Luận án tiến sĩ: Tổng hợp phức Fe(III) với phối tử salen và ứng dụng trong đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư

• Tác giả: Phạm Thị Phương Nam
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Quang Trung
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Phức Hợp Fe(III) Với Phối Tử Salen Và Tác Động Gây Độc Tế Bào Ung Thư
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU VỀ SALEN
• 1.1. Phối tử bazơ Schiff
• 1.2. Phối tử salen và dẫn xuất
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN
• 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN
• 1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm
• 2.1.2. Phương pháp UV-Vis
• 2.1.3. Khảo sát tính chất điện hóa (CV)
• 2.1.4. Phương pháp thử hoạt tính sinh học
• 2.2. HÓA CHẤT VÀ DỤNG CỤ
• 2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA SALICYLADEHYDE
• 2.3.1. Quy trình tổng hợp chung
• 2.3.2. Tổng hợp 5-fluoro-salicylaldehyde (A1)
• 2.3.3. Tổng hợp 5-chloro-salicylaldehyde (A2)
• 2.3.4. Tổng hợp 5-brommo-salicylaldehyde (A3)
• 2.3.5. Tổng hợp 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4)
• 2.3.6. Tổng hợp 5-methoxy-salicylaldehyde (A5)
• 2.3.7. Tổng hợp 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6)
• 2.4. TỔNG HỢP PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN
• 2.4.1. Quy trình tổng hợp chung
• 2.4.2. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2-hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L1)
• 2.4.3. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2-hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L2)
• 2.4.4. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2-hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L3)
• 2.4.5. Tổng hợp phối tử 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2-hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L4)
• 2.4.6. Tổng hợp phối tử 2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)-4-methoxyphenol (L5)
• 2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN
• 2.5.1. Quy trình tổng hợp chung
• 2.5.2. Tổng hợp phức P1
• 2.5.3. Tổng hợp phức P2
• 2.5.4. Tổng hợp phức P3
• 2.5.5. Tổng hợp phức P4
• 2.5.6. Tổng hợp phức P5
• 2.6. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.7. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA SALICYLALDEHYDE
• 2.8. TỔNG HỢP CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN VÀ PHỨC CHẤT
• 2.8.1. Tổng hợp và tính chất vật lý của các phối tử bazơ Schiff dạng salen
• 2.8.2. Tổng hợp và tính chất vật lý của phức Fe(III) với các phối tử bazơ Schiff dạng salen
• 2.8.3. Xác định cấu trúc của các bazơ Schiff dạng salen và phức Fe(III)-salen
• 2.9. PHỔ UV-VIS CỦA CÁC PHỨC P1-5
• 2.10. PHỔ CV CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN
• 2.11. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng hợp và đặc trưng phức hợp Fe III salen

Phần này tập trung vào nghiên cứu tổng hợp phức hợp kim loại đặc biệt là phức hợp Fe(III) salen. Mô tả chi tiết quá trình sinh tổng hợp phức hợp Fe(III), bao gồm các bước phản ứng, điều kiện phản ứng (nhiệt độ, thời gian, dung môi...). Phân tích khả năng hòa tan của phức hợp trong các dung môi khác nhau. Sử dụng các kỹ thuật hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại-khả kiến (UV-Vis), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối (MS) để xác định cấu trúc phức hợp Fe(III) salen. Phân tích cấu trúc phức hợp sẽ giúp làm rõ mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học. Các dữ liệu thu được được trình bày dưới dạng bảng và hình ảnh minh họa rõ ràng, để minh họa cho kết quả nghiên cứu phức hợp kim loại.

1.1 Tổng hợp các dẫn xuất salicylaldehyde

Quá trình tổng hợp các dẫn xuất salicylaldehyde được mô tả cụ thể. Phương pháp tổng hợp, điều kiện phản ứng, hiệu suất phản ứng được trình bày rõ ràng. Salen ligand được tổng hợp từ các dẫn xuất salicylaldehyde này, do đó, chất lượng của các dẫn xuất này ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của phối tử salen. Các dữ liệu về điểm nóng chảy, hiệu suất, và các đặc tính vật lý khác của các dẫn xuất salicylaldehyde cần được ghi nhận đầy đủ. Phân tích dữ liệu sẽ chứng minh sự thành công của quá trình tổng hợp và khả năng kiểm soát chất lượng sản phẩm. Các phương pháp tinh chế như sắc ký cột, kết tinh lại cũng cần được đề cập để đảm bảo độ tinh khiết của sản phẩm cần thiết cho các bước tổng hợp sau này. Những ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm cần được thảo luận.

