CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh 1. Sơ lược lịch sử bệnh Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên 11, năm 1845 Tiến sĩ William Macintyre mô tả và ghi nhận một hội chứng "mollities và fragilitas ossium" trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ và dễ gẫy của người bệnh McBean. Thuật ngữ “Đa u tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky 11.
Năm 1889, Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh do đó bệnh ĐUTX còn được mang tên là Kahler11. Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm 13 ca người bệnh ĐUTX và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848. Báo cáo cho thấy tỷ lệ ở nam cao hơn nữ, thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm với các triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65%, (e) thiếu máu 77% và (f) bệnh thận mạn tính. Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của ĐUTX11.
Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 11. Longsworth và CS đã áp dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo các điểm11. Năm 1961 Waldenström nhấn mạnh tầm quan trọng của sự khác biệt giữa các bệnh tự miễn dịch đơn dòng và đa dòng11. 1964 Cyclphosphamide được phát hiện điều trị bệnh có hiệu quả tương tự Melphalan 11.
Năm 1973 4 nghiên cứu của Costa và CS chứng minh sự phối hợp của Melphalan và prednisolon có hiệu quả rõ rệt trong điều trị bệnh12. Trong danh pháp của WHO (1972), Mathé và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hoá khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu) 11. Durie - Salmon mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn vào 1975, phân loại giai đoạn theo Durie - Salmon thành 3 giai đoạn và thêm chức năng thận (I, II, III, A hoặc B)13.
Năm 1982, ca ghép tế bào gốc đầu tiên được tiến hành 11. Giai đoạn 1984–1986 ghép tế bào gốc đồng loài đầu tiên được triển khai để điều trị bệnh, năm 1986–1996 nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân, các nghiên cứu chỉ rõ ưu thế tuyệt đối của hóa chất phối hợp ghép tế bào gốc tự thân so với điều trị hóa chất thông thường 14, bên cạnh đó việc phát hiện đột biến mất đoạn NST 13 (del 13) là yếu tố tiên lượng xấu kể cả những người bệnh được ghép tế bào gốc15. Năm 2000 lần đầu tiên các nghiên cứu cho thấy các hướng điều trị bệnh ĐUTX do sự phối hợp của các thuốc thế hệ sau của Thalidomide, Arsenic, và đặc biệt sự ra đời của chất ức chế Proteasome (Velcade - 2003) được FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận được sử dụng rộng rãi16. Phác đồ phối hợp có Bortezomib như VTD hay VD cho thấy hiệu quả vượt trội so với các phác đồ truyền thống VAD, MP trước đây17,18.
Năm 2005, Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế (International Staging System - ISS) ra đời đã tạo bước ngoặt lớn và thuận lợi trong việc phân chia giai đoạn bệnh có thể áp dụng rộng rãi các trung tâm trên thế giới 19. Năm 2006, Lenalidomide được FDA chấp thuận sử dụng cho người bệnh ĐUTX 20. Năm 2009 được đánh dấu với chất ức chế HDAC, Panobinostat và thuốc Pomalidomide ra đời11. Phát triển thuốc kháng thể đơn dòng Elotuzumab và 5 vai trò của việc điều trị duy trì Lenalidomide và vai trò của Zoledronic acid (Zometa) trong điều trị biến chứng loãng xương / Tăng calci11.
Năm 2012, Carfilzomib (Kyprolis)21 và năm 2013 Pomalidomide được FDA phê duyệt để điều trị bệnh22. Năm 2014 IMWG đưa ra tiêu chuẩn mới cập nhật chẩn đoán ĐUTX trong đó nhóm ĐUTX thầm lặng nguy cơ cao nằm trong nhóm người bệnh cần điều trị23. Năm 2015 FDA phê duyệt Panobinostat24, Ixazomib25 và đưa kháng thể đơn dòng Daratumumab điều trị bệnh26, IMWG cập nhật đột biến NST bằng phương pháp FISH phối hợp với ISS kinh điển trở thành yếu tố tiên lượng R-ISS27. Dịch tễ học Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ ĐUTX chiếm 1-2% số bệnh ung thư và khoảng 17% ung thư hệ tạo máu, tỷ lệ mắc bệnh hàng năm 4- 5/100.110 ca mới mắc và hiện có khoảng 100.000 người bệnh đang điều trị, có khoảng 12.960 người chết (6.970 nữ) vì bệnh ĐUTX trong năm 20192.
Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc, tỷ người da đen cao gấp 2-3 so với da trắng28,29. Tỷ lệ nam/nữ là 1,44:12. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, bệnh tăng dần theo tuổi, độ tuổi mắc bệnh trung bình ở nam là 69 và nữ là 71, < 5 % dưới 40 tuổi 30. Người bệnh chẩn đoán không điều trị thì thời gian sống thêm là 6 tháng 31.
Tỷ lệ sống sau 5 năm là 50% trong đó nhóm nguy cơ chuẩn là 72% và nhóm nguy cơ cao là gần 50%2. Kết quả công bố tại một số quốc gia cho thấy: Tỷ lệ mắc là 0,6/100.000 tại Trung Quốc32. Tại Nhật Bản giai đoạn 1975 - 2010 tỷ lệ mắc đã tăng từ 0,92 lên 5,2/100 000 nam và từ 0,81 lên 4,8/100 000 ở nữ 33. Ở Đài Loan là 1,74/100.
