CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU VỀ SALEN 1. Phối tử bazơ Schiff Bazơ Schiff là những hợp chất có cấu trúc imin (-CH=N-). Chúng được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau.
Một trong những phương pháp thường được sử dụng là dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa amin bậc 1 với một aldehyde hay một keton. Sản phẩm thu được là R1R2C=NR3, trong đó R1, R3 là một nhóm ankyl hoặc aryl. Thông thường, các bazơ Schiff có chứa nhóm thế aryl ổn định và dễ dàng tổng hợp hơn những bazơ Schiff chứa nhóm thế alkyl bởi bazơ Schiff đi từ aldehyde béo và amin béo thường không bền và dễ bị polyme hoá [8, 9]. Công thức chung của bazơ schiff Sơ đồ 1.
Phản ứng ngưng tụ của aldehit và amin Phản ứng ngưng tụ điều chế bazơ Schiff này là phản ứng thuận nghịch, có sản phẩm trung gian là cacbinolamin (3). Sau đó sản phẩm trung gian sẽ tách nước tạo sản phẩm chính (4). Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp chất có gốc imine đầu tiên. Vào năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải tiến phản ứng bằng các phương pháp loại nước.
Hiệu quả của phương pháp này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted Lowry hoặc Lewis để kích hoạt các nhóm carbonyl của aldehyde [10]. Phối tử salen và dẫn xuất Salen là tên viết tắt của N, N’-bis(salicyliden)etylendiamin. Salen đầu tiên được mô tả bởi Pfeiffer và cộng sự vào năm 1933 [11] và ngày nay các salen là một trong những phối tử được sử dụng rộng rãi nhất. Tính phổ biến của nó chủ yếu là do khả năng tạo phức tốt, tính chất phong phú và dễ tổng hợp [12], được tạo ra bằng cách ngưng tụ một diamin với hai salicyladehyt.
R1, R2: H, alkyl, aryl,… R, R3, R4: H, t-Bu, MeO, X… Sơ đồ 1. Quy trình tổng hợp phối tử bazơ Schiff dạng salen Khi diamin là o-phenylendiamin thì sản phẩm ngưng tụ được gọi là salophen. Giống như salen, salophen là tên viết tắt của N, N'-bis(salicylidene)- 1,2-phenylenediamin và các dẫn xuất của nó. Công thức chung của salophen Các phối tử bazơ Schiff dạng salen được chia làm 2 dạng: dạng salen đối xứng và dạng salen bất đối xứng.
Khi các nhóm thế salicyl giống nhau thì các phối tử bazơ Schiff dạng salen là đối xứng. Trans-1,2- diaminocyclohexane-1,2-diamine và 1,2-diphenylethylene-1,2-diamine thường được sử dụng như 1,2-diamine để điều chế salen đối xứng. Ngược lại khi các nhóm thế khác nhau được gọi là bazơ Schiff dạng salen bất đối xứng. Salen bất đối xứng với nhóm chức đẩy/hút điện tử có thể được đưa vào vòng aryl của salicylideneimine.
Sự hiện diện của các nhóm hút/đẩy điện tử cùng luan an 14 hoạt động như hệ thống kéo đẩy điện tử. Ngoài ra, các phức kim loại salen bất đối xứng đã cho thấy tính quang điện tốt hơn trong một số trường hợp nhất định [13, 14]. Năm 2005, Hossein Naeimi và cộng sự [15] đã tổng hợp 3 bazơ Schiff N,N’-bis(n-methyl salicylidine)–4,4-diaminoazobenzene (n=3,4,5) bằng cách ngưng tụ 3-methyl salicyaldehyde, 4-methy salicyaldehyde, 5-methyl salicyaldehyde với 4,4-diaminoazobenzene (sơ đồ 1. Sản phẩm được chứng minh bằng phổ FT–IR, 1H–NMR, 13C–NMR.
Sơ đồ tổng hợp N,N’-bis(n-methyl salicylidine) – 4,4- diaminoazobenzene (8-10). Trong một nghiên cứu khác, Trond Vidar Hansen và cộng sự [16] cũng đã tổng hợp được phối tử dạng salen bằng phản ứng one-pot. Khi phản ứng formyl hóa kết thúc, thêm (R,R’) -1,2-diammoniumcyclohexane mono-(+)- tartrate salt trong dung dịch ethanol, và kalicarbonat/nước. Kết quả thu được sản phẩm với hiệu suất đạt 80-93%.
