, xuất hiện thêm M1b, c [37]: - M: Di căn xa + Mx: không đánh giá được di căn xa + M0: không có di căn xa + M1: có di căn xa M1a: di căn khu trú tại 1 cơ quan không phải di căn phúc mạc (gan, phổi, buồng trứng, hạch ngoài hạch vùng) M1b: di căn hơn 1 cơ quan. M1c: di căn phúc mạc có hoặc không kèm theo di căn tạng. Những thay đổi chính trong phân loại TNM phiên bản 8 [37]: Chi tiết hơn về di căn xa (M – 1a, 1b và 1c) do đó giai đoạn IV được phân lại thành IVA, IVB và IVC, đồng thời làm rõ hơn định nghĩa nhân vệ tinh (tumor satélites hoặc tumor deposits).