CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Ung thư buồng trứng 1. Dịch tễ Ung thư buồng trứng (UTBT) năm 2020 theo GLOBOCAN có 313 959 ca mắc mới đứng thứ 3 trong các UT phụ khoa, và là nguyên nhân chính của hơn 200 nghìn ca tử vong, đứng thứ 2 trong các UT phụ khoa.1 Việt Nam năm 2020 ước tính có 1 404 ca UTBT mắc mới và 923 ca tử vong do UTBT.1 Tỉ lệ mắc UTBT chuẩn theo tuổi (ASR) là 6,6 trên 100 000 người, và tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do UTBT là 4,2 trên 100 000 ca (Biểu đồ 1.1 Tỉ lệ mắc UTBT cao nhất là ở Châu Âu 9,0 và Bắc Mỹ 8,1. Mặc dù Trung quốc và Ấn độ có tỉ lệ này tương đối thấp, chỉ 5,3 và 6,7, nhưng do dân số rất lớn nên hai nước này dẫn đầu về ước tính số ca mắc mới trong năm 2020 lần lượt là 55 342 và 45 701 ca.
Dẫn đầu về tỉ lệ mắc UTBT là Brunei 17,4 và Samoa 15,9.1 Tỉ lệ mắc UT và tử vong do UT của phụ nữ thế giới và Việt Nam Trong khi đó Việt Nam nằm trong các nước có tỉ lệ mắc UTBT thấp nhất, theo GLOBOCAN 2020 là 2,4 trên 100 000 người, và tỉ lệ tử vong do UTBT là 1,5 trên 100 000 ca tử vong.2 Xu hướng thay đổi tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong của UTBT Ước tính năm 2020 nguy cơ mắc UTBT tích lũy đến 74 tuổi của phụ nữ trên thế giới là 0,73 và nguy cơ tử vong đến 74 tuổi là 0,49. Trong khi các nguy cơ này ở người Việt Nam thấp hơn nhiều, lần lượt là 0,25 và 0,17.1 Theo dữ liệu SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), nguy cơ UTBT trong suốt cuộc đời là 1,22% tương đương 1 trong 82 người. Nguy cơ khác nhau ở các sắc tộc, cao nhất ở phụ nữ da trắng và thấp nhất ở người châu mỹ bản địa và vùng Alaska. Nguy cơ tử vong do UTBT ước tính là 0,86% tương đương 1/116.2 Và các chỉ số này đang có xu hướng giảm dần (Biểu đồ 3.3 Xu hướng thay đổi tỉ lệ sống sót sau 5 năm của UTBT Tỉ lệ sống sót sau 5 năm từ khi chẩn đoán là 48,6%, nhưng nếu chẩn đoán ở giai đoạn đầu tỉ lệ này rất cao đến 92,6%, tuy nhiên số bệnh nhân giai đoạn sớm chỉ chiếm 16%.
Trong khi 58% bệnh nhân chẩn đoán ở giai đoạn muộn có tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ 30,2%.2 Nhưng tỉ lệ này đang có chiều hướng tăng dần nhờ cải thiện chất lượng điều trị và hiệu quả các phương pháp sàng lọc, dự phòng và chẩn đoán sớm (Biểu đồ 1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh UTBT Nguyên nhân của UTBT vẫn chưa được làm rõ. Về lý thuyết, bề mặt biểu mô của buồng trứng liên tục chịu quá trình tổn thương - rụng trứng và sửa chữa - làm sẹo, làm tăng khả năng phát sinh ĐB gen dẫn đến việc xuất hiện UT. Những giả thuyết khác còn cho rằng sự tăng nồng độ hormon trước và trong thời kỳ rụng trứng có thể kích thích sự phát triển của các tế bào bất thường.
Các UTBT bắt nguồn từ 3 loại tế bào: tế bào biểu mô, tế bào mầm và tế bào đệm-sinh dục. Các giả thiết chủ yếu tập trung vào UT biểu mô (hơn 90%). UT biểu mô có 5 nhóm chính: UT thanh dịch ác tính cao (70%), UT dạng lạc nội mạc tử cung (10%), UT tế bào sáng (10%), UT dịch nhầy (3%), UT thanh dịch ác tính thấp (<5%). Trong các loại UT này đều có những u xu hướng ác tính không chắc chắn như các u giáp biên có những đặc điểm tế bào ác tính, nhưng lại không có dấu hiệu xâm lấn mô nền xung quanh.11 Hầu hết các khối u mang đặc điểm nguồn gốc từ các mô của các cơ quan sinh dục nữ khác, phát triển ở buồng trứng như u thứ phát.
