CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình ung thư đầu cổ 1. Trên thế giới Ung thư đầu cổ là một trong số những loại ung thư phổ biến trên thế giới với ước tính khoảng 686.328 trường hợp năm 2012, bao gồm 300.373 trường hợp ung thư ở môi và khoang miệng, 156.691 ung thư ở hầu mũi. Tỉ lệ mắc từng loại ung thư ở vùng đầu cổ khác nhau tùy thuộc vào vùng địa lý, dân cư và các mức độ khác nhau tiếp xúc với sự đa dạng của các yếu tố nguy cơ.
Số ước tính các ca ung thư mới ở nam và nữ, tỉ lệ mắc thô và tỉ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi trên 100.000 dân trong năm 2012 * Nguồn: Theo Pezzuto F. và cs (2015) [1] 4 Một số nghiên cứu dịch tễ học trong thập kỷ qua cho thấy sự gia tăng của bệnh ung thư hầu miệng tại một số nước như Đan Mạch, Hà Lan, Na Uy, Thụy Điển, Anh, Úc, Canada, và Mỹ. Sự thay đổi trong dịch tễ học ở một phân nhóm cụ thể của ung thư đầu cổ gợi ý một yếu tố nguy cơ cao ví dụ như nhiễm Human Papilloma Virus (HPV). Một nghiên cứu vào năm 2008 công bố, mỗi năm trên thế giới có khoảng 482.000 ca mắc mới (chiếm 3,8%) và đứng thứ 6 về tỷ lệ tử vong do ung thư với 407.
Trong đó 83% số ca mắc mới và 86% số ca tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển, tỷ lệ ở nam gấp 2 - 4 lần so với nữ. Riêng ở Đông Phi, Nam Phi và Đông Á thì tỷ lệ mắc ở nam và nữ là như nhau [2]. Tại Việt Nam Ở Việt Nam bệnh thường gặp nhiều ở nam (80%) thường vào lứa tuổi 40-60 tuổi nhưng xu hướng hiện nay tỉ lệ người trẻ mắc bệnh ngày càng tăng [3] gây ra nhiều thiệt hại cho cộng đồng và cho xã hội và là gánh nặng cho bệnh nhân cũng như nền y tế nói chung, tuy nhiên cho đến nay chưa có một nghiên cứu dịch tễ toàn diện nào cho ung thư đầu cổ. Theo số liệu của những báo cáo trước đây tại hai thành phố lớn của Việt Nam là Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, ở Hà nội giai đoạn 1993 - 1997 tỉ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi với ung thư miệng là 0,8 với nam giới và 1,1 với nữ giới trên 100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998 tỉ lệ là 1,9 cho nam giới và 1,3 cho nữ giới trên 100.
Theo nghiên cứu trên lâm sàng tại các bệnh viện ung thư của thành phố Hồ Chí Minh thì ung thư miệng đứng thứ bảy trong số những loại ung thư thường gặp nhất ở hai giới. Yếu tố nguy cơ do thói quen liên quan đến ung thư miệng có sự khác biệt rõ rệt giữa nam và nữ. Trong khi thói quen nhai trầu là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất ở phụ nữ (71,5%), ở nam giới thì hút thuốc (66,4%), rượu (54,1%), cả hút thuốc và uống rượu (73,2%) là những yếu tố nguy cơ phổ biến nhất. Trong một nghiên cứu khác được thực hiện tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh 5 trong khoảng thời gian từ 1/7/2005 đến 1/4/2006 trên 161 bệnh nhân có ung thư miệng, trong đó có 147 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư biểu mô tế bào vảy với 100 bệnh nhân là nam và 47 còn lại là nữ, tuổi trong khoảng từ 24 đến 85.
Kết quả phân tích cho thấy trên 40% bệnh nhân nữ có ung thư biểu mô tế bào vảy có thói quen nhai trầu và thói quen nguy cơ phổ biến nhất ở nam giới là hút thuốc (91,0%). Sử dụng rượu hàng ngày được báo cáo ở 79% nam và 2,1% ở nữ. Hai phần ba các trường hợp ung thư miệng biểu mô tế bào vảy được chẩn đoán ở giai đoạn 2 và 3 của bệnh. Những giai đoạn muộn hơn của ung thư được thấy ở nam nhiều hơn ở nữ.
