CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ ĐẦU CỔ 1. Khái niệm ung thư đầu cổ Ung thư đầu cổ (UTĐC) là những khối u ác tính phát sinh trong vùng đầu cổ như: ung thư khoang miệng, mũi, xoang cạnh mũi, lưỡi, họng, tuyến nước bọt và thanh quản (hình 1. Vị trí giải phẫu của vùng đầu - cổ là ngã tư của đường tiêu hóa và hô hấp do vậy vùng này thường xuyên tiếp xúc với nhiều loại mầm bệnh khác nhau.
Khoảng 90% ung thư đầu cổ là ung thư biểu mô tế bào vảy có nguồn gốc từ tế bào biểu mô khoang miệng, họng và thanh quản, với tỉ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn ở nữ. Vị trí giải phẫu và nguồn gốc của ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu cổ có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, bệnh sinh, sự di căn, điều trị và tiên lượng bệnh. Điều đó là do sự khác biệt trong nội tại sinh học của các tế bào niêm mạc, ái tính với các loại virus gây ung thư và sự phân bố các mạch bạch huyết. Giải phẫu vùng mũi họng Nguồn: Terese Winslow LLC (2012) www.com 4 Tỉ lệ mắc UTĐC ngày càng gia tăng ở Việt Nam và trên một số khu vực thế giới.
Đây là một bệnh ác tính có tiên lượng xấu, nguy hiểm và có nhiều biến chứng lớn, triệu chứng bệnh không rõ ràng, là một gánh nặng cho bệnh nhân và toàn xã hội đặc biệt là ở những nước đang phát triển như Việt Nam. Tỷ lệ mắc ung thư đầu cổ UTĐC là một trong số những loại ung thư phổ biến trên thế giới với ước tính khoảng 686.328 trường hợp mắc năm 2012, bao gồm 300.373 trường hợp ung thư ở môi và khoang miệng, 156.691 ung thư ở họng mũi. Tỉ lệ mắc của từng loại ung thư ở vùng đầu cổ khác nhau tùy thuộc vào vùng địa lý, dân cư và các mức độ tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ. Theo Globocan 2018, số ca ung thư mắc mới ở Việt Nam là 164.671 trường hợp, số ca tử vong vì ung thư là 114.
Trong đó, ung thư vòm họng xếp hàng thứ 6 trong các ung thư thường gặp ở cả hai giới với 6.212 ca mắc mới chiếm tỷ lệ 4,06%, 4.232 ca tử vong chiếm tỷ lệ 3,92% (ở nam giới xếp hàng thứ 5 trong các ung thư thường gặp với 4.559 ca mắc mới chiếm tỷ lệ 5%); ung thư thanh quản có 1.685 ca mắc mới và 859 ca tử vong chiếm tỷ lệ 1,1% và 0,8%; ung thư môi và khoang miệng có 1.877 ca mắc mới và 922 ca tử vong chiếm tỷ lệ 1,23% và 0,85%; ung thư họng có 2.900 ca mắc mới và 1.682 ca tử vong chiếm tỷ lệ 1,9% và 1,56%. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN UNG THƯ ĐẦU CỔ Các yếu tố nguy cơ chính liên quan đến UTĐC bao gồm sử dụng thuốc lá, uống rượu, nhiễm Human Papillomavirus (HPV - đối với ung thư họng miệng), nhiễm virus Epstein Barr (EBV- đối với ung thư vòm họng). Khói thuốc lá và ung thư Khói thuốc lá chứa một hỗn hợp của khoảng 5.000 hóa chất khác nhau và trong đó có chứa ít nhất 60 chất là các hydrocarbon thơm đa vòng, N- nitrosamines và Aszerenes. Những chất này đã được chứng minh là có tính 5 kháng nguyên, gây độc tế bào, gây đột biến, làm thay đổi hệ thống miễn dịch và gây ung thư (hình 1.