Nhiều dữ liệu cho rằng UT thanh dịch độ ác tính cao và độ ác tính thấp bắt nguồn từ biểu mô vòi tử cung; UT tế bào sáng và UT dạng lạc nội mạc tử cung từ nang lạc nội mạc tử cung; và UT dịch nhầy từ ổ những tế bào chuyển tiếp tại điểm nối vòi tử cung–trung mô. Cả hai UT thanh dịch độ ác tính cao và thấp bắt nguồn từ biểu mô vòi tử cung mặc dù qua các đường riêng biệt. Các UT thanh dịch trong biểu mô vòi tử cung có hình thái và dấu ấn TP53 như UTBT thanh dịch độ ác tính cao cho thấy khả năng tế bào UT bắt nguồn từ tổn thương vòi tử cung đổ vào buồng trứng, nơi chúng phát triển mạnh mẽ. UTBT thanh dịch ác tính thấp dường như phát triển từ u nang tuyến thành u giáp biên và sau đó là UT ác tính thấp.
Các u nang tuyến buồng trứng nhưng có kiểu hình giống của vòi tử cung, cho thấy có khả năng từ biểu mô vòi tử cung chuyển sang. Tương tự như UT thanh dịch ác tính thấp, UT dịch nhầy, UT dạng nội mạc tử cung, 6 UT tế bào sáng cũng phát triển từ các u giáp biên (nhóm I). UT thanh dịch ác tính cao có kiểu hình ác tính hơn, và thiếu u tiền thân rõ ràng-nhóm II. Các UT nhóm I liên quan ĐB những gen gây UT BRAF và KRAS ở UT thanh dịch và dịch nhầy, và PTEN ở UT dạng nội mạc tử cung, trong khi UT nhóm II với chủ yếu (50-80%) ĐB gen p53.
Yếu tố nguy cơ ❖ Tiền sử bệnh tật. Những phụ nữ mắc các bệnh UT như UT vú, UT tử cung, UT trực tràng, UT dạ dày đều có nguy cơ cao mắc UTBT. Mối liên quan giữa hội chứng buồng trứng đa nang và UTBT được một nghiên cứu bệnh chứng chứng minh với OR=2,5, CI95%=1,1-5,9.12 Tuy nhiên dữ liệu còn chưa đủ để tuyên bố hội chứng này là yếu tố nguy cơ UTBT.13 Lạc nội mạc tử cung mặc dù lành tính nhưng được ghi nhận có liên quan đến UTBT. Sayasneh (2011) báo cáo bệnh lý này làm tăng nguy cơ UTBT, với mức ảnh hưởng 1,3-1,9, và liên quan nhiều hơn đến UT dạng nội mạc tử cung, và UT tế bào sáng, nhất quán với giả thiết nguồn gốc của các UT này.14 Một số nghiên cứu cỡ mẫu lớn báo cáo tiền sử viêm vùng chậu làm tăng nguy cơ u buồng trứng giáp biên mà không phải UTBT xâm lấn.15 Một số thủ thuật, phẫu thuật phụ khoa ảnh hưởng đến nguy cơ UTBT.
Đối với phụ nữ nguy cơ cao thì cắt buồng trứng-vòi tử cung 2 bên dự phòng giảm nguy cơ UTBT ít nhất 90%.16 Nhiều nghiên cứu xác định nguy cơ UTBT giảm 30-40% sau cắt tử cung hoặc thắt vòi tử cung.17 Tác dụng kéo dài sau đó ít nhất 10-15 năm. ❖ Tiền sử gia đình và yếu tố di truyền. Những người có 01 người thân mắc UTBT sẽ có nguy cơ UTBT cao gấp 2 đến 5 lần so với nguy cơ chung của cộng đồng. Khi có nhiều hơn một người thân UTBT thì nguy cơ ước tính là 3-23%.18,19 Những phụ nữ có tiền sử gia đình UT vú, tử cung, đại tràng, hoặc trực tràng cũng tăng nguy cơ mắc UTBT.