Sự phổ biến trong sử dụng thuốc lá và rượu ở những trường hợp ung thư miệng nguồn gốc biểu mô tế bào vảy trong nghiên cứu này là cao hơn các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam [5]. Các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư đầu cổ 1. Vai trò của thuốc lá trong ung thư đầu cổ Khói thuốc lá chứa một hỗn hợp của khoảng 5000 hóa chất khác nhau và trong đó có chứa ít nhất 60 chất là các hydro-carbon thơm đa vòng, N- nitrosoamines và aszerenes. Những chất này đã được chứng minh gây độc tế bào, gây đột biến hay tính gây ung thư [6].
Hydro-carbon thơm đa vòng và nitrosamine có nguồn gốc từ thuốc lá cụ thể như 4-(methylnitrosamino)-1-(3- pyridyl)1-butanone được tạo ra trong quá trình đốt thuốc lá và chủ yếu hiện diện trong giai đoạn hạt. Những chất này tạo ra những DNA adducts (là một đoạn DNA liên kết hóa học với chất gây ung thư), chủ yếu là 6-methyl- guanine, tác động vào DNA trong giai đoạn nhân đôi và gây tổn hại những tế bào đang phân chia, bao gồm cả những tế bào trong hệ thống miễn dịch [1]. Các chất từ khói thuốc gây tăng sản xuất những yếu tố chống lại quá trình chết theo chương trình và hoạt hóa các yếu tố phiên mã NF-B, có chức năng liên quan với quá trình tự miễn và ung thư [1], [7]. Ngoài ra, khói thuốc còn gây ra các gốc oxy hóa hoạt động (ROS-reactive oxygen species) gây kích 6 hoạt biểu hiện các gene tiền viêm như interleukin-8 và TNF và gây ra viêm mạn tính [8].
Khói thuốc cũng chứa một lượng các vi khuẩn, bao gồm thành phần tế bào của vi khuẩn như lipopolysaccharide. Những chất này và các thành phần khác của khói thuốc gây viêm mạn tính ở bề mặt niêm mạc đường hô hấp. Các ảnh hưởng của khói thuốc đối với miễn dịch là làm giảm hiệu ứng ngăn chặn và kháng viêm. Khói thuốc làm suy giảm khả năng phòng vệ bẩm sinh chống lại mầm bệnh, và thúc đẩy tự miễn dịch.
Khói thuốc cũng làm suy giảm miễn dịch trong khoang miệng và thúc đẩy bệnh nướu răng và quanh răng và ung thư miệng. Tất cả những yếu tố trên góp phần làm giảm chức năng kháng khuẩn và xu hướng bị nhiễm trùng mạn tính ở những người hút thuốc lá [9]. Vai trò của rượu trong ung thư đầu cổ Nghiện rượu là một yếu tố nguy cơ lớn làm phát triển một số loại ung thư: ung thư đường tiêu hóa, gan, đại tràng và vú ở phụ nữ. Nhiều cơ chế liên quan đến ung thư do rượu.
Trong số đó chất chuyển hóa đầu tiên của oxy hóa ethanol là mối quan tâm đặc biệt (cetaldehyde). Cetaldehyde độc hại, đột biến và gây ung thư trong các thí nghiệm trên động vật. Cetaldehyde gắn kết với ADN và hình thành adducts gây ung thư. Ở người nghiện rượu di truyền thấy có đột biến gen mã hóa đối với các enzyme sản xuất cetaldehyde hoặc enzym giải độc nồng độ cetaldehyde tăng có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư và enzym ALDH2 ít hoạt động dẫn đến nồng độ cetaldehyde cao sau khi tiêu thụ thậm chí lượng cồn nhỏ [10].