Hydrocarbon thơm đa vòng và nitrosamines có nguồn gốc từ thuốc lá cụ thể như 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)1-butanone được tạo ra trong quá trình đốt thuốc lá và chủ yếu hiện diện trong giai đoạn hạt. Khi vào cơ thể, những chất này tạo ra những ADN adducts (là một đoạn ADN liên kết hóa học với chất gây ung thư), chủ yếu là 6-methyl-guanine, tác động vào ADN trong giai đoạn nhân đôi và gây tổn hại những tế bào đang phân chia, bao gồm cả những tế bào trong hệ thống miễn dịch. Các chất từ khói thuốc gây tăng sản xuất những yếu tố chống lại quá trình chết theo chương trình và hoạt hóa các yếu tố phiên mã NF-B, có chức năng liên quan với quá trình tự miễn và ung thư. Ngoài ra, khói thuốc còn gây ra các phản ứng tạo gốc oxy hóa (ROS- reactive oxygen species) gây kích hoạt biểu hiện các gen tiền viêm như interleukin-8 và TNF- và gây ra viêm mạn tính ,.
Tế bào biểu mô bị tổn thương và thay đổi hệ thống miễn dịch liên quan đến khói thuốc lá tạo điều kiện thuận lợi cho sự lây nhiễm bởi một loạt các mầm bệnh vi khuẩn, virus bao gồm cả HPV. Tất cả những yếu tố trên góp phần làm giảm chức năng kháng khuẩn và xu hướng dễ bị nhiễm trùng mạn tính ở những người hút thuốc lá. Rượu liên quan đến ung thư Nghiện rượu nặng là một yếu tố nguy cơ có liên quan đến các khối u đường tiêu hóa và hô hấp trên. Rượu và các chất chuyển hóa của nó, đặc biệt là acetaldehyde, có một số các tác dụng lên những tế bào tiếp xúc bao gồm cảm ứng cytochrome P4502E1 (CYP2E1), hình thành các phản ứng oxy hóa, gây mất kiểm soát chu trình nhân lên của tế bào (hình 1.
Acetaldehyde là chất chuyển hóa đầu tiên của ethanol đã được chứng minh là một chất độc, gây đột biến và gây ung thư. Acetaldehyde tác động 6 vào quá trình tổng hợp và sửa chữa ADN do ức chế enzyme O6-methyl- guanyl-transferase, gây đột biến điểm trong locus HGPRT (hypyxanthine- guanin-phosphoribosyl transferase) trong tế bào lympho của người, gây viêm và dị sản ở tế bào biểu mô khí quản. Ngoài ra, acetaldehyde đã được chứng minh là có thể gắn với các protein và ADN của tế bào gây ra sự thay đổi hình thái và chức năng của tế bào cũng như các phản ứng miễn dịch. Nghiện rượu dẫn đến sự biến đổi phức tạp trên cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải.
Bằng chứng thực nghiệm đã chỉ ra rằng khi sử dụng rượu quá nhiều gây ra sự suy giảm tế bào lympho và các tế bào giết tự nhiên. Sơ đồ tổng quan về tác dụng của rượu và thuốc lá trên sự tiến triển của ung thư đầu cổ * Nguồn: Theo Pezzuto F. và cộng sự (2015) Theo một phân tích được thực hiện bởi INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidermiology) trên 11.221 trường hợp UTĐC và 16.168 người khỏe mạnh làm nhóm chứng, cho thấy 72% các ca UTĐC liên quan đến 7 hút thuốc lá và uống rượu, trong số này có 4% do rượu, 33% do hút thuốc, và 35% kết hợp cả thuốc lá và rượu. Quan trọng hơn, quan sát còn thấy rằng: (1) nguy cơ ung thư do kết hợp cả rượu và thuốc lá là khác nhau tùy thuộc vào vị trí giải phẫu, trong đó 89% ở thanh quản, 72% ở họng miệng và 64% ở khoang miệng; (2) có sự khác nhau về giới trong đó tỉ lệ thấp hơn ở nữ (57%) so với nam giới (74%); (3) và cũng có sự khác nhau về tuổi tỉ lệ thấp hơn ở những đối tượng trẻ (33%) so với những đối tượng già (73%).