Khoảng 10% UTBT là di truyền, 90% trong số đó liên quan đến BRCA1 và BRCA2 thuộc Hội chứng 7 UT vú-UTBT di truyền (HBOC).20 Hội chứng Lynch là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường tăng nguy cơ UT đại trực tràng, và UT các cơ quan khác như UTBT.21 Ngoài ra, các gen gây UT hay áp chế UT như TP53, BARD1, CHEK2, RAD51, PALB2… cũng liên quan đến nguy cơ UTBT. ❖ Tiền sử sinh sản. Tác dụng bảo vệ của việc mang thai và nuôi con bằng sữa mẹ đã được khẳng định. Nghiên cứu thuần tập ở Thụy Điển, cho thấy tăng số lần sinh làm giảm nguy cơ UTBT (OR cho mỗi lần sinh - 0,81, CI95%=0,77-0,85).22 Kinh đầu sớm và mãn kinh muộn làm tăng nguy cơ ít, nên thời gian có kinh dài không đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh UTBT.23 Khó phân biệt vô sinh hay việc điều trị vô sinh làm tăng nguy cơ, có nghiên cứu cho rằng những nguyên nhân vô sinh, như lạc nội mạc tử cung, làm tăng nguy cơ hơn là do thuốc điều trị vô sinh.
UTBT có liên quan đến tuổi tác và được xem là bệnh lý chủ yếu sau mãn kinh. Tỉ lệ mắc UTBT tăng lên rõ rệt sau 65 tuổi. Độ tuổi trung bình được chẩn đoán là 50-79. Những người lớn tuổi thường có mắc UTBT ở giai đoạn nặng hơn, ít tích cực điều trị nên có tỉ lệ sống sót thấp hơn.25 ❖ Nội tiết tố.
Thuốc ngừa thai dạng uống giảm nguy cơ UTBT rõ ràng sau vài tháng sử dụng và trong nhiều năm sau khi ngưng.26 Nghiên cứu bệnh chứng trên 207 người có ĐB BRCA1/2 báo cáo giảm 50% nguy cơ, nhưng nghiên cứu ở phụ nữ Do thái cho thấy chỉ giảm nguy cơ trên người không mang ĐB.27,28 Liệu pháp hormone thay thế có liên quan đến nguy cơ UTBT, tuy chưa được chứng minh rõ ràng. Gần đây vài nghiên cứu tìm thấy nguy cơ gia tăng ít, đặc biệt đối với người được điều trị hormon thay thế dài hạn. Những nghiên cứu gần đây khuyến cáo những thức ăn giàu carotene và lycopen làm giảm nguy cơ UTBT, trong khi thịt đỏ có thể làm tăng nguy cơ.30,31 Sử dụng nhiều thực phẩm giàu chất xơ, nhiều đậu nành giảm nguy cơ UTBT, và chế độ thiếu vitamin D thì làm tăng nguy cơ.32,33 8 ❖ Béo phì làm tăng nguy cơ UTBT do liên quan các hormon sinh dục. Phân tích gộp 28 nghiên cứu báo cáo nguy cơ UTBT tăng ở người thừa cân, béo phì so với người cân nặng bình thường với RR tương ứng 1,2 và 1,3.34 Một nghiên cứu khác nhận thấy ở phụ nữ mãn kinh, béo phì có nguy cơ UTBT cao hơn người cân nặng bình thường (RR=1,72; CI95%=1,02-2,89).
Tuy chưa có ảnh hưởng rõ ràng lên nguy cơ UTBT nhưng lối sống tích cực, tránh hút thuốc, dùng thức uống có cồn mức vừa phải và tập luyện thể chất được khuyến cáo có thể giảm nguy cơ UT và bệnh tim mạch. ❖ Môi trường. Mặc dù còn thiếu nhất quán trong các kết quả nghiên cứu nhưng Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International agency for research on cancer- IARC) đã tuyên bố bằng chứng là đủ cho thấy phơi nhiễm amiăng, hay sử dụng bột talc ở đường sinh dục làm tăng nguy cơ UTBT. Nhiều nghiên cứu cho thấy dùng aspirin điều trị các bệnh tim mạch và UT khác có thể giảm UTBT 20-34%.37 Và tỉ lệ mắc và tử vong do UTBT giảm ở người điều trị tiểu đường bằng metformin.