Ethanol được hấp thụ bị oxy hóa chủ yếu bởi các enzyme dehydrogenase, cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1), và catalase tạo thành acetaldehyde, sau đó bị oxy hóa bởi aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) để sản xuất acetate. Sự đa hình của các gen mã hoá enzyme cho tổng hợp ethanol ảnh hưởng đến khả năng oxy hóa ethanol hoặc acetaldehyde. Acetaldehyde là một hợp chất có độc tính di truyền phản ứng với DNA để tạo thành N2-ethylidene-2-deoxyguanosine (N2-ethylidene-dG), có thể được 7 chuyển đổi bằng các chất khử đến N2-ethyl-2-deoxyguanosine (N2-etyl-dG) trong cơ thể, và sự tổng hợp DNA bị chặn lại. Một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa các kiểu gen ALDH2 và sự phát triển của một số loại ung thư nhất định.
Mặt khác, việc uống rượu dẫn đến sự gia tăng các loại oxy hoạt tính (ROS) và sự hủy hoại DNA oxy hoá [11]. Lạm dụng rượu gây ức chế phản ứng miễn dịch, dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn và virus làm suy giảm nghiêm trọng hệ miễn dịch ở bệnh nhân nghiện rượu, kết quả là tỷ lệ tử vong của bệnh nhân cao hơn [12]. Nghiện rượu nặng là một yếu tố nguy cơ có liên quan đến các khối u đường tiêu hóa và hô hấp trên. Rượu và các chất chuyển hóa của nó, đặc biệt là acetaldehyde, có một số các tác dụng lên những tế bào tiếp xúc bao gồm cảm ứng của cytochrome P4502E1 (CYP2E1), hình thành các phản ứng oxy hóa, gây mất kiểm soát chu trình nhân lên của tế bào (Hình 1.
Acetaldehyde là chất chuyển hóa đầu tiên của ethanol được sản xuất trong đường tiêu hóa bởi enzym alcohol dehydrogenase (ADH) và đã được chứng minh là một chất độc, gây đột biến và gây ung thư. Acetaldehyde can thiệp vào quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA do ức chế enzyme 6-methyl-guanyl transferase, gây đột biến điểm trong hypoxanthine-guanin-phosphoribosyl transferase locus trong tế bào lympho của người, gây viêm và dị sản ở tế bào biểu mô khí quản. Ngoài ra, acetaldehyde đã được chứng minh là có thể gắn với các protein và DNA của tế bào gây ra sự thay đổi hình thái và chức năng của tế bào cũng như các phản ứng miễn dịch [11]. Sự xuất hiện của những đoạn DNA liên kết hóa học với chất gây ung thư, như N2-ethyl- deoxyguanosine, đã được thấy ở những cơ quan khác nhau trên động vật gặm nhấm cho uống rượu và ở bạch cầu của những người nghiện rượu [11].
Nghiện rượu dẫn đến sự biến đổi phức tạp trên cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải. Bằng chứng thực nghiệm đã chỉ ra rằng khi sử dụng lượng rượu quá nhiều gây ra sự suy giảm tế bào lympho và các tế bào giết tự nhiên [12].1: Sơ đồ tổng quan về tác dụng của rượu và thuốc lá trên sự tiến triển của ung thư đầu cổ. * Nguồn: Theo Pezzuto F. Vai trò của Humanpapilloma virus trong ung thư đầu cổ Có rất nhiều bằng chứng cho thấy hơn một nửa trong số tất cả các tế bào ung thư vòm miệng, thực quản nhiễm (HPV) [13].
Đánh giá về sự hiện diện của HPV đặc biệt HPV-16 ở người cho thấy: ung thư tế bào vảy ở lưỡi (18%), amidal (29%) và hầu họng (13%) [14]. Hơn 95% tế bào ung thư vảy cổ tử cung có liên quan đến sự nhiễm HPV kéo dài. Đây là bằng chứng cho thấy HPV là nguồn gốc gây nên bệnh ung thư [15]. Ung thư cổ tử cung bị gây 9 ra do các loại HPV thuộc về loài "có nguy cơ cao".
Các loại được tìm thấy nhiều nhất trong ung thư cổ tử cung là (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58) và bốn loại ít được tìm thấy (HPV-39, 51, 56, 59) [16].