Ngoài ra, đối tượng sử dụng cả rượu và thuốc lá có tỉ lệ bị ung thư đầu cổ khác nhau theo khu vực địa lý, chiếm tỉ lệ cao ở Châu Mỹ Latin (83%) và Châu Âu (84%) và thấp hơn ở Hoa Kỳ (51%). INHANCE cũng đánh giá ảnh hưởng của hút thuốc lá trên những đối tượng không bao giờ hoặc đã từng uống rượu, cũng như ảnh hưởng của uống rượu trên những đối tượng không bao giờ hoặc đã từng hút thuốc, kết quả cho thấy hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ gây ra UTĐC mạnh hơn là uống rượu. HPV và ung thư biểu mô tế bào vảy họng miệng Một nghiên cứu đánh giá về sự hiện diện của HPV ở các khối ung thư đầu cổ người cho thấy: ung thư tế bào vảy ở lưỡi (18%), amidal (29%) và hầu họng (13%) có sự hiện diện của HPV, đặc biệt là HPV-16. Khi có các tổn thương tại niêm mạc làm bộc lộ lớp tế bào sừng (keratinocytes) của lớp màng cơ bản, HPV sẽ bám dính vào các tế bào này để xâm nhiễm vào biểu mô niêm mạc.
Sự biểu hiện gen của virus trong tế bào chủ được giới hạn trong đoạn đầu các gen E5, E6 và E7, có tác dụng làm suy yếu sự kiểm soát chu kỳ nhân lên của tế bào bị nhiễm HPV (hình 1. Tại khu vực đầu cổ, nhiễm HPV dai dẳng chủ yếu xảy ra ở các tế bào biểu mô của vòm miệng và amidan, tương tự như những gì xảy ra ở cổ tử cung, sự tích hợp ADN của HPV vào bộ gen của tế bào bị nhiễm dẫn đến những thay đổi về di truyền và biểu hiện gen liên quan đến sự kiểm soát nhân lên của tế bào. Các tác dụng gây ung thư của virus thường được cho là do vai trò các protein E6 và E7 của virus, các 8 protein này bất hoạt các trạm kiểm soát chu kỳ nhân lên của tế bào bằng cách khử hoạt tính của các protein ức chế khối u của tế bào chủ như p53, pRb và can thiệp vào một loạt các protein quan trọng khác của tế bào liên quan đến quá trình chết theo chương trình và biến đổi tế bào ác tính. Sơ đồ tổng quan sự tiến triển ung thư dưới tác dụng của HPV và EBV trong ung thư biểu mô đầu cổ * Nguồn: Theo Pezzuto F.
và cộng sự (2015) Một đánh giá gần đây dựa trên 148 nghiên cứu khác nhau, phân tích tỷ lệ nhiễm HPV và phân bố kiểu gen trên 12.163 trường hợp UTĐC có nguồn gốc từ tế bào vảy (Squamous Cell Carcinoma - SCC), kết quả cho thấy có sự hiện diện ADN của HPV trong 31,5 % trường hợp, với tỉ lệ lớn hơn trong SCC họng miệng (45,8%) so với SCC miệng (24,2%) hay SCC thanh quản (22,1%). HPV16 chiếm tới 82,2% của tất cả các trường hợp dương tính với HPV. 9 Những bệnh nhân SCC họng miệng liên quan quan đến nhiễm HPV đã được chứng minh là có tỉ lệ sống sót cao hơn và đáp ứng tốt hơn với điều trị so với các bệnh nhân SCC HPV âm tính, do đó việc xác định các khối u có liên quan đến HPV có vai trò quan trọng trong phân loại bệnh nhân và có phương án điều trị thích hợp. EBV và ung thư biểu mô họng mũi Các nghiên cứu dịch tễ học về mối liên quan giữa Epstein-Barr virus (EBV) và ung thư biểu mô họng mũi cho rằng có sự tương tác cụ thể giữa các yếu tố môi trường, di truyền và virus.