Sơ đồ tổng hợp phối tử bazơ Schiff bằng phản ứng one-pot Năm 2012, Alexandre Cuin và cộng sự [17] cũng đã nghiên cứu về cấu trúc của N,N’-bis(salicylidene)-o-phenylenediamine (salophen) (hình 1. Cấu trúc tinh thể của N,N’-bis(salicylidene)-o- phenylenediamine [17] (12) Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy salophen kết tinh tạo thành đơn tinh thể với các tham số a, b và c lần lượt là: 5. Nhóm nghiên cứu của Xiu R. Bu [18] cũng đã nghiên cứu một dạng phối tử salen mới.
Khi cho (1R, 2R)-(-)-l,2-diaminocyclohexane phản ứng với 2 salicylaldehyt khác nhau bằng phản ứng từng bước (sơ đồ 1. Sản phẩm là phối tử salen bất đối xứng với hiệu suất đạt 77-99%. Tổng hợp salen bất đối xứng luan an 16 Bên cạnh khả năng dễ điều chế thì phối tử bazơ Schiff còn được coi là một lớp rất quan trọng của các hợp chất hữu cơ và được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như sinh học, hoá học, y học, đặc biệt là phân tích hoá học [8]. Ngoài ra, chúng còn tạo phức bền với hầu hết các kim loại chuyển tiếp.
Nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào, kháng nấm, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét, kháng virut,…của các phức chất với phối tử bazơ Schiff dạng salen [10, 19]. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN Các phức kim loại với phối tử dạng salen là đối tượng nghiên cứu tiềm năng, bởi nó dễ dàng tổng hợp, có tính chất quang điện từ, hoạt tính sinh học, và hoạt tính xúc tác phong phú [20]. Ngày nay cùng với sự phát triển của lĩnh vực hóa sinh thì phối tử bazơ Schiff ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học. Các nghiên cứu về phức chất kim loại chuyển tiếp với các phối tử này ngày càng phổ biến [21].
Hadi kargar và cộng sự [22] đã nghiên cứu về quá trình oxi hóa của sulfides với NaIO4 nhờ xúc tác của phức Mn(III)-salophen. Kết quả cho thấy khi sử dụng xác tác Mn(III)-salophen sulfides bị oxy hóa hoàn toàn và sản phẩm chính là sulfoxide và chỉ thu được 25% sulfone. Trong trường hợp không có chất xúc tác Mn(III)-salophen, khả năng oxy hóa sulfide với NaIO4 ở nhiệt độ phòng là rất kém (hiệu suất 3-6%). Yunqi Liu và cộng sự [23] nghiên cứu về vật liệu phát quang của phức Zn(II) (hình 1.
Cấu trúc của phức 1AZM-TEEA Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được phức chất N,N’-disalicylidene- triethylenetetramine zinc(II) (1AZM-TEEA) có độ ổn định nhiệt cao. Khi sử luan an 17 dụng 1AZM-TEEA làm lớp phát xạ nó sẽ phát ra ánh sáng màu xanh có bước sóng cực đại ở 455nm và độ sáng khoảng 37,2 cd. Nhóm nghiên cứu của Ikechukwu P. Ejidike và Peter A.
Ajibade [24] đã nghiên cứu về phức metal(II) với phối tử (4E)-4-[(2-{(E)-[1-(2,4- Dihydroxyphenyl)ethylidene]amino}ethyl)imino]pentan-2-one. Các nghiên cứu về hoạt ính kháng khuẩn cho thấy các phức kim loại mạnh hơn phối tử tự do. Hoạt tính chống oxi hóa được xác định bằng phương pháp DPPH (2, 2-diphenyl-1- picrylhydrazyl) và ABTS (2, 2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) cho thấy phức Cu(II) IC50 = 2.54 µM với DPPH và Co(II): IC50 = 1.08 µM với ABTS là tốt nhất. Cấu trúc phức metal-salen bất đối xứng (16-19) Avia Tzubery và Edit Y.
Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được 11 phức chất Ti(IV) với phối tử salen (20-30) và đánh giá độc tính tế bào của chúng với các dòng HT–29 và OVCAR–1. Kết quả ở vị trí phức chất có chứa halogen ở vị trí para cho giá trị IC50: 1.0 µM, cao hơn 15 lần so với cisplatin. Mandal và cộng sự [26] nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào của phức Mn(III)–salen. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được 9 phức chất (31-39) và phân tích tác dụng của chúng đối với các tế bào ung thư.