Ở các nước Liên minh châu Âu năm 2012 tỷ lệ này trung bình là 5,5/ 100. Ở Việt Nam tỷ lệ người bệnh được chẩn đoán ĐUTX này càng gia tăng. Năm 1991- 1996 có 44 người bệnh được chẩn đoán tại Viện HHTM Trung Ương - Bệnh viện Bạch Mai 36, tại khoa HHTM từ T1/2010 – T6/2012 có 127 6 người bệnh mới được chẩn đoán37, nghiên cứu này của chúng tôi trong giai đoạn T1/2015 đến T12/2018 có 289 người bệnh mới được chẩn đoán ĐUTX. Sinh bệnh học đa u tủy xương Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một tế bào ác tính có nguồn gốc tủy xương.
Giả thuyết được ủng hộ nhất là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS)5. Bệnh MGUS gặp khoảng 3% ở > 50 tuổi, 1% MGUS sẽ tiến triển thành ĐUTX mỗi năm5,38. Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển bằng các tổn thương cơ quan đích: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh được chẩn đoán là ĐUTX 39, một số trường hợp không có triệu chứng tổn thương cơ quan đích được gọi là ĐUTX thể tiềm tàng (SMM)39. Bệnh ĐUTX được tiến triển qua 2 quá trình tuần tự 40, khởi phát bệnh MGUS và sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX.
Từ tế bào tương bào bất thường đã phát sinh bệnh MGUS, tuy nhiên quá trình đó là chưa đủ, từ bệnh MGUS tiến triển thành ĐUTX còn xảy ra bất thường di truyền mới phát sinh hoặc thay đổi vi môi trường tủy xương41. Bệnh học của ĐUTX được mô tả bởi hai quá trình tuần tự42 Modified with permission from: Rajkumar SV. Prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Clin Cancer Res 2009; 15:5606.
Copyright © 2009 American Academy for Cancer Research. Cơ chế bệnh sinh ĐUTX Khởi phát bệnh MGUS 7 Bước đầu trong quá trình phát triển của bệnh ĐUTX là sự hình thành bệnh MGUS. Những bất thường về tế bào đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh MGUS. Hầu hết, các trường hợp MGUS và ĐUTX có bất thường về nhiễm sắc thể có thể được phát hiện bằng FISH42,43.
Đáp ứng miễn dịch ban đầu dẫn đến sự hình thành các kháng thể IgM. Khi tiếp xúc với cùng một kháng nguyên đã có một "chuyển đổi lớp" xảy ra chuyển từ gen mã hóa cho vùng liên tục của IgM để di chuyển bên cạnh gen mã hóa cho vùng liên tục của IgG (hoặc IgA), đây được cho là một bước quan trọng trong sự phát triển và thiết lập dòng tế bào của bệnh MGUS44. Interleukin 6 (IL-6) là cytokine được tạo ra bởi vi môi trường tủy xương có tác dụng kích thích sự phát triển của tương bào. Sự ức chế IL-6 làm ngừng phát triển của dòng tế bào tương bào45.
Sự tiến triển từ bệnh MGUS thành ĐUTX Không phải tất cả người bệnh MGUS đều tiến triển thành ĐUTX, những thay đổi ban đầu dẫn đến MGUS là cần thiết, nhưng không đủ để tiến triển thành ĐUTX. MGUS tiến triển đến ĐUTX có triệu chứng với tốc độ ổn định cho thấy rằng tiến trình này có thể được giải thích bằng mô hình "ngẫu nhiên lần thứ hai"41, dẫn đến gánh nặng khối u tăng lên được nghiên cứu gồm có: - Các thay đổi di truyền khác phát sinh (ví dụ, đột biến Ras, p16 methylation, đột biến p53 hay các đột biến khác)46. - Tăng sinh tế bào do rối loạn chu kỳ tế bào: Biểu hiện cyclin D1, cyclin D2, hoặc cyclin D3, mất các chất ức chế cyclin D kinase hay kích hoạt gen CdkI bằng cách tăng methyl hóa47. - Thoát khỏi chết tế bào theo chương trình (apoptosis): Biểu hiện bất thường IL-6 được tìm thấy trong phần lớn các tương bào ác tính45,48.
- Thay đổi vi môi trường tủy xương: Kích thích sự hình thành mạch, ngăn chặn miễn dịch qua trung gian qua tế bào, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF)49,50. 8 Khi bệnh tiến triển thành ĐUTX, người bệnh sẽ có tổn thương cơ quan đích do sự nhân lên, xâm lấn vào tủy xương hay do sự đọng chuỗi nhẹ tự do39. Mốt số yếu tố nguy cơ Bệnh ĐUTX có thể xảy ra ở tất cả các chủng tộc vị trí địa lý 28, tỷ lệ thay đổi theo chủng tộc, ở người Mỹ gốc Phi và da đen ở Châu Phi có tỷ lệ cao gấp 2-3 lần so với da trắng 39,51, bệnh gặp ở nam nhiều hơn ở phụ nữ (khoảng 1,4:1)33,34,52. Nguy cơ phát triển ĐUTX tăng lên cùng với chỉ số cơ thể 53.
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh, liều xạ càng cao và thời gian tiếp xúc càng lâu làm tăng tần số mắc bệnh54,55, các yếu tố như rượu và thuốc lá có mối liên hệ không chặt chẽ tới bệnh ĐUTX56. Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng Khi tế bào ung thư đã được tạo ra và tiến triển thành bệnh ĐUTX, người bệnh sẽ có các triệu chứng lâm sàng (tăng calci máu, tổn thương xương, suy thận và thiếu máu…), các triệu chứng này liên quan đến sự xâm nhập của các tế bào plasma vào xương hoặc tổn thương thận do sự lắng đọng quá mức của chuỗi nhẹ39.