1.2 Tổng hợp phối tử salen và phức chất Fe III salen

Phần này trình bày chi tiết quá trình tổng hợp phối tử salen và phức hợp Fe(III) với phối tử salen. Phối tử salen được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn xuất salicylaldehyde và diamine. Cần mô tả rõ ràng các điều kiện phản ứng như dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng. Hiệu suất tổng hợp của phối tử salen được báo cáo. Sau đó, phức hợp Fe(III)-salen được tổng hợp bằng phản ứng của phối tử salen với muối sắt. Các điều kiện phản ứng, hiệu suất, và các đặc điểm vật lý của phức chất Fe(III)-salen được trình bày đầy đủ. Đặc trưng cấu trúc của phức chất Fe(III)-salen được thực hiện bằng các kỹ thuật phổ học hiện đại như UV-Vis, IR, NMR, và MS. Phân tích dữ liệu phổ sẽ xác nhận cấu trúc của phức chất Fe(III)-salen và cho phép đánh giá các đặc điểm cấu trúc quan trọng.

II. Đánh giá độc tính tế bào ung thư của phức hợp Fe III salen

Phần này tập trung vào tác động gây độc tế bào của phức hợp Fe(III) salen đối với tế bào ung thư. Nghiên cứu in vitro được thực hiện trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Phương pháp đánh giá độc tính tế bào như MTT assay được sử dụng để xác định độc tính tế bào (cytotoxicity) và tính toán nồng độ ức chế 50% (IC50). Đánh giá độc tính tế bào được thực hiện ở các nồng độ khác nhau của phức hợp để xác định mối quan hệ liều lượng – phản ứng. Cơ chế gây độc tế bào được nghiên cứu, bao gồm cơ chế gây chết tế bào như apoptosis và necrosis. Dữ liệu được phân tích thống kê để đánh giá ý nghĩa thống kê của kết quả. Kết quả nghiên cứu in vitro sẽ cung cấp thông tin về hoạt tính chống ung thư của phức hợp Fe(III) salen.

2.1 Nghiên cứu độc tính tế bào in vitro

Mô tả chi tiết về phương pháp nghiên cứu in vitro, bao gồm chọn lựa dòng mô hình tế bào ung thư, chuẩn bị tế bào, quy trình xử lý tế bào với phức hợp Fe(III)-salen ở các nồng độ khác nhau. Đánh giá độc tính tế bào được thực hiện bằng các phương pháp phù hợp như MTT assay, để xác định tỷ lệ sống sót của tế bào sau khi tiếp xúc với phức hợp. Dữ liệu thu được được trình bày dưới dạng đồ thị, bảng biểu. IC50 được tính toán và phân tích. Phân tích cơ chế gây chết tế bào (apoptosis và necrosis) có thể được thực hiện thông qua các xét nghiệm bổ sung, như phân tích hình thái tế bào, xét nghiệm caspase. Dữ liệu in vitro cần được phân tích cẩn thận để kết luận về hiệu quả ức chế tăng trưởng tế bào của phức hợp Fe(III) salen.

2.2 Phân tích cơ chế gây độc tế bào

Phần này tập trung vào cơ chế tác động của phức hợp Fe(III) salen lên tế bào ung thư. Cơ chế gây độc tế bào có thể liên quan đến khả năng liên kết DNA, tạo ra các gốc tự do gây tổn thương DNA, hoặc ức chế các quá trình tế bào quan trọng. Các thí nghiệm cần thiết để làm sáng tỏ cơ chế này được thực hiện, ví dụ, thí nghiệm đánh giá khả năng liên kết DNA, nghiên cứu về sự tạo thành gốc tự do, xác định các mục tiêu phân tử của phức hợp. Dữ liệu thu được cần được phân tích để làm rõ cơ chế gây độc tế bào, hỗ trợ cho việc phát triển thuốc chống ung thư có hiệu quả cao. Kết quả nghiên cứu về cơ chế sẽ cung cấp bằng chứng khoa học để hỗ trợ cho ứng dụng phức hợp Fe(III) salen trong điều trị ung thư.

III. Kết luận và tương lai nghiên cứu

Tổng kết kết quả nghiên cứu, nhấn mạnh những điểm nổi bật và đóng góp của luận văn. Thảo luận kết quả nghiên cứu dựa trên các bằng chứng thực nghiệm. Đề xuất các hướng nghiên cứu tương lai, ví dụ như: nghiên cứu in vivo, tối ưu hóa cấu trúc phức hợp để tăng hiệu quả chống ung thư, nghiên cứu về dược động học và dược lực học của phức hợp, và ứng dụng phức hợp Fe(III) salen trong điều trị ung thư trên mô hình động vật. Nghiên cứu này đóng góp vào việc tìm kiếm và phát triển các thuốc chống ung thư mới hiệu quả và an toàn.