Kết quả đã chứng minh rằng các dẫn xuất Mn(III)-salen ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào, tạo ra sự phân mảnh trong các tế bào ung thư vú (MCF7). Các dẫn xuất Mn(III)-salen cũng gây ra sự kích hoạt caspase-3/7 và giải phóng cytochrom- c từ ty thể sang cytosol. Giá trị IC50 của các phức Mn(III)-salen nằm trong khoảng 11-40 µM với dòng tế bào MCF7. luan an 18 Một nghiên cứu của Ronald Gust và cộng sự [27] đã xác định được NiII(3-OMe-salophene) (40) trong các dòng tế bào ung thư MCF7 (tế bào ung thư vú) và HT29 (tế bào ung thư ruột kết) bằng phương pháp HR-CS-AAS (high-resolution continuum-source graphite-furnace atomic absorption spectroscopic) và LC (sắc ký lỏng) trong abumin huyết thanh của người.
Kết quả cho thấy phức chất tách ra từ abumin trong thời gian ngắn. Phương pháp LC được lựa chọn tối ưu để định lượng phức chất Ni II(3-OMe-salophene) trong albumin huyết thanh. Mohsen Mohammadi và Razieh Yazdanparast [28] nghiên cứu về hoạt tính chống oxi hóa của phức methoxy VO–salen (MetVO–salen) (41). Hoạt tính quét gốc H2O2– và O.2– của MetVO-salen được được đánh giá nhờ có vanadi.
Vanadi có thể tạo thành cả phức chất cation và anion với các trạng thái ion hóa V (+4) và V (+5). Do đó, vanadi có thể hoạt động như một chất nhường điện tử hoặc một chất nhận điện tử. Là một chất nhường điện tử (ở trạng thái oxy hóa +4), nó có thể khử H2O2 thành H2O và O2 và V(+4) sẽ bị oxy hóa đến trạng thái +5. Mặt khác, ở trạng thái oxy hóa +5, nó có thể gây phá hủy H2O2.
Trong trường hợp này, vanadi có thể đóng vai trò là một chất nhận điện tử, nó có thể kích thích quá trình oxy hóa enzyme superoxide thành oxy phân tử. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN Trong số các phức salen của kim loại chuyển tiếp thì phức Fe(III)-salen rất thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học, bởi nó có những đặc tính hóa lý và hoạt tính sinh học rất lý thú. Phức chất Fe(III)-salen và dẫn xuất của nó có khả năng chống ung thư với dòng tế bào MCF7 và gây nên sự phân mảnh DNA [29, 30, 31]. Ngoài ra các phức này còn được biết đến trong hóa học vô cơ với khả năng dễ dàng tổng hợp, dễ thay đổi cấu trúc và được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau [20].
Gần đây, một số nghiên cứu đã được công bố về hoạt tính sinh học của phức kim loại-salen, đặc biệt là độc tính tế bào in vitro của phức chất Fe(III)-salen [32, 33]. luan an 19 Theo nghiên cứu của Lee và cộng sự [34] đã đánh giá khả năng gây độc tế bào của phức sắt với bazơ Schiff dạng salen là Fe(III)-salophen và khám phá khả năng ứng dụng của nó trong liệu pháp trị liệu bệnh bạch cầu. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen ảnh hưởng tới sự tăng sinh tế bào và gây chết các tế bào bạch cầu. Điều quan trọng là nhóm nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen cũng gây chết các tế bào ung thư bạch cầu và cả tế bào ung thư bạch cầu kháng thuốc, nó hiệu quả hơn cả những thuốc điều trị thông thường.
Từ đó cho thấy tiềm năng ứng dụng của Fe(III)-salophen trong điều trị bệnh bạch cầu. Mandal và cộng sự đã tổng hợp phức một phức tan Fe(III)–salen và nghiên cứu ảnh hưởng sinh hóa của nó trên ADN và trên các dòng tế bào ưng thư ở người trong phòng thí nghiệm [5]. Kết quả cho thấy phức Fe(III)-salen tạo ra các gốc tự do khi có mặt tác nhân khử dithiothreitol (DTT) và gây phá hủy ADN.